Síndrome de Liddle

Descrição Geral

Definição

A síndrome de Liddle é um distúrbio genético raro e autossómico dominante associado ao aumento anormal do funcionamento dos canais de sódio epiteliais (ENaCs, pela sigla em inglês) nos túbulos coletores. A síndrome de Liddle é clinicamente caracterizada por hipertensão, baixa atividade plasmática de renina, alcalose metabólica, hipocalemia e baixos níveis de aldosterona.

Epidemiologia

• Desordem extremamente rara relatada em < 80 famílias
• A prevalência geral da população é desconhecida.
• Os indivíduos podem permanecer assintomáticos até aos 40 anos, mas a síndrome de Liddle também pode ser diagnosticada logo aos 12 anos, na maioria dos casos.
• Muitas vezes permanece não diagnosticada

Etiologia

Uma mutação genética autossómica dominante com ganho de função altera a estrutura de um ENaC e também afeta a região da proteína envolvida na sinalização da sua quebra, que é normalmente controlada por aldosterona.

• SCNN1A: codifica a subunidade alfa do ENaC
• SCNN1B: codifica a subunidade beta do ENaC
• SCNN1G: codifica a subunidade gama do ENaC

Fisiopatologia

• A mutação ocorre nos genes SCNN1A, SCNN1B, e SCNN1G que codificam as subunidades alfa, beta e gama do ENaC.
  • Normalmente localizados na superfície celular epitelial de:
    • Rins (ducto coletor)
    • Pulmões
    • Cólon
    • Glândulas sudoríparas
  • Função normal dos canais: reabsorção de Na
• Segue-se a desregulação do ENaC, devido a mudanças estruturais nas respetivas subunidades.
• Mudança de domínio no canal → ↓ internalização e degradação dos ENaC (pela via ubiquitina-proteassoma)
• Incapacidade de degradar os canais → ↑ presença do canal no ducto coletor → ↑ reabsorção de Na, que resulta em:
  • ↑ reabsorção de sódio e hipertensão
  • ↑ atividade da ATPase Na/K → ↑ influxo celular de K e secreção através dos canais de K apicais
• A aldosterona é responsável por controlar o número de canais de Na. Esta capacidade é perdida na síndrome de Liddle → ↓ degradação destes canais → estado semelhante ao hiperaldosteronismo

Apresentação Clínica e Diagnóstico

Apresentação clínica

A síndrome de Liddle é rara e tem uma apresentação semelhante a muitas outras síndromes associadas ao excesso de mineralocorticóides. Assim, a síndrome de Liddle é muitas vezes mal diagnosticada ou permanece sem ser detetada.

A tríade clássica da apresentação clínica inclui:

1. Hipertensão arterial:
   • Início precoce
   • Longa duração
   • Muitas vezes grave ou resistente
   • Características associadas:
     • Cefaleias intermitentes
     • Fadiga
     • Tonturas
     • Alterações da visão
2. Sintomas de hipocalemia:
   • Fraqueza muscular
   • Fadiga
   • Palpitações
   • Mialgias
   • Obstipação
   • Intolerância ao exercício físico
3. Alcalose metabólica

Diagnóstico

O diagnóstico preliminar da síndrome de Liddle é baseado principalmente na suspeita resultante da apresentação clínica. Também é importante:

• Considerar a história familiar de hipertensão arterial precoce com ou sem hipocalemia.
• Excluir outras causas de hipertensão, hipocalemia e alcalose metabólica.

Achados laboratoriais:

• ↓ Renina plasmática
• ↓ Aldosterona plasmática
• ↓ Aldosterona urinária
• ↓ Na urinário
• Eletrólitos séricos:
  • ↑ Na
  • ↓ K
  • ↑ HCO₃

Deve-se considerar a realização de testes genéticos em indivíduos com história familiar de síndrome de Liddle e naqueles em que se suspeita desta patologia.

Tratamento

Tratamento

O diagnóstico precoce da síndrome de Liddle leva à resolução ou controlo do distúrbio, permitindo que o indivíduo afetado tenha uma vida normal.

• Diuréticos poupadores de potássio:
  • Atuam bloqueando a atividade do ENaC:
    • Amilorida
    • Triamtereno
  • Usado para tratar a hipertensão arterial enquanto resolve a hipocalemia e a alcalose metabólica.
• Restrição salina: < 2 g de sódio/dia
• Os tratamentos anti-hipertensores convencionais são ineficazes.
• O transplante renal resolve o distúrbio por completo.

Complicações

Devido à sua rara ocorrência e semelhança de sintomas com outras doenças associadas ao excesso de mineralocorticóides, a síndrome de Liddle é frequentemente mal diagnosticada, o que pode levar a um aumento da ocorrência de complicações:

• Hipertensão arterial resistente
• Hipertrofia ventricular esquerda
• Retinopatia hipertensiva
• Nephrosclerose
• Isquemia cerebral, levando a acidentes cerebrovasculares
• Insuficiência renal crónica
• Encefalopatia hipertensiva
• Edema pulmonar

Prognóstico

• O diagnóstico precoce e o tratamento são fundamentais para o prognóstico da síndrome de Liddle.
• Tratamento adequado → bom prognóstico
• Atraso na deteção → atraso no tratamento → manifesta-se com grandes complicações cardiovasculares e renais

Diagnóstico Diferencial

• Hiperaldosteronismo primário: também conhecido como síndrome de Conn. O hiperaldosteronismo primário é caracterizado pelo excesso de produção de aldosterona, resultando em níveis baixos de renina. O hiperaldosteronismo primário é causado pela hiperplasia adrenal primária ou adenoma adrenal e apresenta-se com hipertensão, fraqueza muscular, espasmos musculares, poliúria e cefaleias. O diagnóstico é baseado na história clínica, exame físico e testes laboratoriais. O tratamento inclui adrenalectomia e terapia com espironolactona.
• Excesso aparente de mineralocorticoides: um distúrbio raro, autossómico recessivo que se apresenta com hipertensão, hipocalemia, alcalose metabólica e níveis baixos de renina plasmática. O diagnóstico é feito através do cálculo da proporção de cortisol urinário livre para cortisona urinária livre, que é maior nos indivíduos afetados. O tratamento inclui antagonistas de aldosterona, como a espironolactona e o transplante renal.
• Resistência ao glicocorticoides: doença familiar caracterizada pela redução dos efeitos do cortisol devido a um defeito no recetor dos glicocorticoides, contrariado pela hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Os indivíduos afetados apresentam sinais de superprodução adrenal de mineralocorticoides – hipertensão, alcalose hipocalémica, hirsutismo nas mulheres, calvície de padrão masculino e irregularidades menstruais. O diagnóstico é baseado nos níveis elevados de cortisol e níveis normais a altos da hormona adrenocorticotrófica (ACTH). O tratamento baseia-se no uso de glicocorticoides sintéticos poupadores de mineralocorticoides, para suprimir a secreção de ACTH.
• Hipertensão renovascular: uma patologia causada pelo estreitamento ou oclusão das artérias renais e/ou os seus ramos, muitas vezes devido a aterosclerose ou displasia fibromuscular. A apresentação clínica da hipertensão renovascular inclui hipertensão, disfunção renal e edema pulmonar causados pela ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona. O diagnóstico baseia-se na imagiologia renal, tal como ecografia duplex. O tratamento é a intervenção cirúrgica.