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Síndrome de Down

O síndrome de Down, ou trissomia 21, é a alteração cromossómica mais comum e a causa genética mais frequente de atraso no desenvolvimento. Tanto rapazes como raparigas são afetados e têm características craniofaciais e musculoesqueléticas, bem como múltiplas anomalias médicas que envolvem os sistemas cardíaco, gastrointestinal, ocular e auditivo. Os características incluem olhos em forma de amêndoa com pele cobrindo a porção interna, ponte nasal achatada e larga, orelhas pequenas arredondadas e boca pequena com língua grande. O rastreio do síndrome de Down ocorre durante o 1.º e 2.º trimestres da gravidez e inclui tanto exames sanguíneos como ecografia pré-natal. Por fim, a cariotipagem confirma o diagnóstico no período pré-natal ou pós-natal. Não há cura para o síndrome de Down. O tratamento é baseado nas manifestações clínicas presentes; inclui um forte sistema de apoio e programas de intervenção precoce para ajudar na educação e desenvolvimento.

Última atualização: May 10, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Epidemiologia e Genética

Epidemiologia

  • Incidência: 1 em 700 nados vivos
  • ↑ Risco com ↑ idade materna:
    • Incidência: 1 em cada 100 com idade materna de 40 anos
    • Incidência: aproximadamente 1 em cada 30 com idade materna de 45 anos
    • Incidência: aproximadamente 1 em cada 6 com idade materna de 50 anos
  • 80% das crianças afetadas nascem de mulheres < 35 anos — o grupo que tem a maioria das crianças.
  • Uma das alterações cromossómicas autossómicas mais comuns
  • A causa genética mais frequente de atraso no desenvolvimento
  • Esperança média de vida: aproximadamente 50 anos

Genética

Existem 3 genótipos que resultam na síndrome de Down.

  • Trissomia 21 completa:
    • 90%–95% dos casos
    • Cada célula do corpo tem um cromossoma 21 extra.
    • Ocorre espontaneamente, não transmitido/herdado
    • Mais comummente devido à não disjunção na meiose I (70%)
    • Também pode ser devido à não disjunção na meiose II (20%)
    • Não disjunção tipicamente de origem materna
    • Raramente devido à não disjunção paterna durante a espermatogénese (aproximadamente 5%)
    • Cariótipo: 47,XX, +21 (meninas) e 47,XY, +21 (meninos)
  • Trissomia 21 de translocação:
    • Aproximadamente 2%–4% de todos os casos
    • Parte ou extra, ou um todo um cromossoma 21 extra é ligado (translocado) a outro cromossoma acrocêntrico (muitas vezes o cromossoma 14).
    • A translocação pode ocorrer espontaneamente ou ser herdada de um pai não afetado com translocação equilibrada (pai é portador).
    • A idade materna avançada não é um fator de risco para a trissomia 21 de translocação.
    • Translocação Robertsoniana equilibrada:
      • O braço longo do cromossoma 21 é translocado e fundido ao braço longo do cromossoma 14 (os braços curtos de ambos os cromossomas são eliminados).
      • Cariótipo: 45,XX, t(21;14) ou 45,XY, t(21;14)
      • O material genético necessário reside no braço longo dos cromossomas; todo o material genético necessário está presente, portanto o fenótipo é normal.
    • Translocação desequilibrada:
      • Resulta no fenótipo da trissomia 21
      • 2 cópias normais do cromossoma 21 estão presentes com o cromossoma t(21;14) translocado, resultando em 3 cópias do cromossoma 21.
      • Cariótipo: 46,XX, +21,t(21;14) ou 46XY, +21,t(21;14)
      • As translocações espontâneas t(21;14) são tipicamente de origem materna.
      • O risco de um feto com síndrome de Down é de 25% nos pais que são portadores da translocação equilibrada do t(21;14).
    • A t(21;21) robertsoniana também ocorre raramente entre cromossomas homólogos (na maioria dos casos, t(21;21) é, na verdade, um isocromossoma (dup21q), o que significa que 1 braço do cromossoma 21 se duplica, criando uma trissomia parcial em e de si mesmo):
      • Ocorre espontaneamente
      • O isocromossoma (dup21q) é igualmente suscetível de ser de origem materna ou paterna.
      • Translocação robertsoniana tipicamente de origem materna
      • Risco de feto com síndrome de Down aumenta para 100% em portadores de translocação t(21;21).
  • Trissomia 21 por mosaico:
    • 1%–2% de todos os casos
    • Existência simultânea de uma linha celular normal com número normal de cromossomas e outra linha celular com 3 cópias do cromossoma 21 (trissomia 21)
    • Provocado pela não disjunção durante a mitose
    • O tempo de erro mitótico afeta a relação entre as células trissómicas e normais.
    • O fenótipo depende da relação entre as células normais e as células trissómicas.
    • Cariótipo: 46,XX/47,XX, +21 ou 46,XY/47,XY, +21

