Tricoleucemia

Descrição Geral

Definição

A tricoleucemia, também conhecida como leucemia de células pilosas, é uma leucemia de células B crónica e rara, caracterizada pela acumulação de pequenos linfócitos B maduros com projeções citoplasmáticas semelhantes a fios de cabelo visíveis ao microscópio.

Epidemiologia

• Incidência:
  • 3 em cada 1 milhão de pessoas por ano nos Estados Unidos
  • Rara: cerca de 2% de todos os casos de leucemia
• Idade média ao diagnóstico: aproximadamente 50 anos
• Sexo: masculino > feminino (4:1)
• Raça/etnia:
  • Mais comum em caucasianos (a incidência é 3× maior do que em afro-americanos)
  • Rara em pessoas de ascendência africana e japonesa
• Os familiares de primeiro grau apresentam um risco 8 vezes superior ao da população em geral.

Etiologia

A tricoleucemia é uma neoplasia clonal de células B. A etiologia exata é desconhecida, mas várias exposições ambientais parecem aumentar o risco do desenvolvimento desta doença.

• Exposições como possíveis causas:
  • Radiação ionizante
  • Pesticidas organofosforados
  • Agricultura e produtos químicos agrícolas
  • Pó de madeira
  • História anterior de mononucleose infeciosa
• Relações familiares: pela partilha de um haplótipo HLA

Fisiopatologia

A problemática subjacente na tricoleucemia é o aumento da produção de linfócitos B pela medula óssea, excluindo os outros tipos de células sanguíneas. Estas células B anormais são incapazes de proteger o organismo de agentes invasores infeciosos da mesma forma que as células B normais.

Fisiopatologia

• Linfócitos B com projeções citoplasmáticas semelhantes a fios de cabelo (células pilosas) sofrem proliferação clonal
• As células pilosas acumulam-se:
  • No sangue periférico
  • Na medula óssea
  • No baço
  • No fígado (menos comum)
  • Nos gânglios (pouco frequente)
• Infiltração do sistema reticuloendotelial:
  • Interferência na função da medula óssea
  • Resulta em falência da medula óssea e/ou pancitopenia
• Infiltrados no fígado e baço: resulta em organomegalia
• Infeções devido à imunossupressão associada à doença e ao tratamento:
  • Principal causa de morte
  • As infeções podem ser bacterianas, víricas, fúngicas ou micobacterianas não tuberculosas.

Patogénese

A patogénese não é completamente compreendida, mas a maioria dos casos parece surgir de células B de memória ativadas tardiamente, que adquirem uma mutação ativadora do gene BRAF V600E.

• Mutação ativadora do gene BRAF V600E (causa fundamental das características biológicas da tricoleucemia):
  • Resulta na ativação constitutiva da via de sinalização RAF-MEK-ERK → provoca inibição da apoptose/aumento da sobrevivência celular
  • Atua como um trigger e marcador molecular
  • Presente em quase 100% dos casos
• As células pilosas apresentam as seguintes características:
  • Expressão de antigénios de superfície de células pan-B: CD19, CD20 e CD22
  • Sem expressão de marcadores imaturos de células B CD10 e CD21
  • Expressão de antigénios de superfície que não são comuns nas células B, como:
    • ≥ 1 cadeias pesadas de Ig e cadeias leves monotípicas
    • CD11c (normalmente encontrado em monócitos e neutrófilos)
    • CD25 (geralmente encontrado em células T ativadas)
    • CD103 (frequentemente encontrado em células T intraepiteliais)
• Outras mutações que podem desempenhar um papel na patogénese molecular:
  • Aumento da expressão da proteína ciclina D1 (um importante regulador do ciclo celular)
  • Mutações em CDKN1B/p27 (um inibidor do ciclo celular)
  • Mutações em KLF2 (um fator de transcrição)
• Associação a outras doenças imunológicas sistémicas:
  • Esclerodermia
  • Polimiosite
  • Poliarterite nodosa
  • Maculopápulas eritematosas
  • Pioderma gangrenoso

Apresentação Clínica

Sintomas associados a citopenias

• Anemia (sintomas mais comuns):
  • Astenia
  • Fadiga
• Trombocitopenia → hemorragia (⅓ dos doentes):
  • Equimoses
  • Epistáxis
  • Hemorragia gengival
  • Menorragia
• Neutropenia (⅓ dos doentes):
  • Febre (devido a infeção)
  • Infeções

