Síndrome de Zellweger

Epidemiologia e Genética

Epidemiologia

• Incidência: 1:50.000–75.000
• O distúrbio mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum relacionado com a biossíntese de peroxissomas observado na infância.
• A maioria dos bebés nascidos com síndrome de Zellweger (SZW) não sobrevive além dos 6 meses.

Genéticos

• Hereditariedade: autossómica recessiva
• Causada por uma mutação em 1 dos 13 genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure PEX, que codificam peroxinas → proteínas necessárias para a montagem normal dos peroxissomas:
  • Os peroxissomas são organelas ligadas à membrana presentes em todas as células, exceto eritrócitos maduros:
    • Contêm enzimas necessárias para múltiplas funções metabólicas catabólicas e anabólicas
    • Catalisam a beta-oxidação de ácidos gordos de cadeia muito longa (VLCFAs, pela sigla em inglês)
    • Catalisam a oxidação de ácidos fitânicos, pipecólicos, pristânicos e outros ácidos dicarboxílicos
    • Envolvidos na síntese de ácidos biliares e plasmalogénio
  • As mutações genéticas PEX resultam em perda da função peroxissomal → impedem o catabolismo de VLCFAs → ↑ acumulação de VLCFAs nas membranas das células neuronais → função anormal, atrofia e morte das células → migração e diferenciação neuronal prejudicada → desenvolvimento cerebral anormal → disfunção neurológica e lesão de extensão variável
• Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequentemente uma mutação no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics PEX1

Apresentação Clínica

As manifestações clínicas da SZW estão presentes ao nascimento.

Dismorfismo craniofacial

• Suturas cranianas separadas
• Fontanela anterior grande
• Testa alta
• Rosto achatado
• Ponte nasal baixa e larga
• Fissuras palpebrais inclinadas
• Dobras epicânticas (dobra da pele da pálpebra superior até o canto interno do olho)
• Língua saliente
• Lóbulos das orelha deformados
• Palato alto arqueado

Alterações neurológicas

• Hipotonia grave e fraqueza muscular
• Crises epiléticas
• Perda de audição
• Reflexos ausentes
• Atraso no desenvolvimento

Alterações oculares

• Défice auditivo
• Cataratas
• Retinopatia pigmentar
• Glaucoma Glaucoma Glaucoma is an optic neuropathy characterized by typical visual field defects and optic nerve atrophy seen as optic disc cupping on examination. The acute form of glaucoma is a medical emergency. Glaucoma is often, but not always, caused by increased intraocular pressure (IOP). Glaucoma

Alterações hepáticas

• Hepatomegalia
• Icterícia
• Cirrose
• Coagulopatia
• Disgenesia biliar (afeta o movimento normal da bile Bile An emulsifying agent produced in the liver and secreted into the duodenum. Its composition includes bile acids and salts; cholesterol; and electrolytes. It aids digestion of fats in the duodenum. Gallbladder and Biliary Tract: Anatomy)

Alterações renais

• Doença renal glomeruloquística
• Disfunção renal

Condições associadas

• Condrodisplasia punctata presente em 50%–70% dos casos:
  • Engloba um grupo de alterações esqueléticas caracterizadas por depósitos calcificados na cartilagem (pontilhado calcificado), particularmente na rótula e nos ossos longos
  • Associada a membros encurtados, contraturas articulares e alterações da coluna vertebral
• Dificuldades de alimentação devido à hipotonia profunda

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

• História clínica e exame objetivo
• Análises laboratoriais:
  • Sangue:
    • ↑ Concentração de VLCFA no plasma Plasma The residual portion of blood that is left after removal of blood cells by centrifugation without prior blood coagulation. Transfusion Products (particularmente C26:0-LPC)
    • ↑ Intermediários de ácidos biliares di- e trihidroxicolestanóico (DHCA, THCA)
    • ↑ Concentrações de ácido fitânico, pristânico e pipecólico
  • Eritrócitos: ↓ concentração de plasmalogénio
  • Urina:
    • ↑ Ácidos biliares
    • ↑ Concentração de ácido pipecólico
• Imagiologia:
  • Ressonância magnética do cérebro (RM): pode mostrar várias alterações, incluindo displasia neocortical, alterações da mielinização, alteração dos padrões corticais, diminuição do volume da substância branca, dilatação ventricular bilateral e quistos germinolíticos
  • Ultrassonografia abdominal: mostra hepatomegalia e/ou quistos renais
• Testes Testes Gonadal Hormones de processos relacionados com os peroxissomas, em fibroblastos de pele cultivados, ajudam a confirmar o diagnóstico.
• Teste genético: identifica o defeito molecular específico para confirmar o diagnóstico
• O diagnóstico in utero, por obtenção de amostra de vilosidades coriónicas, pode ser realizado se existir suspeita do distúrbio ou história familiar.