Apresentação Clínica

Apresentação do síndrome de down

Apresentação clínica do síndrome de Down

Imagem por Lecturio.

Craniofacial

  • Braquicefalia (achatamento do crânio posterior)
  • Olhos em forma de amêndoa
  • Fendas palpebrais
  • Dobras Epicantais
  • Hipertelorismo ocular (↑↑ distância entre os olhos)
  • Manchas de “Brushfield” (pequenas manchas brancas ou acinzentadas na periferia da íris)
  • Ponte nasal achatada e larga
  • Orelhas baixas, pequenas, arredondadas ou dobradas
  • Boca e queixo pequenos
  • Palato alto e arqueado (céu da boca)
  • Dentes anormais
  • Língua grande, saliente, e/ou fissurada
Manchas de "brushfield"

Os olhos de um bebé com síndrome de Down:
As manchas de “Brushfield” são visíveis entre os círculos internos e externos da íris.

Imagem: “Brushfield spots” por Szymon Tomczak. Licença: CC0

Ocular

Alta prevalência de doenças oculares: A frequência aumenta com a idade.

  • Erros de refração, como miopia, hipermetropia e astigmatismo (aproximadamente 35%–76%)
  • Estrabismo
  • Nistagmo
  • Cataratas
  • Opacificações da córnea
  • Glaucoma
  • Queratonus (forma anormal e desbaste da córnea)

Auditivo

  • Otite média recorrente
  • Perda de audição:
    • Pode ser congénita ou secundária à otite média
    • A perda auditiva de condução mais comum, mas também pode ser neurossensorial ou mista.
    • Pode ser unilateral ou bilateral

Musculo-esquelético

  • Hipotonia
  • Pescoço curto com excesso de pele na nuca
  • Displasia da falange média do 5.º dedo
  • Prega palmar transversal única
  • Mãos e pés curtos e largos
  • Separação do primeiro e segundo dedos dos pés (fenda da sandália)
  • Hipermobilidade das articulações
  • Instabilidade atlanto-axial (instabilidade ligamentar entre o atlas C1 e as vértebras do eixo C2)
  • Clinodactilia (curvatura anormal do dedo, normalmente curva interna do 5.º dedo)
  • Braquidactilia (dedos dos pés ou dos pés anormalmente curtos)
  • Diástase dos retos abdominais
  • Costelas excedentes
  • Corpos vertebrais anormais
  • Displasia pélvica com o ângulo do acetábulo e íleo nivelado
Pés de um rapaz com síndrome de down

Pés de um menino de 10 anos com síndrome de Down, com o típico espaço entre o dedo grande do pé e o segundo dedo

Imagem: “Feet of a boy with Down syndrome” por Loranchet. Licença: CC BY 3.0

Cardiovascular

  • As cardiopatias congénitas estão presentes em aproximadamente 50% dos doentes, sendo que > 20% apresentam mais que 1 anomalia:
    • Defeito atrioventricular septal (aproximadamente 40%)
    • Defeito do septo ventricular (aproximadamente 30%)
    • Defeitos do septo atrial isolados (aproximadamente 15%)
    • Tetralogia de Fallot
    • Persistência do canal arterial
  • Anomalias valvares encontradas em adolescentes/adultos, mais comummente prolapso da valva mitral e regurgitação aórtica
  • A hipertensão pulmonar também é comum (> 25%) e pode ser transitória ou persistente.