Sintomas associados a infiltração esplénica e hepática

• Esplenomegalia, que provoca desconforto abdominal (característica clássica da tricoleucemia, observada em 80%–90% dos doentes):
  • O baço pode ser maciço: borda esplénica com extensão > 8 cm abaixo da margem costal esquerda em 25% dos pacientes
  • A incidência e a gravidade da esplenomegalia podem estar a diminuir na medida em que os doentes são diagnosticados mais precocemente.
  • Pode ocorrer rutura esplénica espontânea → uma emergência médica
• A hepatomegalia e linfadenopatias não são as principais características da tricoleucemia:
  • A hepatomegalia está presente em 20% dos doentes com tricoleucemia
  • As linfadenopatias estão presentes em 10% dos doentes com tricoleucemia

Assintomática

• Descoberta acidental durante o exame objetivo por outra causa não relacionada
• ¼ dos doentes

Diagnóstico

O diagnóstico é baseado na identificação de células pilosas no esfregaço de sangue periférico, imunohistoquímica e/ou citometria de fluxo e, eventualmente, na biópsia de medula óssea.

Avaliação analítica

Os achados laboratoriais podem incluir:

• Esfregaço de sangue periférico: identificação de células pilosas
  • Projeções citoplasmáticas finas, semelhantes a fios de cabelo
  • Células mononucleares grandes
  • Os núcleos são frequentemente ovóides e localizados excentricamente.
  • Podem ser identificadas com a coloração de Romanowsky
• Hemograma com contagem diferencial:
  • Anemia (normocítica normocrómica): 85% dos doentes
  • Trombocitopenia: 80%
  • Neutropenia: 80%
  • Monocitopenia: 80%
  • Leucocitose (> 10.000 células/µL): 10%–20% dos doentes
• Outras análises:
  • Azoto ureico elevado: 30%
  • Alteração dos testes de função hepática: 20%
  • Serologias para hepatite B e C em doentes que irão realizar tratamento com rituximab
• Citometria de fluxo de sangue periférico: para confirmação do imunofenótipo das células B circulantes

Biópsia

• Difícil ou impossível de aspirar (dry tap) devido à fibrose da medula induzida pela tricoleucemia
• Requer uma biópsia da medula óssea com trefina
• Coloração imunohistoquímica (IHQ):
  • O melhor método para diagnóstico e determinação da extensão do envolvimento
  • Para distinguir a tricoleucemia clássica de outras neoplasias periféricas de pequenas células B
  • Avaliar a existência da mutação somática BRAF V600E: altamente sensível, mas não específica para tricoleucemia (também detetada noutras doenças)
  • Permite a avaliação de antigénios típicos da tricoleucemia: CD19, CD20, CD22, CD11c, CD25 e CD103

Tratamento

Objetivos do tratamento

• Melhorar os sintomas.
• Reverter as citopenias.
• Prolongar a sobrevida para uma duração próxima do normal (embora a doença não seja tecnicamente curável)

Doentes assintomáticos: observação

Os doentes assintomáticos devem ser observados, sem realização de tratamento.

• Podem ser observados durante meses ou anos
• Cerca de 10% dos doentes nunca necessitam de tratamento.
• Não existe nenhuma vantagem clara para o tratamento precoce (o risco do tratamento pode ser maior que o benefício)
• Os doentes podem ser acompanhados a cada 3 meses com colheita de história clínica, realização de exames e hemograma com contagem diferencial.

Doentes sintomáticos: tratamento

O tratamento está indicado nas seguintes situações clínicas:

• Citopenias significativas:
  • Contagem absoluta de neutrófilos: < 1000/µL
  • Hemoglobina: < 11 g/dL
  • Plaquetas: < 100.000/µL
• Citopenias menos graves com o seguinte:
  • Infeções de repetição
  • Hemorragia clínica
  • Linfocitose progressiva
• Esplenomegalia sintomática (comum)
• Adenopatia sintomática (pouco frequente)
• Sintomas constitucionais: febre e/ou suores noturnos (sinais de infeção), perda de peso

