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Síndrome de Gitelman

A síndrome de Gitelman é uma doença genética autossómica recessiva rara que afeta o cotransportador de cloreto de sódio no túbulo contornado distal do nefrónio, causando alterações eletrolíticas. Esta síndrome apresenta-se clinicamente com sintomas de hipocalemia e hipomagnesemia. O diagnóstico baseia-se na apresentação clínica e análises laboratoriais (que revelam hipocalemia, hipomagnesemia, alcalose metabólica e hipocalciúria) e confirmado com testes genéticos. A base do tratamento é a suplementação de eletrólitos. O prognóstico é bom, mas a hipocalemia deve ser monitorizada para prevenir arritmias cardíacas e potencial paragem cardíaca.

Última atualização: 8 Jul, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

A síndrome de Gitelman (SG) é uma doença genética autossómica recessiva rara que afeta o cotransportador Na+/Cl (CNC) sensível às tiazidas no túbulo contornado distal (TCD), causando uma tubulopatia perdedora de sal.

Epidemiologia

  • Prevalência
    • 1 – 10 por cada 40.000 indivíduos
    • Portadores heterozigóticos: cerca de 1% da população caucasiana
    • Mais comum que a síndrome de Bartter
  • Sem predisposição por sexos

Etiologia

  • Transmissão autossómica recessiva: para que uma pessoa seja afetada, uma mutação deve estar presente em ambos os genes que codificam o CNC.
  • Portador: uma pessoa com apenas 1 gene mutado não é afetada pela condição.
  • Quando 2 portadores não afetados têm filhos, existe:
    • Uma probabilidade de 25% do descendente ser afetado
    • Uma probabilidade de 50% do descendente ser um portador não afetado
    • Uma probabilidade de 25% do descendente não ser afetado e não ser portador
  • A mutação está presente no gene SLC12A3 (80% dos indivíduos) e, raramente, no gene CLCNKB.

Fisiopatologia

Fisiologia normal no TCD

O TCD é a porção mais pequena do sistema de túbulos de um nefrónio. Mede cerca de 5 mm de tamanho e começa na mácula densa. As características do TCD são as seguintes:

  • Revestido por um epitélio cúbico simples sem microvilosidades
  • Presença de um grande número de mitocôndrias e bombas Na+/K+ ATPase na membrana basolateral
  • Impermeável à água e à ureia
  • Contém o CNC, alvo de diuréticos tiazídicos
  • Funções do TCD:
    • Regulação do pH pela secreção de iões H+ e reabsorção de HCO3 , ou vice-versa
    • Reabsorção de Na+, Cl, Mg2+ e cálcio (Ca2+)
    • Secreção de K+

Fisiopatologia

A síndrome de Gitelman causa perda da função do CNC → alterações eletrolíticas devido à interferência no normal funcionamento do TCD

  • Mutações genéticas inativam o CNC:
    • Normalmente funciona para reabsorver Na+ e Cl do TCD
    • A inativação previne a reabsorção → ↑ Entrega de Na+ e Cl no tubo coletor
  • Compromisso na reabsorção de sal → ↑ perda de água
  • Contração de volume → ativação do sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA)
  • ↑ Atividade da renina e aldosterona no tubo coletor resulta em:
    • ↑ Excreção de K+ → hipocalemia
    • ↑ Excreção de H+ → alcalose metabólica
  • Adicionalmente, pode existir:
    • ↓ Reabsorção de Mg2+ → perda renal de Mg 2+ → hipomagnesemia
    • ↓ Excreção urinária de cálcio

Apresentação Clínica

Os indivíduos com SG apresentam sintomas ligeiros a moderados sem limitação nas atividades diárias. Estes indivíduos apresentam manifestações após a 1.ª década de vida na adolescência ou início da idade adulta (raramente na infância).

A apresentação clínica clássica caracteriza-se pela tríade de:

  • Hipocaliemia
  • Alcalose metabólica
  • Pressão arterial normal ou baixa

Outros sinais e sintomas incluem:

  • Manifestações da hipocalemia:
    • Espasmos musculares, cãibras e fraqueza
    • Obstipação
    • Fadiga severa
    • Poliúria ou notúria
    • Arritmias cardíacas e paragem cardíaca (em casos graves)
  • Manifestações da hipomagnesemia:
    • Parestesias, especialmente na face
    • Cãibras musculares
    • Tetania
    • Artralgias
    • Mialgias
  • Desejo por sal
  • Sede
  • Condrocalcinose na idade adulta: associada a inflamação das articulações
  • Convulsões, em casos graves
  • Em idade jovem, é possível observar atraso do crescimento em indivíduos afetados.

Diagnóstico

É necessária uma avaliação minuciosa da SG quando um indivíduo apresenta hipocalemia inexplicável, alcalose metabólica e pressão arterial normal ou baixa. Ainda, pela baixa ocorrência desta patologia em comparação com outras patologias renais com sintomas semelhantes, devem ser excluídas outras causas.

