Síndrome de Gitelman

Descrição Geral

Definição

A síndrome de Gitelman (SG) é uma doença genética autossómica recessiva rara que afeta o cotransportador Na⁺/Cl ^– (CNC) sensível às tiazidas no túbulo contornado distal (TCD), causando uma tubulopatia perdedora de sal.

Epidemiologia

• Prevalência
  • 1 – 10 por cada 40.000 indivíduos
  • Portadores heterozigóticos: cerca de 1% da população caucasiana
  • Mais comum que a síndrome de Bartter
• Sem predisposição por sexos

Etiologia

• Transmissão autossómica recessiva: para que uma pessoa seja afetada, uma mutação deve estar presente em ambos os genes que codificam o CNC.
• Portador: uma pessoa com apenas 1 gene mutado não é afetada pela condição.
• Quando 2 portadores não afetados têm filhos, existe:
  • Uma probabilidade de 25% do descendente ser afetado
  • Uma probabilidade de 50% do descendente ser um portador não afetado
  • Uma probabilidade de 25% do descendente não ser afetado e não ser portador
• A mutação está presente no gene SLC12A3 (80% dos indivíduos) e, raramente, no gene CLCNKB.

Fisiopatologia

Fisiologia normal no TCD

O TCD é a porção mais pequena do sistema de túbulos de um nefrónio. Mede cerca de 5 mm de tamanho e começa na mácula densa. As características do TCD são as seguintes:

• Revestido por um epitélio cúbico simples sem microvilosidades
• Presença de um grande número de mitocôndrias e bombas Na⁺/K⁺ ATPase na membrana basolateral
• Impermeável à água e à ureia
• Contém o CNC, alvo de diuréticos tiazídicos
• Funções do TCD:
  • Regulação do pH pela secreção de iões H⁺ e reabsorção de HCO3^– , ou vice-versa
  • Reabsorção de Na⁺, Cl^–, Mg²⁺ e cálcio (Ca²⁺)
  • Secreção de K⁺

Fisiopatologia

A síndrome de Gitelman causa perda da função do CNC → alterações eletrolíticas devido à interferência no normal funcionamento do TCD

• Mutações genéticas inativam o CNC:
  • Normalmente funciona para reabsorver Na⁺ e Cl^– do TCD
  • A inativação previne a reabsorção → ↑ Entrega de Na⁺ e Cl^– no tubo coletor
• Compromisso na reabsorção de sal → ↑ perda de água
• Contração de volume → ativação do sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA)
• ↑ Atividade da renina e aldosterona no tubo coletor resulta em:
  • ↑ Excreção de K⁺ → hipocalemia
  • ↑ Excreção de H⁺ → alcalose metabólica
• Adicionalmente, pode existir:
  • ↓ Reabsorção de Mg²⁺ → perda renal de Mg ²⁺ → hipomagnesemia
  • ↓ Excreção urinária de cálcio

Apresentação Clínica

Os indivíduos com SG apresentam sintomas ligeiros a moderados sem limitação nas atividades diárias. Estes indivíduos apresentam manifestações após a 1.ª década de vida na adolescência ou início da idade adulta (raramente na infância).

A apresentação clínica clássica caracteriza-se pela tríade de:

• Hipocaliemia
• Alcalose metabólica
• Pressão arterial normal ou baixa

Outros sinais e sintomas incluem:

• Manifestações da hipocalemia:
  • Espasmos musculares, cãibras e fraqueza
  • Obstipação
  • Fadiga severa
  • Poliúria ou notúria
  • Arritmias cardíacas e paragem cardíaca (em casos graves)
• Manifestações da hipomagnesemia:
  • Parestesias, especialmente na face
  • Cãibras musculares
  • Tetania
  • Artralgias
  • Mialgias
• Desejo por sal
• Sede
• Condrocalcinose na idade adulta: associada a inflamação das articulações
• Convulsões, em casos graves
• Em idade jovem, é possível observar atraso do crescimento em indivíduos afetados.

Diagnóstico

É necessária uma avaliação minuciosa da SG quando um indivíduo apresenta hipocalemia inexplicável, alcalose metabólica e pressão arterial normal ou baixa. Ainda, pela baixa ocorrência desta patologia em comparação com outras patologias renais com sintomas semelhantes, devem ser excluídas outras causas.

