Síndrome de Marfan

Epidemiologia e Genética

Epidemiologia

• Incidência: 1 em 5.000 nados vivos
• Afeta homens e mulheres de todos os grupos étnicos e raciais

Genética

• Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequentemente devido a uma mutação no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics FBN1 fbn1 A fibrillin (fbn1) that functions as a structural support protein for microfibrils. It also regulates the maturation of osteoblasts by controlling the availability and concentration of tgf-beta and bone morphogenetic proteins. Mutations in the fbn1 gene are associated with marfan syndrome. Marfan Syndrome no cromossoma 15
  • Afeta a proteína do tecido conjuntivo fibrilina-1
    • A fibrilina-1 é o componente principal das microfibrilhas, que formam fibras elásticas no tecido conjuntivo.
    • Mutação no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics FBN1 fbn1 A fibrillin (fbn1) that functions as a structural support protein for microfibrils. It also regulates the maturation of osteoblasts by controlling the availability and concentration of tgf-beta and bone morphogenetic proteins. Mutations in the fbn1 gene are associated with marfan syndrome. Marfan Syndrome → proteína fibrilina deficiente → microfibrilhas com defeito → ↓ elasticidade nos tecidos
  • Afeta os tecidos conjuntivos do corpo todo:
    • Órgãos
    • Vasos sanguíneos
    • Olhos
    • Pele
    • Componentes do esqueleto
• Padrão de hereditariedade: autossómica dominante
  • 75% dos pacientes têm progenitores afetados.
  • 25% dos casos são mutações de novo (idiopáticas).
• Penetrância: completa
• Expressão: variável

Apresentação Clínica

Musculo-esquelético

• Estatura elevada com extremidades desproporcionalmente longas:
  • ↓ rácio entre o segmento superior e o segmento inferior ( SS SS Scleroderma (systemic sclerosis) is an autoimmune condition characterized by diffuse collagen deposition and fibrosis. The clinical presentation varies from limited skin involvement to diffuse involvement of internal organs. Scleroderma/SI)
  • ↑ rácio entre a envergadura e a altura
• Dedos das mãos e dos pés longos (aracnodactilia):
  • Sinal do polegar (sinal de Steinberg) positivo: A falange distal do polegar, quando aduzido, estende-se para além do bordo cubital da palma da mão, com o punho fechado.
  • Sinal do punho (sinal de Walker) positivo: O polegar e o 5º dedo da mão sobrepõem-se quando envolvem o punho contralateral.
• Laxidão articular
• Os cotovelos podem não ter mobilidade para a extensão total
• Anomalias da coluna vertebral:
  • Escoliose
  • Cifose
• Anomalias do tórax:
  • Pectus excavatum Pectus Excavatum Cardiovascular Examination (peito escavado)
    • O esterno protubera para dentro.
    • Parece “cavado”.
  • Pectus carinatum Pectus carinatum A developmental anomaly characterized by abnormal anterior protrusion of the sternum and adjacent costal cartilage. Cardiovascular Examination (peito em quilha): O esterno protubera para fora.
• Retropé valgus:
  • O calcanhar aponta para fora, para mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome longe da linha média.
  • Associado a pes planus Pes Planus Ehlers-Danlos Syndrome (pé plano)
• Protrusio acetabuli Protrusio Acetabuli Marfan Syndrome (protrusão acetabular)
• Elevação da arcada do palato
• Características faciais:
  • Dolicocefalia (↓ rácio largura/comprimento da cabeça)
  • Enoftalmia (deslocamento posterior do globo ocular dentro da órbita)
  • Diminuição das fendas palpebrais (área entre as pálpebras abertas)
  • Hipoplasia malar (osso malar ou zigomático pequeno ou ausente)
  • Retrognatia (mandíbula inferior mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome para trás do que a superior)