Opções de tratamento

• Análogos de purinas: cladribina, pentostatina
  • Efeitos citotóxicos em linfócitos B e T
  • Tratamento de 1.ª linha para doentes com função renal normal
  • A remissão completa é alcançada em > 90% dos doentes, com sobrevida livre de progressão de 9‒11 anos.
  • Indução de neutropenia profunda → risco de infeção com o tratamento
• Interferão alfa:
  • Inibição do crescimento celular, interferência na expressão do oncogene e do antigénio de superfície
  • Pode ser utilizado como agente alternativo em doentes que beneficiariam de ↑ valores do hemograma previamente ao início de tratamento com análogos de purinas.
  • Indicações:
    • Pancitopenia severa
    • Infeções ativas
    • Gravidez (embora a abordagem na maioria das mulheres grávidas seja observação até o período após o parto)
• Rituximab:
  • Um anticorpo monoclonal contra CD20 (encontrado em linfócitos B)
  • Pode ser adicionado ao tratamento com análogos de purinas para melhoria da resposta
  • Associado a imunossupressão
  • Os doentes com hepatite B e C apresentam risco de reativação e hepatite grave.
• Esplenectomia:
  • Pode melhorar temporariamente os valores do hemograma
  • Não é realizada por rotina, mas as indicações incluem:
    • Tratamento paliativo para esplenomegalia sintomática (e.g., dor, aumento grave)
    • Tratamento de emergência para a rutura esplénica
    • Pancitopenia devido a sequestro esplénico
    • Gravidez
• Outros tratamentos
  • Antibióticos para tratamento de infeções
  • Vacinas para prevenção de infeções
  • Transfusões para tratamento de citopenias graves/sintomáticas (os doentes requerem hemoderivados irradiados)

Prognóstico

• Com o tratamento, os doentes podem atingir a remissão a longo prazo.
• Taxa de sobrevida aos 5 anos: 84%–94%
• Longos períodos sem tratamento
• Os doentes com recidivas sintomáticas devem receber tratamento adicional.

Diagnóstico Diferencial

• Mielofibrose primária: neoplasia mieloproliferativa que ocorre por mutações nas células estaminais hematopoéticas e caracteriza-se por mieloproliferação crónica com deposição fibroblástica, resultando em fibrose da medula óssea. Os sintomas estão associados principalmente à anemia e hematopoiese extramedular e incluem fadiga severa, perda de peso e hepatoesplenomegalia. As análises laboratoriais revelam anemia (e outras citopenias) e a biópsia da medula óssea revela fibrose extensa. O tratamento é realizado com transplante de células hematopoéticas e intervenções dirigidas aos sintomas.
• Leucemia linfocítica crónica (LLC): neoplasia de células B maduras caracterizada pela acumulação progressiva de linfócitos B monoclonais funcionalmente incompetentes. A maioria dos casos de LLC são assintomáticos, com linfadenopatias indolores e esplenomegalia ao exame objetivo. A LLC pode distinguir-se da tricoleucemia com base nas diferenças no esfregaço de sangue periférico, biópsia de medula óssea e imunofenótipo dos linfócitos circulantes na citometria de fluxo. O tratamento é a observação de doentes assintomáticos e quimioterapia em estadios avançados.
• Anemia aplásica: doença rara potencialmente fatal, caracterizada por pancitopenia e hipocelularidade da medula óssea, na ausência de qualquer célula anormal, refletindo dano às células estaminais hematopoiéticas. A anemia aplásica pode ser adquirida ou hereditária. São conhecidas múltiplas causas, incluindo dano autoimune às celulas estaminais hematopoiéticas, fármacos, químicos, radiação de corpo inteiro, infeções víricas, doenças imunes, gravidez, anemia de Fanconi e síndrome de Down.
• Linfoma de células do manto: forma rara e agressiva de linfoma não Hodgkin (LNH) que envolve células B maduras. O linfoma de células do manto é causado pela sobre-expressão de ciclina D2 e ocorre tendencialmente em homens mais velhos. Os doentes geralmente apresentam doença avançada com sintomas que podem incluir febre, suores noturnos e perda de peso não intencional (sintomas B). O diagnóstico é realizado por biópsia de tecidos e imunohistoquímica. O tratamento pode incluir quimioterapia, imunoterapia e, eventualmente, transplante de células estaminais hematopoéticas.