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Síndrome Miasténica de Lambert-Eaton

A síndrome miasténica de Lambert-Eaton (SMLE) é uma doença autoimune que afeta a junção neuromuscular e tem uma forte associação com o carcinoma do pulmão de pequenas células. A síndrome miasténica de Lambert-Eaton afeta os canais de cálcio dependentes de voltagem na membrana pré-sinática. A apresentação inclui fraqueza muscular proximal e sintomas de disfunção autonómica, como boca seca e reflexos pupilares lentos. O diagnóstico inclui estudos de condução nervosa/eletromiografia (EMG) e deteção de anticorpos no sangue. O tratamento é principalmente sintomático com o uso de bloqueadores dos canais de potássio e imunossupressores. O prognóstico da SMLE não paraneoplásica é bom, mas geralmente mau para SMLE paraneoplásica secundária à neoplasia subjacente.

Última atualização: Jun 14, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Visão Geral

Definição

A síndrome miasténica de Lambert-Eaton (SMLE) é uma doença autoimune que afeta a junção neuromuscular e tem uma forte associação com o carcinoma do pulmão de pequenas células.

Epidemiologia

  • Doença rara com prevalência estimada de 2,8 por milhão
  • Aproximadamente 3% dos doentes com carcinoma do pulmão de pequenas células desenvolvem SMLE.
  • Extremamente rara na população pediátrica; a idade típica de início é por volta dos 35 anos.
  • Relatórios atuais sugerem que a incidência de SMLE é quase igual em homens e mulheres (antes, proporção de 2:1 homens:mulheres).
  • Cerca de 50% dos casos estão associados a doença maligna (carcinoma do pulmão de pequenas células ou doenças linfoproliferativas).

Etiologia

  • Doença autoimune:
    • Anticorpos para canais de cálcio dependentes de voltagem (VGCCs, pela sigla em inglês)
    • Diminuição da libertação de acetilcolina (ACh) dos terminais nervosos pré-sináticos
  • Fatores de risco:
    • Doenças malignas (principalmente carcinoma do pulmão de pequenas células e linfoma)
    • Outras doenças autoimunes (principalmente diabetes mellitus tipo 1 e distúrbios da tiroide)
    • Tabaco

Fisiopatologia e Apresentação Clínica

Fisiopatologia

  • Na SMLE, os anticorpos são formados contra os VGCCs, que medeiam a libertação de ACh.
  • Devido a um bloqueio nos VGCCs, o fluxo normal de cálcio que leva à libertação das vesículas de ACh é bloqueado.
  • Devido a pouca ou nenhuma libertação de ACh, a contração muscular é mínima ou inexistente, que se apresenta como fraqueza muscular.
  • O défice pós-sinático crónico de ACh leva ao aumento do “dobramento” da membrana pós-sinática (maior área de superfície) e a uma maior densidade de recetores de ACh disponíveis.
  • Na estimulação pré-sináptica inicial, a ACh limitada está disponível na fenda sináptica.
  • Com a estimulação repetitiva, é libertada mais ACh e liga-se à população de recetores ACh disponíveis que foi aumentada.
  • SMLE paraneoplásica:
    • O carcionoma de pulmão de células pequenas expressa VGCCs de superfície.
    • Os anticorpos formam-se contra VGCCs de superfície, causando reação cruzada com VGCCs pré-sináticos.
  • SMLE não paraneoplásica: o fator desencadeador específico para o desenvolvimento de anticorpos VGCC é desconhecido.
Fisiopatologia do síndrome miasténico de lambert-eaton

Ilustrações que mostram a atividade normal na junção neuromuscular, a patogénese da SMLE e a atividade na junção neuromuscular após o tratamento da SMLE

Imagem por Lecturio.

Apresentação clínica

Fraqueza muscular:

  • Fraqueza muscular proximal lenta e progressiva
  • A SMLE paraneoplásica pode ter progressão mais rápida.
  • Músculos doridos e rígidos
  • Fadiga muscular e cãibras
  • Extremidades inferiores mais comummente afetadas
  • Alteração na marcha (apresenta-se como dificuldade para se levantar de uma cadeira)
  • Os reflexos tendinosos profundos (RTPs) estão diminuídos (hiporreflexia) ou, mais raramente, ausentes (arreflexia).
  • Pós-exercício:
    • RTPs e força muscular melhoram com a ativação muscular breve e vigorosa.
    • Sinal de Lambert: aperto de mão torna-se mais forte com a avaliação repetida da força muscular.
  • Nota importante: ausência de sintomas/achados sensoriais

Envolvimento bulbar:

  • Não tão comum ou grave como na miastenia gravis
  • Ptose e oftalmoplegia
  • Diplopia
  • Disfagia
  • Disartria
  • Dificuldade em mastigar

Disfunção autonómica:

  • Boca seca
  • Resposta pupilar lenta (simétrica)
  • Visão turva
  • Sudorese prejudicada
  • Disfunção erétil em homens
  • Hipertensão ortostática
  • Obstipação

Insuficiência respiratória:

  • A fraqueza respiratória é leve a moderada na SMLE.
  • A insuficiência respiratória é rara e ocorre apenas na doença avançada.
  • Associada a um aumento da mortalidade

Diagnóstico

História e exame físico

  • Doença maligna conhecida (especialmente carcinoma do pulmão de pequenas células)
  • História pessoal ou familiar de doenças autoimunes
  • Tríade de sintomas:
    • Fraqueza muscular (proximal a distal)
    • Hiporreflexia ou arreflexia
    • Disfunção autonómica

Estudos eletrodiagnósticos

  • A estimulação nervosa repetitiva (ENS) durante o teste de velocidade de condução nervosa é o estudo de eleição para o diagnóstico de SMLE.
  • A velocidade de condução nervosa mostra 3 resultados de teste primários:
    • Potencial de ação muscular reduzido
    • ENS de baixa frequência dá uma resposta decremental > 10% a 3 Hz
    • ENS de alta frequência fornece uma resposta incremental > 100% a 3 Hz (diagnóstico devido ao aumento da libertação de Ca2+ com estimulação repetida)
  • O exame de eletromiografia (EMG) de fibra única é o teste mais sensível, mas não específico, para a SMLE.

Testes de anticorpos

  • Anticorpos contra VGCCs do tipo P/Q:
    • 85%–90% dos doentes com SMLE associada a carcinoma do pulmão de pequenas células têm anticorpos positivos.
    • 50%–90% dos pacientes com SMLE não associada ao carcinoma do pulmão de pequenas células têm anticorpos positivos.
  • Os anticorpos SOX são frequentemente associados ao carcinoma do pulmão de pequenas células e ajudam a determinar a causa de SMLE.
  • Anticorpos do recetor ACh:
    • Presentes num nível baixo em doentes com SMLE
    • Ajuda na diferenciação de SMLE e miastenia gravis

Ressonância magnética

  • É necessário realizar uma investigação agressiva de uma doença maligna subjacente (especialmente para carcinoma do pulmão de pequenas células).
  • TC
  • Ressonância magnética
  • Raio-X do tórax
  • Biópsia de achados radiográficos suspeitos para análise patológica.
Tc evidenciando carcinoma do pulmão de células pequenas

Tomografia computorizada do tórax que evidencia um carcionoma de células pequenas central (A) e periférico (B) (seta preta)

Imagem: “Distinct Characteristics of Small Cell Lung Cancer Correlate With Central or Peripheral Origin: Subtyping Based on Location and Expression of Transcription Factor TTF-1” por Miyauchi, E. et al. Licença: CC BY 4.0

Tratamento

Tratamento

Em geral:

  • Sem tratamento curativo
  • Os casos ligeiros que não afetam significativamente a vida quotidiana não requerem tratamento.
  • Algumas opções estão disponíveis para casos moderados a graves.

Farmacoterapia:

  • Bloqueadores dos canais de potássio (3,4-diaminopiridina e guanidina):
    • Os bloqueadores dos canais de potássio prolongam a despolarização da membrana na membrana terminal pré-sinática.
    • A entrada de cálcio é aumentada, libertando ACh das vesículas.
    • Os efeitos adversos incluem:
      • Cefaleia
      • Náuseas
      • Dor abdominal
      • Diarreia
      • Enzimas hepáticas elevadas
  • Inibidores da acetilcolinesterase (piridostigmina):
    • Apenas marginalmente eficaz no tratamento da SMLE; considerada em doentes que não toleram 3,4-diaminopiridina
    • Quando combinadas, a piridostigmina e a guanidina podem produzir um efeito positivo e também reduzir o efeito tóxico da guanidina.
  • Utilizar quimioterápicos para tratar o carcinoma subjacente.

Imunoterapia:

  • Fármacos imunossupressores:
    • Corticosteroides (prednisona)
    • Imunossupressores não esteróides:
      • Metotrexato
      • Ciclosporina
  • Imunoglobulina IV para casos graves/refratários
  • Plasmaferese para casos graves/refratários

Cirurgia: Quando possível, pode considerar-se a resseção do tumor e obter-se resultados positivos (num pequeno número de casos).