Cardiovascular

• A doença da aorta Aorta The main trunk of the systemic arteries. Mediastinum and Great Vessels: Anatomy é a principal causa de morbilidade e de mortalidade em pacientes com síndrome de Marfan (SMF) e deve-se à degeneração da camada media da parede vascular.
  • Dilatação ou aneurisma da aorta Aorta The main trunk of the systemic arteries. Mediastinum and Great Vessels: Anatomy
    • Presente em 50% das crianças
    • A dilatação pode envolver a aorta Aorta The main trunk of the systemic arteries. Mediastinum and Great Vessels: Anatomy torácica, a aorta Aorta The main trunk of the systemic arteries. Mediastinum and Great Vessels: Anatomy abdominal ou a raiz da artéria pulmonar.
    • Dilatação da raiz da aorta Aorta The main trunk of the systemic arteries. Mediastinum and Great Vessels: Anatomy presente em 60%–80% dos adultos com SMF
  • Insuficiência aórtica
    • Ocorre frequentemente com a dilatação da aorta Aorta The main trunk of the systemic arteries. Mediastinum and Great Vessels: Anatomy
    • Os folhetos da válvula são impedidos de encerrar corretamente
    • Sopro cardíaco diastólico na auscultação
  • Disseção aórtica
    • Rotura da intima (camada mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome interna) da aorta Aorta The main trunk of the systemic arteries. Mediastinum and Great Vessels: Anatomy, permitindo que haja sangue entre a intima e a media (camada intermédia)
    • Estado clínico com risco de vida
    • Apresenta-se com uma dor no peito súbita e intensa que irradia para as costas.
    • Os pacientes com SMF correspondem a 50% dos pacientes com disseção da aorta Aorta The main trunk of the systemic arteries. Mediastinum and Great Vessels: Anatomy com menos de 40 anos de idade.
    • ↑ risco de disseção durante a gravidez e o pós-parto
• Prolapso da válvula mitral
  • Prolapso dos folhetos da válvula na aurícula esquerda durante a sístole cardíaca
  • Observado mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequentemente com ↑ idade e nas mulheres
  • Sopro cardíaco sistólico e clique mesossistólico na auscultação
  • Pode levar a regurgitação mitral
• Dilatação das artérias carótidas e cranianas
  • Muito menos comum
  • Os aneurismas saculares estão tipicamente na saída do polígono de Willis.
  • A ruptura de uma artéria craniana pode causar uma hemorragia subaracnoideia.

Ocular

• Luxação do cristalino ( ectopia lentis Ectopia Lentis Congenital displacement of the lens resulting from defective zonule formation. Marfan Syndrome)
  • As zónulas de suporte ciliares deficientes não conseguem manter o cristalino no lugar.
  • Luxação superior e temporal
  • Ocorre em 50%–80% dos pacientes
  • A iridodonese pode ser vista na inspeção (vibração da íris com o movimento ocular).
  • Visto no exame na lâmpada de fenda
• Miopia
• Lacerações ou descolamento da retina Retina The ten-layered nervous tissue membrane of the eye. It is continuous with the optic nerve and receives images of external objects and transmits visual impulses to the brain. Its outer surface is in contact with the choroid and the inner surface with the vitreous body. The outermost layer is pigmented, whereas the inner nine layers are transparent. Eye: Anatomy
  • Frequentemente bilateral em pacientes com SMF
  • Associado a retinopatia proliferativa
• Glaucoma Glaucoma Glaucoma is an optic neuropathy characterized by typical visual field defects and optic nerve atrophy seen as optic disc cupping on examination. The acute form of glaucoma is a medical emergency. Glaucoma is often, but not always, caused by increased intraocular pressure (IOP). Glaucoma
• Formação precoce de cataratas

Outras manifestações

• Pele: estrias atróficas
  • Não associado a mudanças de peso nem a gravidez
  • Muitas vezes em áreas pouco comuns:
    • Braços
    • Região axilar
    • Região dorsal e lombar
    • Coxas
• Pulmonar: alterações enfisematosas nos pulmões
  • Bolhas pulmonares predominantemente nos lobos superiores
  • ↑ risco de pneumotórax espontâneo
• Sistema nervoso central (SNC): ectasia dural lombossagrada
  • Dilatação do saco dural que envolve a medula espinhal
  • Sintomas:
    • Dor na região lombar
    • Dor radicular
    • Parestesias
    • Disfunção do intestino e da bexiga
    • Cefaleias