Análises laboratoriais

• Níveis de eletrólitos séricos:
  • ↓ K⁺
  • ↓ ou níveis normais de Mg²⁺
  • ↑ Bicarbonato
• ↑ Renina
• ↑ Aldosterona
• ↑ pH sanguíneo (alcalose)
• Análise urinária:
  • Na⁺: ↑ excreção
  • K⁺: ↑ excreção
  • Cl^– : ↑ excreção
  • Mg²⁺: ↑ excreção
  • Ca²⁺: ↓ excreção

Testes genéticos

O teste genético é altamente específico e sensível. A maioria dos indivíduos afetados apresenta mutações em 2 genes específicos:

• SLC12A3 (80% dos indivíduos afetados)
• CLCNKB

Tratamento e Prognóstico

Tratamento

Os objetivos do tratamento incluem a minimização dos efeitos da deleção de volume extracelular e correção dos défices eletrolíticos.

• Indivíduos assintomáticos:
  • Necessidade de visitas médicas regulares para avaliação de distúrbios eletrolíticos
  • Análises laboratoriais com avaliação de eletrólitos a cada 6 – 12 meses
• Hipomagnesemia:
  • Suplementação para toda a vida com cloreto de magnésio oral dividido em 3 – 4 doses/dia
  • Monitorização regular dos níveis séricos
  • A tetania implica suplementação com cloreto de magnésio EV.
• Hipocalemia:
  • Os níveis de K⁺ devem ser monitorizados para evitar arritmias cardíacas.
  • Possivelmente será necessária suplementação com cloreto de potássio.
  • Diuréticos poupadores de potássio:
    • Amilorido
    • Com atividade antagonista da aldosterona: espironolactona e esplerenona
    • Os indivíduos afetados devem ser monitorizados de forma apertada para evitar hipotensão
  • Também podem ser utilizados antagonistas dos recetores da angiotensina (ARAs) e inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECAs).
• Perda de sal
  • Encorajar o consumo de sal
  • Pode ser necessária suplementação com cloreto de sódio
• Transplante renal:
  • Raro, para indivíduos com doença renal terminal
  • As anomalias tubulares resolvem sem recorrência após o transplante renal.

Prognóstico

• Geralmente bom
• A capacidade para as atividades da vida diária varia entre os indivíduos afetados.
• A progressão para insuficiência renal é extremamente rara.
• A SG não altera a esperança de vida.

Diagnóstico Diferencial

• Síndrome de Bartter: uma doença genética rara que se resulta num défice de reabsorção de NaCl no ramo ascendente espesso da ansa de Henle. A síndrome de Bartter apresenta-se com hipocalemia, alcalose metabólica, atraso no crescimento/desenvolvimento e aumento dos níveis urinários de cálcio. O diagnóstico é realizado por análises sanguíneas e urinárias. A abordagem inclui o tratamento de sintomas e a correção de eletrólitos.
• Abuso de laxantes: presente em indivíduos com transtornos alimentares associados a perda de peso. As 2 principais patologias associadas são a bulimia e a anorexia nervosa. Os riscos associados incluem desidratação, alterações eletrolíticas, obstipação, infeções e prolapso retal. É crucial tratar a condição subjacente e iniciar terapia cognitivo comportamental (TCC).
• Abuso de diuréticos: outra condição associada a indivíduos que pretendem perder peso. Estes ingerem diuréticos em excesso para se sentirem mais leves, provocando desidratação e alterações eletrolíticas. O abuso de diuréticos é abordado com TCC e educação do indivíduo sobre as complicações do uso de diuréticos.
• Excesso de mineralocorticóides: uma doença autossómica recessiva que resulta de mutações no gene HSD11B2 que codifica a isozima renal 11β-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 2. O excesso de mineralocorticóides apresenta-se com hipertensão, hipocalemia, alcalose metabólica e renina plasmática baixa. O diagnóstico é realizado pelos achados da tríade de hipertensão, hipocalemia e supressão dos níveis plasmáticos de aldosterona com uma relação cortisol/cortisona urinária alterada. O tratamento inclui antagonistas da aldosterona, como a espironolactona.