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Síndrome de Stevens-Johnson

A síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) é uma reação de hipersensibilidade cutânea imunomediada que é frequentemente desencadeada por fármacos, incluindo antiepiléticos e antibióticos. Esta condição está associada a um espetro com a necrólise epidérmica tóxica (NET) com base na área de superfície corporal (ASC) envolvida. A síndrome de Stevens-Johnson é caracterizada por necrose de queratinócitos e separação da epiderme da derme. Os pacientes apresentam um pródromo gripal, seguido de bolhas e descamação cutâneas da face, tórax e membranas mucosas. A síndrome de Stevens-Johnson é considerada uma emergência médica e a abordagem é maioritariamente de suporte. É necessária a remoção do agente causador, assim como a monitorização e tratamento de possível sobreinfeção devido ao alto risco de morte associada nestes pacientes.

Última atualização: 20 Jun, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Classificação

  • A síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e a necrólise epidérmica tóxica (NET) são reações mucocutâneas graves.
  • São consideradas um continuum da mesma doença
  • Classificação com base na percentagem de superfície corporal atingida por bolhas, erosões e descolamento da pele:
Subtipo ASC envolvida

Síndrome de Stevens-Johnson

10% da ASC

Sobreposição de SSJ/NET

10%‒30% da ASC

Necrólise epidérmica tóxica

30% da ASC

ASC: área de superfície corporal
SSJ: síndrome de Stevens-Johnson
NET: necrólise epidérmica tóxica

Epidemiologia

  • Incidência:
    • 1 a 7 casos por milhão de pessoas por ano
    • Maior em pacientes com VIH e cancro ativo
    • SSJ é mais comum.
  • Taxa de mortalidade:
    • SSJ: 10%
    • NET: 50%
  • Mais comum em mulheres do que em homens, numa proporção de 2:1
  • Pode ocorrer em qualquer idade

Etiologia

  • Fármacos
    • Cerca de 70% dos casos
    • Ocorre até 8 semanas desde o início do fármaco
  • Infeções
    • 2.º desencadeante mais comum
    • Causa frequente em crianças
  • Idiopática
    • > 1/3 dos casos
  • Genética
    • Alguns tipos de HLA estão associados a um risco aumentado.
  • Outros fatores de risco
    • Malignidade
    • Lúpus
    • Estímulo da luz ultravioleta
    • Radioterapia

A seguinte tabela apresenta os principais fármacos associados e causas infeciosas de SSJ/NET:

Tipos Exemplos

Fármacos

Antiepiléticos

Lamotrigina, fenobarbital, carbamazepina, valproato, fenitoína

Sulfonamidas

Cotrimoxazol, sulfassalazina

Outros antibióticos

Aminopenicilinas, fluoroquinolonas, cefalosporinas

AINEs

Meloxicam, piroxicam

Antirretrovirais

Nevirapina

Outros

Alopurinol, clormezanona

Infeciosa

Vírica

Vírus herpes simples, VIH, vírus coxsackie, hepatite, influenza, parotidite, vírus Epstein-Barr, enterovírus

Bacteriana

Estreptococos beta-hemolíticos do grupo A, brucelose, micobactérias, Mycoplasma pneumoniae, rickettsia, tularemia
AINEs: Anti-inflamatórios não esteroides

Patogénese

O mecanismo exato é desconhecido, mas existem várias teorias:

  1. Antigénio infecioso ou farmacológico no tecido cutâneo → estimulação de células T citotóxicas, células T natural killer (TNK) e células natural killer (NK) → libertação de granulisina → morte de queratinócitos
  2. Apoptose de queratinócitos → separação epidérmica da derme → descolamento de pele característico da SSJ/NET
  3. Células em apoptose e necrose → ↑ carga antigénica → estimulação das células T para a manutenção da resposta inflamatória → desenvolvimento de bolhas preenchidas com fluido

Este compromisso da integridade cutânea pode provocar:

  • Perda de água
  • Infeções bacterianas secundárias e sépsis
Fisiopatologia na síndrome de stevens-johnson e necrólise epidérmica tóxica

Esquema a demonstrar como um antigénio peptídico (neste caso, de um fármaco) apresentado por queratinócitos consegue desencadear uma resposta inflamatória citotóxica, resultando na libertação de granulisina, apoptose e necrose de queratinócitos, descolamento da epiderme e formação de bolhas na SSJ e NET.

Imagem por Lecturio.