Diagnóstico

• Critérios de Ghent revistos
  • Sistema de pontuação complexo baseado na presença de manifestações características da síndrome de Marfan
  • Requer combinações variáveis de:
    • Dilatação da raiz aórtica
    • Luxação do cristalino
    • Mutação do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics FBN1 fbn1 A fibrillin (fbn1) that functions as a structural support protein for microfibrils. It also regulates the maturation of osteoblasts by controlling the availability and concentration of tgf-beta and bone morphogenetic proteins. Mutations in the fbn1 gene are associated with marfan syndrome. Marfan Syndrome
    • Pontuação sistémica > 7 (ver tabela abaixo)
  • É tida em conta a presença ou ausência de uma história familiar de SMF.
• A decisão de fazer testes Testes Gonadal Hormones genéticos para a mutação FBN1 fbn1 A fibrillin (fbn1) that functions as a structural support protein for microfibrils. It also regulates the maturation of osteoblasts by controlling the availability and concentration of tgf-beta and bone morphogenetic proteins. Mutations in the fbn1 gene are associated with marfan syndrome. Marfan Syndrome é tomada caso a caso, se isso afetar a gestão do doente.
• Os exames de imagem são feitos para avaliar as complicações da SMF.
  • Radiografia → pneumotórax, protrusio acetabuli Protrusio Acetabuli Marfan Syndrome, escoliose
  • Ecocardiograma → defeitos valvulares e da raiz aórtica
  • Tomografia computorizada (TC) de tórax, abdómen e pélvis com contraste intravenoso (IV) → disseção da aorta Aorta The main trunk of the systemic arteries. Mediastinum and Great Vessels: Anatomy
  • Ressonância magnética (RM) → ectasia dural, dilatação aórtica

Tratamento

O tratamento da SMF é baseada nas manifestações clínicas. É necessária uma equipa multidisciplinar de cardiologistas, oftalmologistas, ortopedistas e cirurgiões cardíacos e vasculares.

Geral

• Evitar:
  • Cafeína
  • Estimulantes
  • Exercício extenuante
  • Desportos de contacto
  • Atividades que impliquem a manobra de Valsalva
  • Mergulho autónomo
• Aconselhamento genético e pré-concecional
  • 50% de risco de transmissão para a descendência
  • Gravidez de alto risco devido ao ↑ risco de disseção e ruptura da aorta Aorta The main trunk of the systemic arteries. Mediastinum and Great Vessels: Anatomy

Musculo-esquelético

• Tratamento da escoliose
  • Colete
  • Cirurgia se curvatura > 40º
• Fisioterapia
• A cirurgia pode ser necessária para outras anomalias do esqueleto (e.g., deformidades do tórax), se severas.

Cardiovascular

• Ecocardiograma
  • Após o diagnóstico inicial e a cada 6-12 meses
  • Avaliar e vigiar a dilatação da aorta Aorta The main trunk of the systemic arteries. Mediastinum and Great Vessels: Anatomy.
  • A frequência de vigilância é baseada na taxa de crescimento ao longo do tempo.
• TC ou ressonância magnética cardíaca
  • Usado para confirmar os resultados do ecocardiograma
  • Avaliação de defeitos aórticos ou vasculares adicionais não visualizados no ecocardiograma.
• Medicação para um controlo rigoroso da tensão arterial
  • Beta-bloqueadores
  • Antagonistas dos recetores de angiotensina (ARAs)
  • Evitar bloqueadores dos canais de cálcio, pois estes podem ↑ risco de complicações da aorta Aorta The main trunk of the systemic arteries. Mediastinum and Great Vessels: Anatomy.
• Cirurgia
  • A reparação eletiva da aorta Aorta The main trunk of the systemic arteries. Mediastinum and Great Vessels: Anatomy ou cirurgia de substituição está indicada se:
    • Diâmetro ≥ 50 mm
    • Crescimento rápido
    • História familiar da disseção
    • Insuficiência aórtica progressiva
    • Pacientes que consideram engravidar
  • A cirurgia ou o tratamento médico da disseção da aorta Aorta The main trunk of the systemic arteries. Mediastinum and Great Vessels: Anatomy depende do envolvimento da aorta Aorta The main trunk of the systemic arteries. Mediastinum and Great Vessels: Anatomy ascendente.
  • A reparação ou substituição da válvula mitral está recomendada se:
    • Insuficiência mitral severa
    • Dilatação ou disfunção sistólica progressiva do ventrículo esquerdo

