Síndrome de Liddle

Descripción General

Definición

El síndrome de Liddle es un raro trastorno genético autosómico dominante asociado a un aumento anormal de la función de los canales de sodio epiteliales. El síndrome se caracteriza clínicamente por hipertensión, baja actividad de la renina plasmática, alcalosis metabólica, hipopotasemia y bajo nivel de aldosterona.

Epidemiología

• Trastorno extremadamente raro registrado en < 80 familias
• Se desconoce la prevalencia global de la población.
• Puede permanecer asintomático hasta los 40 años, pero el síndrome de Liddle también puede diagnosticarse a partir de los 12 años en una mayoría de casos.
• A menudo no se diagnostica

Etiología

Una mutación genética de ganancia de función autosómica dominante cambia la estructura de una subunidad de los canales de sodio epiteliales (ENaC, por sus siglas en inglés) y también afectan a la región de la proteína implicada en la señalización para su descomposición, lo que es normalmente controlado por la aldosterona.

• SCNN1A: codifica la subunidad alfa del ENaC
• SCNN1B: codifica la subunidad beta del ENaC
• SCNN1G: codifica la subunidad gamma del ENaC

Fisiopatología

• La mutación se produce en los genes SCNN1A, SCNN1B y SCNN1G que codifican las subunidades alfa, beta y gamma del ENaC.
  • Normalmente localizados en la superficie de las células epiteliales de:
    • Riñón
    • Pulmones
    • Colon
    • Glándulas sudoríparas
  • Función normal de los canales de sodio: reabsorción de sodio
• La desregulación de los ENaC se produce debido a cambios estructurales en las respectivas subunidades:
  • Localización de los canales ENaC: superficie de las células epiteliales de los riñones, los pulmones y las glándulas sudoríparas
  • Función de los canales: transporte de sodio hacia el interior de las células, reabsorción de sodio en los túbulos renales distales
• Cambio de dominio en el canal → ↓ internalización y degradación de los canales ENaC (por la vía de la ubiquitina-proteasoma).
• Incapacidad para degradar los canales → ↑ presencia del canal en el conducto colector → ↑ reabsorción de Na, lo que da lugar a:
  • ↑ Reabsorción de agua e hipertensión.
  • ↑ Actividad de la Na/K ATPasa → ↑ afluencia y secreción de K celular a través de los canales de K apicales.
• La aldosterona se encarga de controlar el número de canales de Na. Esta capacidad se pierde en el síndrome de Liddle → ↓ en degradación de los canales → estado similar a hiperaldosteronismo

Presentación Clínica y Diagnóstico

Presentación clínica

El síndrome de Liddle es raro y tiene una presentación similar a la de muchos síndromes asociados al exceso de mineralocorticoides. Por lo tanto, el síndrome es a menudo mal diagnosticado o no se detecta.

La tríada clásica de la presentación incluye:

1. Hipertensión:
   • Inicio temprano
   • De larga duración
   • Frecuentemente es grave o resistente
   • Características asociadas:
     • Cefaleas intermitentes
     • Fatiga
     • Mareo
     • Cambios en la visión
2. Síntomas de hipopotasemia:
   • Debilidad
   • Fatiga
   • Palpitaciones
   • Mialgia
   • Estreñimiento
   • Intolerancia al ejercicio
3. Alcalosis metabólica

Diagnóstico

El diagnóstico preliminar del síndrome de Liddle se basa principalmente en la sospecha resultante de la presentación clínica. También es importante tener en cuenta:

• Antecedentes familiares de hipertensión de inicio temprano con o sin hipopotasemia
• Descartar otras causas de hipertensión, hipopotasemia y alcalosis metabólica.

Resultados de laboratorio:

• ↓ Renina plasmática
• ↓ Aldosterona plasmática
• ↓ Aldosterona urinaria
• ↓ Sodio urinario
• Electrolitos séricos:
  • ↑ Na
  • ↓ K
  • ↑ HCO₃

Debe considerarse la realización de pruebas genéticas en pacientes con antecedentes familiares y sospecha de síndrome de Liddle.

Tratamiento

Tratamiento

El diagnóstico precoz del síndrome de Liddle conduce a la resolución o al control del trastorno, lo que permite al paciente llevar una vida normal.

• Diuréticos ahorradores de potasio:
  • Actúan bloqueando la actividad de los ENaC:
    • Amilorida
    • Triamtereno
  • Tratar la hipertensión mientras se resuelve la hipopotasemia y la alcalosis metabólica
• Restricción de sal: < 2 g de sodio/día
• Las terapias hipertensivas convencionales son ineficaces.
• El trasplante renal resuelve el trastorno por completo.

Complicaciones

Debido a su rara ocurrencia y a los síntomas similares a los de otros trastornos asociados al exceso de mineralocorticoides, el síndrome de Liddle suele diagnosticarse erróneamente, lo que puede provocar un aumento de la aparición de complicaciones:

• Hipertensión refractaria
• Hipertrofia ventricular izquierda
• Retinopatía hipertensiva
• Nefroesclerosis
• Isquemia cerebral que provoca accidentes cerebrovasculares
• Enfermedad renal crónica
• Encefalopatía hipertensiva
• Edema pulmonar

Pronóstico

• El diagnóstico y el tratamiento temprano son clave para el pronóstico del síndrome de Liddle.
• Tratamiento adecuado → buen pronóstico
• Retraso en la detección → retraso en la terapia → manifestaciones de complicaciones cardiovasculares y renales importantes

Diagnóstico Diferencial

• Hiperaldosteronismo primario: también conocido como síndrome de Conn. El hiperaldosteronismo primario se caracteriza por la producción excesiva de aldosterona, que da lugar a niveles bajos de renina. El hiperaldosteronismo primario está causado por una hiperplasia suprarrenal primaria o un adenoma suprarrenal y se presenta con hipertensión, debilidad muscular, espasmos musculares, poliuria y cefaleas. El diagnóstico se basa en la historia clínica, la exploración física y las pruebas de laboratorio. El tratamiento incluye la suprarrenalectomía y la terapia con espironolactona.
• Exceso aparente de mineralocorticoides: raro trastorno autosómico recesivo que se presenta con hipertensión, hipopotasemia, alcalosis metabólica y renina plasmática baja. El diagnóstico se realiza mediante el cálculo de la relación entre el cortisol urinario libre y la cortisona urinaria libre, que es mayor en los individuos afectados. El tratamiento incluye antagonistas de la aldosterona, como la espironolactona, y el trasplante renal.
• Resistencia a los glucocorticoides: enfermedad familiar caracterizada por la reducción de los efectos del cortisol debido a un defecto del receptor de glucocorticoides contrarrestado por la hiperactividad del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. Los individuos afectados presentan signos de sobreproducción suprarrenal de mineralocorticoides: hipertensión, alcalosis hipopotasémica, hirsutismo en las mujeres, calvicie de patrón masculino e irregularidades menstruales. El diagnóstico se basa en los niveles elevados de cortisol y en los niveles de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH, por sus siglas en inglés), que son de normales a elevados. El tratamiento consiste en utilizar glucocorticoides sintéticos ahorradores de mineralocorticoides para suprimir la secreción de ACTH.
• Hipertensión renovascular: condición causada por estrechamiento u oclusión de las arterias renales y/o sus ramas, a menudo debido a aterosclerosis o displasia fibromuscular. La presentación clínica de la hipertensión renovascular incluye hipertensión, disfunción renal y edema pulmonar causados por la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona. El diagnóstico se basa en las imágenes renales, como el ultrasonido dúplex. El tratamiento se realiza por medio de una intervención quirúrgica.