Leucemia de Células Pilosas

Descripción General

Definición

La leucemia de células pilosas es una leucemia crónica de células B rara caracterizada por la acumulación de pequeños linfocitos B maduros que tienen proyecciones similares a pelos visibles en el microscopio.

Epidemiología

• Incidencia:
  • 3 por 1 millón de personas por año en los Estados Unidos
  • Rara: aproximadamente el 2% de todos los casos de leucemia
• Edad media al diagnóstico: aproximadamente 50 años
• Sexo: masculino > femenino (4:1)
• Raza/etnia:
  • Más común en caucásicos (la incidencia es 3 veces mayor que en afroamericanos)
  • Rara en personas de ascendencia africana y japonesa
• Los familiares de primer grado tienen un riesgo 8 veces mayor que la población general.

Etiología

La leucemia de células pilosas es una neoplasia maligna clonal de células B. Se desconoce la etiología exacta, pero varias exposiciones ambientales parecen aumentar el riesgo de desarrollar leucemia de células pilosas.

• Exposiciones como posibles causas:
  • Radiación ionizante
  • Plaguicidas organofosforados
  • Agricultura y productos químicos agrícolas
  • Polvo de madera
  • Antecedentes de mononucleosis infecciosa
• Relaciones familiares: por compartir un haplotipo de antígenos leucocitarios humano

Fisiopatología

El problema subyacente en la leucemia de células pilosas es que la médula ósea produce demasiados linfocitos B, que desplazan a los otros tipos de células sanguíneas. Estas células B anormales no pueden proteger al cuerpo de los invasores infecciosos de la misma manera que lo hacen las células B normales.

Fisiopatología

• Los linfocitos de células B con proyecciones similares a pelos (células pilosas) experimentan proliferación clonal
• Las células pilosas se acumulan en:
  • Sangre periférica
  • Médula ósea
  • Bazo
  • Hígado (menos común)
  • Ganglios linfáticos (poco común)
• Infiltración del sistema reticuloendotelial:
  • Interfiere con la función de la médula ósea
  • Resulta en insuficiencia de la médula ósea y/o pancitopenia
• Infiltración del hígado y el bazo: produce organomegalia
• Infecciones debidas a la inmunosupresión relacionada con la enfermedad y el tratamiento:
  • Principal causa de muerte
  • Las infecciones pueden ser bacterianas, virales, fúngicas o micobacterianas no tuberculosas.

Patogénesis

La patogenia no se conoce por completo, pero la mayoría de los casos parecen surgir de células B de memoria activadas tardíamente, que adquieren una mutación activadora del gen BRAF V600E.

• Mutación activadora BRAF V600E (causa fundamental de las características biológicas de la leucemia de células pilosas):
  • Da como resultado la activación constitutiva de la vía de señalización RAF-MEK-ERK → conduce a la inhibición de la apoptosis/mejora de la supervivencia celular
  • Actúa como gatillo y marcador molecular
  • Presente en casi el 100% de los casos
• Las células pilosas tienen las siguientes características:
  • Expresión de antígenos de superficie de células pan-B: CD19, CD20 y CD22
  • Ausencia de la expresión de marcadores celulares de células B inmaduras CD10 y CD21
  • Expresión de antígenos de superficie que no son comunes en las células B, como:
    • ≥ 1 cadenas pesadas de inmunoglobulina y cadenas ligeras monotípicas
    • CD11c (típicamente encontrado en monocitos y neutrófilos)
    • CD25 (típicamente encontrado en células T activadas)
    • CD103 (típicamente encontrado en células T intraepiteliales)
• Otras mutaciones que pueden jugar un papel importante en la patogénesis molecular:
  • Sobreexpresión de la proteína ciclina D1 (un importante regulador del ciclo celular)
  • Mutaciones en CDKN1B/p27 (un inhibidor del ciclo celular)
  • Mutaciones en KLF2 (un factor de transcripción)
• Asociada con otros trastornos inmunológicos sistémicos:
  • Esclerodermia
  • Polimiositis
  • Poliarteritis nodosa
  • Maculopápulas eritematosas
  • Pioderma gangrenoso

Presentación Clínica

Síntomas relacionados con las citopenias

• Anemia (síntomas de presentación más comunes):
  • Debilidad
  • Fatiga
• Trombocitopenia → síntomas hemorrágicos (⅓ de los pacientes):
  • Equimosis
  • Epistaxis
  • Hemorragia gingival
  • Menorragia
• Neutropenia (⅓ de los pacientes):
  • Fiebre (debido a una infección)
  • Infecciones