Prognóstico

SMLE paraneoplásica:

  • A sobrevivência é determinada pela neoplasia subjacente.
  • A esperança de vida curta está associada ao carcinoma do pulmão de pequenas células.
  • Progressão rápida da doença
  • Pode alcançar-se remissão parcial da SMLE com tratamento/resseção do tumor.

SMLE não paraneoplásica:

  • Os doentes com SMLE sem carcinoma do pulmão de pequenas células associado têm uma expectativa de vida normal ou quase normal.
  • Progressão lenta da doença
  • Tratada melhor do que a SMLE paraneoplásica com terapêutica adequada

Diagnóstico Diferencial

  • Síndrome de Guillain-Barré: doença do sistema nervoso periférico desencadeada por uma infeção bacteriana ou viral aguda, que se apresenta com parestesias iniciais nos pés/pernas e evolui para paralisia ascendente. Os sintomas adicionais incluem anomalias na marcha, fadiga, taquicardia, hipertensão e retenção urinária. O diagnóstico é feito através da análise do LCR, EMG e estudos de condução nervosa. O tratamento inclui plasmaferese e terapêutica com imunoglobulina, analgésicos, anticoagulantes e fisioterapia.
  • Esclerose lateral amiotrófica: um grupo de distúrbios neurológicos envolvendo neurónios associados ao movimento voluntário. A apresentação clínica inclui fasciculações, cãibras musculares, espasticidade e disartria, progressivas com o tempo. Não há nenhum exame definitivo; o diagnóstico depende muito da história clínica e do exame objetivo. O tratamento inclui cuidados de suporte, uma vez que ainda não foi encontrada cura.
  • Botulismo: doença de origem alimentar causada pelo organismo Clostridium botulinum. A apresentação clínica inclui ptose, cólicas abdominais, défices neurológicos simétricos, diplopia e visão turva. O botulismo é diagnosticado através do isolamento do organismo e da deteção da toxina no sangue ou na fonte de alimento. O tratamento inclui antitoxina botulínica, imunoglobulina e fisioterapia.
  • Paralisia da carraça: ocorre devido à injeção de toxina por uma picada de carraça. Os sintomas surgem em 2–7 dias. A apresentação clínica inclui dormência e fraqueza iniciais em ambas as pernas, que progride para paralisia ascendente e dificuldade respiratória em algumas horas. Os reflexos tendinosos profundos estão diminuídos ou ausentes. O diagnóstico é baseado nos sintomas e na descoberta de uma carraça, geralmente no couro cabeludo. O tratamento inclui a deteção/remoção da carraça, limpeza do local da picada e monitorização da dificuldade respiratória.
  • Miastenia gravis: um distúrbio autoimune da junção neuromuscular caracterizado por vários graus de fraqueza muscular dos braços e pernas. A apresentação clínica também inclui ptose, disfagia, fadiga e dispneia. A miastenia gravis é diagnosticada através do teste de edrofónio, estudos de condução e deteção de anticorpos específicos. O tratamento médico inclui inibidores da acetilcolinesterase e imunossupressores; o tratamento cirúrgico inclui timectomia.
  • AVC: uma emergência médica que causa danos cerebrais devido à interrupção do suprimento de sangue. A apresentação inclui cefaleia, disartria, visão turva, paralisia facial e dormência da face, braços e/ou pernas. Um AVC é diagnosticado através do exame objetivo, tomografia computorizada, ressonância magnética, angiografia cerebral ou ecografia carotídea. O tratamento depende do tipo de AVC (isquémico ou hemorrágico).

Referências

  1. Tarr, T.B., Wipf, P., Meriney, S.D. (2015). Synaptic pathophysiology and treatment of Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Mol Neurobiol. 52(1),456–463. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4362862/
  2. Stickler, D.E. (2019). Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS). Medscape. https://emedicine.medscape.com/article/1170810-overview#a4
  3. Physiopedia. (2021). Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS). https://www.physio-pedia.com/Lambert-Eaton_Myasthenic_Syndrome
  4. Weinberg, D.H. (2021). Lambert-Eaton myasthenic syndrome: Clinical features and diagnosis. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/lambert-eaton-myasthenic-syndrome-clinical-features-and-diagnosis
  5. Weinberg, D.H. (2021). Lambert-Eaton myasthenic syndrome: Treatment and prognosis. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/lambert-eaton-myasthenic-syndrome-treatment-and-prognosis
  6. Longo, Fauci, Kasper, Hauser, Jameson, Loscalzo. (2011). Myasthenia gravis and other diseases of the neuromuscular junction. Harrison’s Principles of Internal medicine. 18th edition. p. 6817.

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