Análises laboratoriais

  • Níveis de eletrólitos séricos:
    • ↓ K+
    • ↓ ou níveis normais de Mg2+
    • ↑ Bicarbonato
  • ↑ Renina
  • ↑ Aldosterona
  • ↑ pH sanguíneo (alcalose)
  • Análise urinária:
    • Na+: ↑ excreção
    • K+: ↑ excreção
    • Cl : ↑ excreção
    • Mg2+: ↑ excreção
    • Ca2+: ↓ excreção

Testes genéticos

O teste genético é altamente específico e sensível. A maioria dos indivíduos afetados apresenta mutações em 2 genes específicos:

  • SLC12A3 (80% dos indivíduos afetados)
  • CLCNKB

Tratamento e Prognóstico

Tratamento

Os objetivos do tratamento incluem a minimização dos efeitos da deleção de volume extracelular e correção dos défices eletrolíticos.

  • Indivíduos assintomáticos:
    • Necessidade de visitas médicas regulares para avaliação de distúrbios eletrolíticos
    • Análises laboratoriais com avaliação de eletrólitos a cada 6 – 12 meses
  • Hipomagnesemia:
    • Suplementação para toda a vida com cloreto de magnésio oral dividido em 3 – 4 doses/dia
    • Monitorização regular dos níveis séricos
    • A tetania implica suplementação com cloreto de magnésio EV.
  • Hipocalemia:
    • Os níveis de K+ devem ser monitorizados para evitar arritmias cardíacas.
    • Possivelmente será necessária suplementação com cloreto de potássio.
    • Diuréticos poupadores de potássio:
      • Amilorido
      • Com atividade antagonista da aldosterona: espironolactona e esplerenona
      • Os indivíduos afetados devem ser monitorizados de forma apertada para evitar hipotensão
    • Também podem ser utilizados antagonistas dos recetores da angiotensina (ARAs) e inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECAs).
  • Perda de sal
    • Encorajar o consumo de sal
    • Pode ser necessária suplementação com cloreto de sódio
  • Transplante renal:
    • Raro, para indivíduos com doença renal terminal
    • As anomalias tubulares resolvem sem recorrência após o transplante renal.

Prognóstico

  • Geralmente bom
  • A capacidade para as atividades da vida diária varia entre os indivíduos afetados.
  • A progressão para insuficiência renal é extremamente rara.
  • A SG não altera a esperança de vida.

Diagnóstico Diferencial

  • Síndrome de Bartter: uma doença genética rara que se resulta num défice de reabsorção de NaCl no ramo ascendente espesso da ansa de Henle. A síndrome de Bartter apresenta-se com hipocalemia, alcalose metabólica, atraso no crescimento/desenvolvimento e aumento dos níveis urinários de cálcio. O diagnóstico é realizado por análises sanguíneas e urinárias. A abordagem inclui o tratamento de sintomas e a correção de eletrólitos.
  • Abuso de laxantes: presente em indivíduos com transtornos alimentares associados a perda de peso. As 2 principais patologias associadas são a bulimia e a anorexia nervosa. Os riscos associados incluem desidratação, alterações eletrolíticas, obstipação, infeções e prolapso retal. É crucial tratar a condição subjacente e iniciar terapia cognitivo comportamental (TCC).
  • Abuso de diuréticos: outra condição associada a indivíduos que pretendem perder peso. Estes ingerem diuréticos em excesso para se sentirem mais leves, provocando desidratação e alterações eletrolíticas. O abuso de diuréticos é abordado com TCC e educação do indivíduo sobre as complicações do uso de diuréticos.
  • Excesso de mineralocorticóides: uma doença autossómica recessiva que resulta de mutações no gene HSD11B2 que codifica a isozima renal 11β-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 2. O excesso de mineralocorticóides apresenta-se com hipertensão, hipocalemia, alcalose metabólica e renina plasmática baixa. O diagnóstico é realizado pelos achados da tríade de hipertensão, hipocalemia e supressão dos níveis plasmáticos de aldosterona com uma relação cortisol/cortisona urinária alterada. O tratamento inclui antagonistas da aldosterona, como a espironolactona.

Referências

  1. Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD). (2021). Gitelman syndrome. Retrieved June 10, 2021, from https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/8547/gitelman-syndrome
  2. LaRosa, C.J. (2020). Bartter syndrome and Gitelman syndrome. MSD Manual. https://www.msdmanuals.com/en-in/professional/pediatrics/congenital-renal-transport-abnormalities/bartter-syndrome-and-gitelman-syndrome
  3. Emmett, M., Ellison, D.H. (2019). Bartter and Gitelman syndromes. UpToDate. Retrieved June 10, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/bartter-and-gitelman-syndromes

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