Síndrome de Kallmann

Descrição Geral

Epidemiologia

• Incidência: homens >> mulheres (4:1):
  • Homens: 1 em 30.000
  • Mulheres: 1 em 120.000

Genética

• Foram identificados mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome de 25 genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure como associados ao desenvolvimento da síndrome de Kallman ( SK SK Seborrheic keratosis (sk) is the most common benign epithelial cutaneous neoplasm. The condition consists of immature keratinocytes. Seborrheic keratosis is the most common benign skin tumor in middle-aged and elderly adults and presents as a sharply demarcated, exophytic, skin lesion that may be tan or black and has a “stuck-on” appearance. Seborrheic Keratosis):
  • Os genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comumente afetados são ANOS1, FGFR1, FGF8, CHD7, PROK2 e PROKR2.
  • Apenas em 30% dos casos o teste genético revela uma mutação num dos genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure conhecidos.
• Os padrões de hereditariedade e de penetrância variam:
  • Depende da mutação genética envolvida
  • Pode ser recessivo ligado ao X, autossómico dominante ou autossómico recessivo
  • 10%–14% dos casos devido à mutação ANOS1:
    • Hereditariedade recessiva ligada ao X
    • Forma mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome grave de SK SK Seborrheic keratosis (sk) is the most common benign epithelial cutaneous neoplasm. The condition consists of immature keratinocytes. Seborrheic keratosis is the most common benign skin tumor in middle-aged and elderly adults and presents as a sharply demarcated, exophytic, skin lesion that may be tan or black and has a “stuck-on” appearance. Seborrheic Keratosis

Fisiopatologia

Os genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure listados acima estão envolvidos na migração de neurónios olfativos e neurónios envolvidos na produção do hormona libertadora de gonadotrofina (GnRH) para o seu local funcional adequado no cérebro durante o desenvolvimento.

• A migração do neurónio olfativo para o bulbo olfativo é necessária para o sentido do olfato.
• A migração do neurónio GnRH para o hipotálamo é necessária para a libertação adequada da hormona:
  • A GnRH controla a produção de hormonas sexuais necessárias para o desenvolvimento sexual.
  • Essencial para o funcionamento normal dos testículos e ovários
• Mutações nos genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure listados acima → migração deficiente de neurónios libertadores de GnRH e neurónios olfativos → ↓ síntese de GnRH no hipotálamo e falha no desenvolvimento do bulbo olfativo → ↓ produção de hormona sexual e hiposmia ou anosmia Anosmia Complete or severe loss of the subjective sense of smell. Loss of smell may be caused by many factors such as a cold, allergy, olfactory nerve diseases, viral respiratory tract infections (e.g., COVID-19), aging and various neurological disorders (e.g., Alzheimer disease). Cranial Nerve Palsies (olfato diminuído/ausente)

Apresentação Clínica

A apresentação clínica é altamente variável devido às diferentes mutações genéticas e níveis de penetrância. No entanto, todos os indivíduos com SK SK Seborrheic keratosis (sk) is the most common benign epithelial cutaneous neoplasm. The condition consists of immature keratinocytes. Seborrheic keratosis is the most common benign skin tumor in middle-aged and elderly adults and presents as a sharply demarcated, exophytic, skin lesion that may be tan or black and has a “stuck-on” appearance. Seborrheic Keratosis apresentam desenvolvimento sexual anormal e hiposmia ou anosmia Anosmia Complete or severe loss of the subjective sense of smell. Loss of smell may be caused by many factors such as a cold, allergy, olfactory nerve diseases, viral respiratory tract infections (e.g., COVID-19), aging and various neurological disorders (e.g., Alzheimer disease). Cranial Nerve Palsies.

Desenvolvimento sexual e fertilidade

• Início do desenvolvimento e da maturação sexual atrasado ou ausente
• Ausência de pico de crescimento pubertário
• Infertilidade
• Libido diminuída
• Pacientes do sexo masculino: testículos pequenos ou que não desceram, micropénis, ausência de crescimento de pelos faciais e corporais e sem engrossamento da voz na puberdade
• Pacientes do sexo feminino: ausência de desenvolvimento mamário, ausência de pelos axilares e amenorreia primária
• Os pelos púbicos podem ser normais em ambos os sexos porque os pelos púbicos são controlados por androgénios da glândula adrenal.

Outras anomalias congénitas

• Hiposmia ou anosmia Anosmia Complete or severe loss of the subjective sense of smell. Loss of smell may be caused by many factors such as a cold, allergy, olfactory nerve diseases, viral respiratory tract infections (e.g., COVID-19), aging and various neurological disorders (e.g., Alzheimer disease). Cranial Nerve Palsies (olfato reduzido ou ausente)
• Fenda labial e/ou palatina
• Perda de audição
• Sindactilia (membrana ou fusão dos dedos dos pés e das mãos)
• Agenesia renal unilateral (rim ausente)
• Agenesia dentária
• Sincinesia bimanual (a mão contralateral involuntariamente reflete o movimento da outra)

Doenças associadas

• Doenças do sono
• Perturbações do comportamento alimentar
• Osteoporose na idade adulta