Síntomas relacionados con la infiltración en el bazo y el hígado

• Esplenomegalia que causa malestar abdominal (característica clásica de la leucemia de células pilosas, observada en 80%–90% de los pacientes):
  • El bazo puede ser masivo: el borde esplénico se extiende > 8 cm más allá del margen costal izquierdo en el 25% de los pacientes
  • La incidencia y la gravedad de la esplenomegalia puede disminuir a medida que los pacientes reciben un diagnóstico más temprano.
  • Puede ocurrir ruptura esplénica espontánea → una emergencia médica
• La hepatomegalia y la linfadenopatía no son características principales de la leucemia de células pilosas:
  • Hepatomegalia presente en el 20% de los pacientes con leucemia de células pilosas
  • Linfadenopatía presente en el 10% de los pacientes con leucemia de células pilosas

Asintomático

• Hallazgo incidental durante el estudio por causa no relacionada
• ¼ de los pacientes

Diagnóstico

El diagnóstico se basa en la identificación de células pilosas en un frotis de sangre periférica, inmunohistoquímica y/o citometría de flujo y, potencialmente, en una biopsia de médula ósea.

Estudios de laboratorio

Los hallazgos de laboratorio pueden incluir:

• Frotis de sangre periférica: identificación de células pilosas
  • Proyecciones citoplasmáticas finas, parecidas a pelos
  • Células mononucleares grandes
  • Los núcleos son más comúnmente ovoides y están localizados excéntricamente.
  • Se puede identificar con una tinción de Romanowsky
• Hemograma/Diferencial:
  • Anemia (normocrómica–normocítica): 85% de los pacientes
  • Trombocitopenia: 80%
  • Neutropenia: 80%
  • Monocitopenia: 80%
  • Leucocitosis (> 10 000 células/µL): 10%–20% de pacientes
• Otras pruebas serológicas:
  • Nitrógeno de urea (BUN) elevado: 30%
  • Pruebas de función hepática anormales: 20%
  • Serologías de hepatitis B y C para pacientes cuyo tratamiento previsto es con rituximab
• Citometría de flujo de sangre periférica: puede confirmar el inmunofenotipo de las células B circulantes

Biopsia

• Difícil o imposible de aspirar (“punción seca”) debido a la fibrosis de la médula inducida por la leucemia de células pilosas
• Requiere una biopsia de médula ósea con trépano
• Tinción inmunohistoquímica:
  • El mejor método para determinar el diagnóstico y el grado de afectación
  • Para distinguir la leucemia de células pilosas clásica de otras neoplasias de células B pequeñas periféricas
  • Valorar la mutación somática BRAF V600E: muy sensible pero no específica de leucemia de células pilosas (también detectada en otras entidades)
  • Permite la evaluación de antígenos típicos de la leucemia de células pilosas: CD19, CD20, CD22, CD11c, CD25 y CD103

Tratamiento

Objetivos del tratamiento

• Mejorar los síntomas.
• Revertir las citopenias.
• Prolongar la supervivencia a una esperanza de vida casi normal (aunque la enfermedad técnicamente no es curable)

Pacientes asintomáticos: observación

Los pacientes asintomáticos deben ser observados en lugar de tratados.

• Se pueden observar durante meses o años
• Aproximadamente el 10% de los pacientes nunca requieren terapia.
• Ninguna ventaja clara del tratamiento temprano (el riesgo de la terapia puede ser mayor que el beneficio)
• Los pacientes pueden llevar un seguimiento cercano de los antecedentes, estudios de laboratorio y hemograma con diferencial con intervalos de aproximadamente 3 meses.

Pacientes sintomáticos: tratamiento

El tratamiento está indicado en las siguientes situaciones clínicas:

• Citopenias significativas:
  • Recuento absoluto de neutrófilos: < 1 000/µL
  • Hemoglobina: < 11 g/dL
  • Recuento de plaquetas: < 100 000/µL
• Citopenias menos severas con lo siguiente:
  • Infecciones a repetición
  • Sangrado clínico
  • Linfocitosis progresiva
• Esplenomegalia sintomática (común)
• Adenopatía sintomática (poco común)
• Síntomas constitucionales: fiebre y/o sudores nocturnos (signos de infección), pérdida de peso