Tratamento

Não há cura nem tratamento eficaz para a SZW. O tratamento é de suporte, na melhor das hipóteses.

• Problemas de alimentação podem ser tratados com uma sonda nasogástrica.
• Deve ser oferecido à família aconselhamento terapêutico e genético.
• Suplementação com ácido cólico:
  • Reduz os intermediários tóxicos dos ácidos biliares
  • Pode não melhorar os resultados clínicos (e.g., função hepática, crescimento, sobrevivência)

Prognóstico

A morte geralmente ocorre dentro de 1 ano após o nascimento (geralmente < 6 meses), geralmente devido a insuficiência respiratória.

Relevância Clínica

Doenças relacionadas

A síndrome de Zellweger faz parte de um continuum clínico de distúrbios da biogénese do peroxissoma conhecidos como distúrbios do espectro de Zellweger (DZS). Todas as condições a seguir têm, também, hereditariedade autossómica recessiva e são diagnosticadas e abordadas de forma semelhante à ZWS ZWS Zellweger syndrome (ZWS), also called cerebrohepatorenal syndrome, is a rare congenital peroxisome biosynthesis disorder and is considered an inborn error of metabolism. Zellweger syndrome is the most severe form of a spectrum of conditions called Zellweger spectrum disorder (ZSD), and is characterized by the reduction or absence of functional peroxisomes. Zellweger Syndrome:

• Adrenoleucodistrofia neonatal (NALD, pela sigla em inglês): considerada uma forma menos grave de DZS que a SZW. O dismorfismo craniofacial está presente, mas menos grave, sendo a hipoplasia do terço médio da face geralmente o achado mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome pronunciado. Indivíduos com NALD também apresentam disfunção hepática e podem apresentar insuficiência adrenal, mas a doença renal quística e a condroplasia punctata estão ausentes. A disfunção neurológica na leucodistrofia progressiva (degeneração da substância branca cerebral) começa nos primeiros anos de vida. A maioria das crianças não sobrevive após os 5 anos de idade.
• Doença de Refsum Infantil (IRD, pela sigla em inglês): a apresentação clínica é menos grave que a SZW e a NALD. As características dismórficas faciais são leves ou podem estar ausentes. Cursa com disfunção hepática e características neurológicas como hipotonia e défices visuais e auditivos. Observa-se um atraso grave no desenvolvimento nos primeiros 6 meses de vida. Ocorrem, também, sintomas gastrointestinais. A deterioração neurológica é mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome lenta e as crianças com IDR podem sobreviver até à adolescência.
• Síndrome de Heimler: distúrbio da biogénese peroxissomal extremamente raro, que é considerado a forma mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome branda de DZS. A síndrome de Heimler é caracterizada por perda auditiva neurossensorial adquirida, distrofia retiniana ou pigmentosa, alterações ungueais e hipoplasia permanente do esmalte dentário. O restante do desenvolvimento e da cognição parecem normais. A esperança média de vida não é afetada.

Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial da SZW é vasto. Características clínicas, testes Testes Gonadal Hormones bioquímicos, imagens e, finalmente, testes Testes Gonadal Hormones genéticos ajudam a diferenciar e fornecer um diagnóstico. Os seguintes são distúrbios que devem ser considerados em qualquer recém-nascido que apresente hipotonia profunda:

• Alterações cromossómicas:
  • Síndrome de Down (trissomia 21)
  • Síndrome de Prader-Willi
• Distúrbios peroxissomais de enzima única:
  • Défice de Acil-CoA oxidase Oxidase Neisseria (também conhecida como pseudo-NALD)
  • Défice de proteína D-bifuncional
• Outros distúrbios metabólicos:
  • Défice de maltase Maltase Digestion and Absorption of Carbohydrates ácida (DMRI, pela sigla em inglês)
  • Défice de carnitina
  • Défice de citocromo C oxidase Oxidase Neisseria
• Distúrbios neuromusculares:
  • Atrofia muscular espinhal
  • Distrofias musculares congénitas
  • Miopatias congénitas
• Infeções:
  • Citomegalovírus (CMV)
  • Vírus da rubéola
  • Toxoplasmose
  • Vírus Herpes simplex Herpes Simplex A group of acute infections caused by herpes simplex virus type 1 or type 2 that is characterized by the development of one or more small fluid-filled vesicles with a raised erythematous base on the skin or mucous membrane. It occurs as a primary infection or recurs due to a reactivation of a latent infection. Congenital TORCH Infections ( HSV HSV Herpes simplex virus (HSV) is a double-stranded DNA virus belonging to the family Herpesviridae. Herpes simplex virus commonly causes recurrent infections involving the skin and mucosal surfaces, including the mouth, lips, eyes, and genitals. Herpes Simplex Virus 1 and 2, pela sigla em inglês)