Ocular

• Exames oftalmológicos anuais
• Miopia → correção da visão
• Lacerações ou descolamento da retina Retina The ten-layered nervous tissue membrane of the eye. It is continuous with the optic nerve and receives images of external objects and transmits visual impulses to the brain. Its outer surface is in contact with the choroid and the inner surface with the vitreous body. The outermost layer is pigmented, whereas the inner nine layers are transparent. Eye: Anatomy → fotocoagulação
• Avaliação oftalmológica urgente se alterações súbitas da visão

Diagnóstico Diferencial

• Homocistinúria: doença autossómica recessiva do metabolismo da homocisteína. Os indivíduos afetados têm características corporais marfanoides e luxação do cristalino, caracterizados por uma luxação inferior e nasal. Os indivíduos também podem ter deficiência intelectual, anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types megaloblástica e eventos trombóticos (AVC e enfarte do miocárdio). A medição dos níveis de homocisteína auxilia no diagnóstico. A gestão do doente é feita através de uma dieta pobre em metionina e suplementação vitamínica.
• Síndrome de Ehlers-Danlos: uma doença autossómica dominante do tecido conjuntivo que afeta o colagénio. A síndrome tem 13 subtipos, e o padrão de hereditariedade pode ser autossómico dominante ou recessivo. O sistema cardiovascular, o sistema músculo-esquelético, os olhos e a pele são afetados. Também se observam hematomas ou hemorragias fáceis e anomalias dentárias. A síndrome é um diagnóstico clínico, mas pode haver benefício nos testes Testes Gonadal Hormones genéticos. A gestão do doente é sintomática e baseada nas manifestações.
• Síndrome de Loeys-Dietz: uma doença autossómica dominante do tecido conjuntivo com apresentação semelhante à SMF, mas que afeta um gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics diferente. Ao contrário da SMF, estão presentes características de hipertelorismo (olhos amplamente espaçados), úvula bífida, fenda do palato, contusões fáceis, formação de queloide e tortuosidade arterial. As características vasculares podem ser mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome agressivas, com aneurismas da aorta Aorta The main trunk of the systemic arteries. Mediastinum and Great Vessels: Anatomy observados numa idade precoce. Os testes Testes Gonadal Hormones genéticos podem ajudar a diferenciar entre a síndrome de Loeys-Dietz e a SMF. A gestão do doente é semelhante à da SMF.
• Neoplasia endócrina múltipla, tipo 2B ( MEN 2B MEN 2b Similar to men2a, it is also caused by mutations of the men2 gene, also known as the ret proto-oncogene. Its clinical symptoms include medullary carcinoma of thyroid gland and pheochromocytoma of adrenal medulla (50%). Unlike men2a, men2b does not involve parathyroid neoplasms. It can be distinguished from men2a by its neural abnormalities such as mucosal neuromas on eyelids; lip; and tongue, and ganglioneuromatosis of gastrointestinal tract leading to megacolon. It is an autosomal dominant inherited disease. Multiple Endocrine Neoplasia): síndrome autossómica dominante associada ao carcinoma medular da tiroide, ao feocromocitoma, a neuromas da mucosa oral e a ganglioneuromas intestinais. Os indivíduos afetados também têm características corporais marfanoides com anomalias esqueléticas; no entanto, o sistema cardiovascular e os olhos geralmente não são afetados. Os testes Testes Gonadal Hormones genéticos ajudam no diagnóstico. A cirurgia é necessária para remover as neoplasias.
• Aracnodactilia contractural congénita: também conhecida como síndrome de Beals. Uma doença autossómica dominante que afeta a proteína fibrilina-2. Os indivíduos afetados também têm características corporais marfanoides e manifestações cardiovasculares. As contraturas em flexão em várias articulações restringem o movimento. A pele não é afetada. A doença é diagnosticada com critérios clínicos e testes Testes Gonadal Hormones genéticos. A gestão do doente baseia-se nas manifestações clínicas.