Opciones de tratamiento

• Análogos de la purina: cladribina, pentostatina
  • Efectos citotóxicos sobre los linfocitos B y T
  • Tratamiento de 1ra línea para pacientes con función renal normal
  • La remisión completa se logra en > 90% de los pacientes con supervivencia libre de progresión de 9‒11 años.
  • Induce una neutropenia profunda → riesgo de infección debido al tratamiento
• Interferón alfa:
  • Inhibe el crecimiento celular, interfiere con la expresión de oncogenes y antígenos de superficie
  • Puede utilizarse como agente alternativo en pacientes que se beneficiarían del ↑ de los recuentos celulares antes de comenzar la terapia con análogos de purina.
  • Indicaciones:
    • Pancitopenia severa
    • Infecciones activas
    • Embarazo (aunque la mayoría de los casos solo se puede estar bajo vigilancia hasta después del parto)
• Rituximab:
  • Un anticuerpo monoclonal contra CD20 (que se encuentra en los linfocitos B)
  • Puede agregarse a las terapias con análogos de purina para mejorar la respuesta
  • Asociado con inmunosupresión
  • Los pacientes con hepatitis B y C tienen riesgo de reactivación y hepatitis grave.
• Esplenectomía:
  • Puede mejorar temporalmente los recuentos sanguíneos
  • No se realiza de forma rutinaria, pero las indicaciones incluyen:
    • Terapia paliativa para la esplenomegalia sintomática (e.g., dolor, agrandamiento severo)
    • Tratamiento de emergencia para la ruptura esplénica
    • Pancitopenia por secuestro esplénico
    • Embarazo
• Otras terapias:
  • Antibióticos para tratar infecciones
  • Vacunas para prevenir infecciones
  • Transfusiones para tratar citopenias graves/sintomáticas (los pacientes requieren hemoderivados irradiados)

Pronóstico

• Con tratamiento, los pacientes pueden lograr una remisión a largo plazo.
• Tasa de supervivencia a 5 años: 84%–94%
• Largos períodos sin tratamiento
• Los pacientes con recaídas sintomáticas deben recibir tratamiento adicional.

Diagnóstico Diferencial

• Mielofibrosis primaria: neoplasia mieloproliferativa debida a mutaciones en las células madre hematopoyéticas que se caracteriza por mieloproliferación crónica con depósito fibroblástico, lo que resulta en fibrosis de la médula ósea. Los síntomas se relacionan principalmente con la anemia y la hematopoyesis extramedular e incluyen fatiga intensa, pérdida de peso y hepatoesplenomegalia. Los estudios de laboratorio muestran anemia (y otras citopenias) y la biopsia de médula ósea revela fibrosis extensa. El tratamiento es con trasplante de células hematopoyéticas e intervenciones dirigidas a los síntomas.
• Leucemia linfocítica crónica: neoplasia de células B maduras caracterizada por una acumulación progresiva de linfocitos B monoclonales funcionalmente incompetentes. La mayoría de los casos de leucemia linfocítica crónica son asintomáticos, con hallazgos en el examen físico de linfadenopatía indolora y esplenomegalia. La leucemia linfocítica crónica se puede diferenciar de la leucemia de células pilosas sobre la base de las diferencias en el frotis de sangre periférica, biopsia de médula ósea y el inmunofenotipo de los linfocitos circulantes en la citometría de flujo. El tratamiento es observación para pacientes asintomáticos y quimioterapia en etapas posteriores.
• Anemia aplásica: afección rara potencialmente mortal caracterizada por pancitopenia e hipocelularidad de la médula ósea, en ausencia de células anormales, lo que refleja daño a las células madre hematopoyéticas. La anemia aplásica puede ser adquirida o heredada. Se conocen múltiples causas, incluido el daño autoinmune a las células madre hematopoyéticas, medicamentos, productos químicos, radiación en todo el cuerpo, infecciones virales, enfermedades inmunitarias, embarazo, anemia de Fanconi y síndrome de Down.
• Linfoma de células del manto: forma rara y agresiva del linfoma no Hodgkin que afecta a las células B maduras. El linfoma de células del manto es causado por la sobreexpresión de ciclina D2 y tiende a ocurrir en hombres mayores. Los pacientes tienden a presentar una enfermedad avanzada y pueden tener síntomas que incluyen fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso involuntaria (síntomas de células B). El diagnóstico se realiza mediante biopsia tisular e inmunohistoquímica. El tratamiento puede incluir quimioterapia, inmunoterapia y, posiblemente, trasplante de células madre hematopoyéticas.