Apresentação Clínica

Manifestações clínicas

Pródromo:

  • Febre (geralmente > 39°C)
  • Mialgia e artralgia
  • Queratoconjuntivite (inflamação da córnea e conjuntiva)
  • Dor de garganta
  • Cefaleia
  • Mal-estar

Fase aguda:

  • 1 a 3 dias após o pródromo
  • Duração de 8 a 12 dias
  • Lesões cutâneas
    • Começam como máculas coalescentes mal definidas com centros purpúricos ou eritema difuso
      • Início no rosto e tórax, com posterior extensão simétrica
      • Normalmente poupam o couro cabeludo, as palmas das mãos e plantas dos pés
      • Sensíveis ao toque
    • À medida que a doença progride, ocorre a formação de vesículas e bolhas
    • Em poucos dias a pele começa a descamar
    • Sinal de Nikolsky: extensão do descolamento da epiderme pela aplicação de pressão
  • Lesões da mucosa
    • Ocorrem em cerca de 90% dos casos
    • Inclui erosões orais, faríngeas, oculares e urogenitais

Complicações

  • Perda significativa de fluidos
    • Desidratação severa
    • Choque hipovolémico
    • Insuficiência renal
  • Infeção bacteriana
    • Sépsis e choque séptico são as principais causas de morte em pacientes com SSJ/NET.
    • Mais frequentemente provocada por Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa
  • Envolvimento do epitélio traqueobrônquico
    • Pneumonia
    • Pneumonite intersticial
    • Síndrome de dificuldade respiratória aguda
  • Perda de proteínas: edema
  • Desequilíbrios eletrolíticos
  • Necrose epitelial do trato gastrointestinal
    • Diarreia
    • Melenas
    • Perfuração do cólon
    • Invaginação do intestino delgado

Diagnóstico

O diagnóstico é clínico, baseado na história e nos achados ao exame físico.

  • Biópsia de pele
    • Não é necessária para o diagnóstico, mas pode confirmar e descartar outras condições
    • A necrose de queratinócitos é o principal achado.
      • Pode ser parcial ou total
      • Os queratinócitos apoptóticos estão dispersos na camada basal da epiderme nas lesões iniciais.
      • Necrose da espessura total da epiderme e bolhas subepidérmicas mais tardiamente na doença
    • Infiltração inflamatória linfocítica
    • A imunofluorescência direta é negativa.
  • Abordagem de suporte
    • Auxílio na monitorização do tratamento e complicações
    • Painel metabólico básico → avaliação de desequilíbrios eletrolíticos e insuficiência renal
    • Hemograma completo → leucocitose significativa pode indicar infeção
    • Culturas bacterianas e fúngicas → sobreinfeção bacteriana e sépsis
    • Radiografia de tórax → pneumonia ou pneumonite intersticial
Curcumina no culpado ou espectador da síndrome de stevens-johnsons1

Histopatologia de biópsia cutânea de um paciente com SSJ/NET a demonstrar descolamento epidérmico característico e infiltração linfocítica na derme

Imagem: “Curcumin in stevens-johnsons syndrome: culprit or bystander?” por Irani C, Haddad F, Maalouly G, Nemnoum R. Licença: CC BY 2.0

Tratamento

  • Internamento hospitalar imediato
    • Geralmente os pacientes são internados em unidade de cuidados intensivos ou em unidade de queimados.
    • O score SCORTEN (score da necrólise epidérmica tóxica) é calculado para determinar a gravidade, o prognóstico e o local apropriado para o tratamento (consultar a tabela abaixo).
  • É necessária a remoção do agente causador.
  • Cuidados de suporte:
    • Tratamento de feridas
      • Desbridamento
      • Hidratantes
      • Pomadas antibacterianas
    • Controlo hidroeletrolítico
    • Suporte nutricional
      • Nutrição parentérica para doentes com disfagia e odinofagia
      • Transição para alimentação oral quando tolerada
    • Cuidados oculares
      • Consulta de oftalmologia
      • Colírio de corticosteróides e antibiótico
      • Lágrimas artificiais para lubrificação
    • Controlo da temperatura
    • Controlo da dor
      • Paracetamol e ibuprofeno para dor ligeira
      • Opioides para dor grave
    • Monitorização e tratamento de sobreinfeções
      • Culturas bacterianas e fúngicas de sangue, feridas e lesões da mucosa
      • Antibióticos e antifúngicos apropriados, conforme necessário
    • Educação sobre a evicção de fármacos no futuro, incluindo os agentes associados
  • Tratamentos controversos:
    • Ciclosporina
    • Corticosteroides sistémicos
    • Plasmafarese
    • Imunoglobulina intravenosa (IGIV)
Tabela: score de SCORTEN
Fatores prognósticos Pontuação

Idade ≥ 40 anos

1

Malignidade presente

1

Área de superfície corporal atingida ≥ 10%

1

Taquicardia ≥ 120/min

1

Ureia sérica > 10 mmol/L

1

Glicose sérica > 14 mmol/L

1

Bicarbonato sérico < 20 mmol/L

1

O score de SCORTEN é utilizado para ajudar a determinar a gravidade, o prognóstico e o local apropriado para a abordagem de pacientes com SSJ/NET.