Diagnóstico

• História clínica e exame objetivo
• Exames laboratoriais (soro):
  • ↓ Níveis de GnRH
  • ↓ Níveis de hormona folículo-estimulante ( FSH FSH A major gonadotropin secreted by the adenohypophysis. Follicle-stimulating hormone stimulates gametogenesis and the supporting cells such as the ovarian granulosa cells, the testicular sertoli cells, and leydig cells. Fsh consists of two noncovalently linked subunits, alpha and beta. Within a species, the alpha subunit is common in the three pituitary glycoprotein hormones (TSH, LH, and FSH), but the beta subunit is unique and confers its biological specificity. Menstrual Cycle) e hormona luteinizante ( LH LH A major gonadotropin secreted by the adenohypophysis. Luteinizing hormone regulates steroid production by the interstitial cells of the testis and the ovary. The preovulatory luteinizing hormone surge in females induces ovulation, and subsequent luteinization of the follicle. Luteinizing hormone consists of two noncovalently linked subunits, alpha and beta. Within a species, the alpha subunit is common in the three pituitary glycoprotein hormones (TSH, LH, and FSH), but the beta subunit is unique and confers its biological specificity. Menstrual Cycle)
  • ↓ Níveis de testosterona em homens
  • ↓ Níveis de estradiol Estradiol The 17-beta-isomer of estradiol, an aromatized C18 steroid with hydroxyl group at 3-beta- and 17-beta-position. Estradiol-17-beta is the most potent form of mammalian estrogenic steroids. Noncontraceptive Estrogen and Progestins em mulheres
• Teste genético de genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure conhecidos
• Imagem: a ressonância magnética (RM) do cérebro mostra hipotálamo e hipófise normais, mas a ausência de um bulbo olfativo.

Tratamento

• Terapia de reposição hormonal:
  • Necessária para iniciar o desenvolvimento sexual na puberdade com manutenção vitalícia necessária na maioria
  • Homens: testosterona por via intramuscular (IM) ou tópica:
    • A testosterona oral deve ser evitada devido à possível hepatotoxicidade.
    • Aproximadamente 10% dos homens podem eventualmente interromper a terapia e apresentar função gonadal adequada.
  • Mulheres: terapia com estrogénio inicialmente, com adição posterior de progesterona para prevenir hiperplasia do endométrio
  • Tratamento de fertilidade, se desejado
• Cintigrafia óssea para monitorizar sinais de osteoporose
• Ecografia renal ou tomografia computorizada (TC) para avaliar anomalias renais
• Exame auditivo para deteção de perda auditiva

Diagnóstico Diferencial

• Hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático normósmico (HHI normósmico): doença genética que causa hipogonadismo hipogonadotrófico devido ao défice isolado de GnRH. São afetados homens e mulheres. A puberdade é atrasada em ambos os sexos devido à ausência de hormonas sexuais. Em contraste com a SK SK Seborrheic keratosis (sk) is the most common benign epithelial cutaneous neoplasm. The condition consists of immature keratinocytes. Seborrheic keratosis is the most common benign skin tumor in middle-aged and elderly adults and presents as a sharply demarcated, exophytic, skin lesion that may be tan or black and has a “stuck-on” appearance. Seborrheic Keratosis, os pacientes com HHI normósmico têm olfato normal e as anomalias não reprodutivas geralmente estão ausentes. O teste genético confirma o diagnóstico. O tratamento consiste em terapia de reposição hormonal.
• Síndrome de Klinefelter: uma aneuploidia cromossómica caracterizada pela presença de 1 ou mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome cromossomas X supranumerários num cariótipo masculino (47, XXY XXY Klinefelter syndrome is a chromosomal aneuploidy characterized by the presence of 1 or more extra X chromosomes in a male karyotype, most commonly leading to karyotype 47,XXY. Klinefelter syndrome is associated with decreased levels of testosterone and is the most common cause of congenital hypogonadism. Klinefelter Syndrome). A síndrome de Klinefelter está associada ao hipogonadismo hipergonadotrófico e é a causa mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum de hipogonadismo congénito. Os indivíduos apresentam-se como homens altos e com fenótipo masculino, com testículos pequenos, pelos corporais diminuídos, ginecomastia e infertilidade. A hormona luteinizante ( LH LH A major gonadotropin secreted by the adenohypophysis. Luteinizing hormone regulates steroid production by the interstitial cells of the testis and the ovary. The preovulatory luteinizing hormone surge in females induces ovulation, and subsequent luteinization of the follicle. Luteinizing hormone consists of two noncovalently linked subunits, alpha and beta. Within a species, the alpha subunit is common in the three pituitary glycoprotein hormones (TSH, LH, and FSH), but the beta subunit is unique and confers its biological specificity. Menstrual Cycle) e os níveis de FSH FSH A major gonadotropin secreted by the adenohypophysis. Follicle-stimulating hormone stimulates gametogenesis and the supporting cells such as the ovarian granulosa cells, the testicular sertoli cells, and leydig cells. Fsh consists of two noncovalently linked subunits, alpha and beta. Within a species, the alpha subunit is common in the three pituitary glycoprotein hormones (TSH, LH, and FSH), but the beta subunit is unique and confers its biological specificity. Menstrual Cycle estão elevados na síndrome de Klinefelter. O teste genético confirma o diagnóstico. O tratamento consiste em terapia de reposição de testosterona durante toda a vida.
• Síndrome de Prader-Willi (SPW): uma doença genética devido à perda idiopática da função em certos genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure. Observa-se hipogonadismo e puberdade tardia. Os indivíduos apresentam hipotonia e dificuldades alimentares em recém-nascidos e excesso de alimentação crónica e obesidade na infância. Indivíduos com SPW também podem ter deficiências cognitivas. O olfato não é afetado. O teste genético ajuda no diagnóstico. A reposição hormonal faz parte do tratamento, mas também estão disponíveis outros tratamentos com base nos sintomas.
• Atraso constitucional de crescimento e puberdade (ACCP): não é um distúrbio, mas uma variante do crescimento normal. O atraso constitucional do crescimento e da puberdade é a causa mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum de atraso pubertário e baixa estatura. Tanto a função adrenal quanto a função gonadal estão atrasadas, geralmente levando à ausência de pelos púbicos. O desenvolvimento físico dos indivíduos com ACCP geralmente é recuperado anos mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome tarde.