  • Pontuação 0‒1: sobrevida de 94%, pode ser tratado em enfermarias não especializadas
  • Pontuação 2: sobrevida de 87%, deve ser transferido para unidade de cuidados intensivos, unidade de queimados ou unidade dermatológica especializada
  • Pontuação 3: sobrevida de 53%, deve ser transferido para unidade de cuidados intensivos, unidade de queimados ou unidade dermatológica especializada
  • Pontuação 4: sobrevida de 25%, deve ser transferido para unidade de cuidados intensivos, unidade de queimados ou unidade dermatológica especializada
  • Pontuação 5‒7: sobrevida de 17%, deve ser transferido para uma unidade de cuidados intensivos, unidade de queimados ou unidade dermatológica especializada

Diagnóstico Diferencial

  • Eritema multiforme : uma erupção cutânea aguda imunomediada com lesões típicas em alvo; pode ser acompanhada de sintomas sistémicos e envolvimento da mucosa. A principal etiologia é uma infeção pelo vírus herpes simples, ao contrário da SSJ/NET que é geralmente provocada por um fármaco. O diagnóstico é clínico e diferenciará esta condição da SSJ. O tratamento inclui cuidados de suporte.
  • Síndrome da pele escaldada estafilocócica: apresenta-se com uma erupção cutânea dolorosa e descamativa, especialmente à volta do nariz, boca e ânus. Esta condição resulta de uma toxina estafilocócica e geralmente é observada em crianças. Ao contrário da SSJ/NET, não há envolvimento da mucosa. O diagnóstico é clínico e confirmado por culturas bacterianas. Uma biópsia demonstrará uma divisão superficial não inflamatória da epiderme. O tratamento inclui antibióticos, tratamento de feridas e cuidados de suporte.
  • Dermatite esfoliativa: uma erupção eritematosa generalizada, simétrica, causada por uma doença cutânea subjacente (psoríase, dermatite atópica), fármacos e malignidade (linfoma). Esta condição pode imitar os estadios iniciais da SSJ; no entanto, não há envolvimento da mucosa (o que diferenciará esta condição da SSJ). O diagnóstico é clínico e a abordagem é baseada no tratamento da causa subjacente, na evicção de fármacos associados e em cuidados de suporte.
  • Síndrome do choque tóxico: uma síndrome sistémica provocada por endotoxinas estafilocócicas ou estreptocócicas. Os pacientes apresentam febre, choque e disfunção orgânica multissistémica. As manifestações cutâneas incluem erupção cutânea eritematosa difusa e descamação. O diagnóstico é baseado nos resultados da hemocultura, história clínica e exame, que ajudam na distinção desta condição da SSJ. O tratamento inclui suporte hemodinâmico, ressuscitação volémica e antibióticos.
  • Pênfigo vulgar: uma doença autoimune caracterizada por bolhas intraepidérmicas e erosões da pele e membranas mucosas. Os pacientes apresentam bolhas cutâneas sobre a pele de aparência normal e erosões mucocutâneas dolorosas. O diagnóstico envolve a realização de uma biópsia com teste de imunofluorescência a revelar anticorpos de imunoglobulina G (IgG) contra queratinócitos, diferenciando esta condição da SSJ. O tratamento inclui corticosteroides, imunossupressores e IGIV.
  • Penfigoide bolhoso: uma doença autoimune da pele caracterizada por prurido, placas eritematosas e lesões bolhosas sob tensão. O envolvimento das membranas mucosas é raro. Os desencadeantes incluem fármacos, trauma, doenças da pele e doenças sistémicas. A biópsia com imunofluorescência mostra depósitos de IgG e do complemento ao longo da membrana basal, o que diferencia esta condição da SSJ. O tratamento inclui corticosteroides, imunossupressores e fármacos anti-inflamatórios.

Referências

  1. High, W.A. (2019). Stevens-Johsnon syndrome and toxic epidermal necrolysis: Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis. In Corona, R. (Ed.), Uptodate. Retrieved November 7, 2020, from https://www.uptodate.com/contents/stevens-johnson-syndrome-and-toxic-epidermal-necrolysis-pathogenesis-clinical-manifestations-and-diagnosis
  2. High, W.A. (2020). Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: Management, prognosis, and long-term sequelae. In Corona, R. (Ed.), Uptodate. Retrieved November 7, 2020, from https://www.uptodate.com/contents/stevens-johnson-syndrome-and-toxic-epidermal-necrolysis-management-prognosis-and-long-term-sequelae
  3. Benedetti, J. (2020). Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN). MSD Manual Professional Edition. Retrieved November 7, 2020, from https://www.msdmanuals.com/professional/dermatologic-disorders/hypersensitivity-and-inflammatory-skin-disorders/stevens-johnson-syndrome-sjs-and-toxic-epidermal-necrolysis-ten
  4. Foster, C.S, Ba-Abbad, R., Letko, E., and Parillo, S.J. (2019). Stevens-Johnson syndrome. In Dahl, A.A. (Ed.), Medscape. Retrieved November 7, 2020, from https://emedicine.medscape.com/article/1197450-overview

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