Gastrointestinal

  • As anomalias do trato gastrointestinal ocorrem em aproximadamente 5% dos casos:
    • Mais comum: atresia/estenose duodenal + pâncreas anular
    • Atresia do esófago + fístula traqueo-esofágica
    • Atresia do ânus
    • Prolapso retal
    • Malformação do canal biliar
  • Hérnia umbilical/lnguinal
  • Doença de Hirschsprung (defeito congénito que envolve células nervosas do cólon, causando obstrução intestinal funcional)
  • Doença celíaca (intolerância ao glúten que afeta o intestino delgado)

Hematologico

  • Policitemia (↑ hemácias)
  • Leucopenia (↓ leucócitos)
  • Trombocitose
  • Doença mieloproliferativa transitória, também conhecida como leucemia transitória:
    • Encontrado quase exclusivamente em recém-nascidos com síndrome de Down
    • Maioria assintomática e tem resolução espontânea dentro de 2-3 meses
    • Raramente progride para uma condição grave, que pode causar lesões de órgãos e morte
  • ↑ Risco de leucemia (LLA, LMA)

Endócrino

  • Hipotiroidismo
  • Diabetes tipo 1

Sistema Reprodutivo

  • Hipogonadismo
  • Criptorquidismo (testículos não descidos)
  • Fertilidade prejudicada, mais nos homens

Neurológico

  • ↑ Risco de doença de Alzheimer precoce (normalmente aos 40 anos)
  • ↑ Risco de desenvolvimento da epilepsia

Psiquiátrico/comportamental

  • O atraso no desenvolvimento é universal.
  • Défice cognitivo está frequentemente presente.
  • ↑ Prevalência de problemas comportamentais:
    • PHDA
    • Transtorno de oposição
    • Comportamentos agressivos
  • Depressão e comportamento agressivo mais comum em adultos
  • Autismo diagnosticado como comorbidade em cerca de 7% dos casos
  • O síndrome de Down é uma doença desintegradora.
    • Sintomas novos ou agravamento dos sintomas do autismo em crianças em idade escolar
    • Declínio cognitivo/demência
    • Insónia “de novo”

Desenvolvimento

  • Desenvolvimento deficiente observado no 1.º ano de vida:
    • Desenvolvimento motor prejudicado: marcos atingidos com aproximadamente o dobro da idade normal
    • Desenvolvimento linguístico prejudicado: A idade média para a 1.ª palavra é de 18 meses.
  • O défice cognitivo varia de leve a grave, sendo que a maioria tem um défice intelectual leve a moderada.
  • Atraso do crescimento/↓ taxa de crescimento

Outras doenças associadas

  • Obesidade
  • Síndrome da apneia obstrutiva do sono
  • ↑ Prevalência de infeções, em particular as respiratórias

Diagnóstico

Diagnóstico pré-natal

O rastreio é recomendado antes da 20.ª semana de gestação.

  • O teste combinado do 1.º trimestre na 11.ª-13.ª semana deteta < 90% dos casos:
    • Análises sanguíneas maternas:
      • ↑ β-hCG
      • ↓ Proteína plasmática associada à gravidez A
    • Ecografia:
      • ↑ translucência nucal (edema do pescoço posterior)
      • Osso nasal ausente ou hipoplásico
      • Ossos longos encurtados (úmero, fémur)
      • Falanges médias encurtadas dos 5.ºˢ dedos com curvatura anormal
  • Teste triplo do 2.º trimestre (rastreio triplo) entre a 16.ª e a 20.ª semana:
    • ↑ β-hCG
    • ↓ α-fetoprotein
    • ↓ Estriol livre
  • Teste quádruplo do 2.º trimestre (rastreio quádruplo) entre a 15.ª e a 18.ª semana:
    • ↓ Estriol livre
    • ↓ α-fetoprotein
    • ↑ Inhibina A
    • ↑ β-hCG
  • Teste sequencial integrado: combinação de rastreio combinado do 1.º trimestre e rastreio quádruplo do 2.º trimestre
  • O rastreio integrado completo entre a 10.ª e a 13.ª semana inclui a medição da proteína A plasmática materna associada à gravidez e da translucência nucal
  • O teste de ADN fetal livre de células pode ser feito a qualquer momento após 10 semanas de gestação.
    • O ADN fetal é isolado do sangue materno e avaliado para anomalias cromossómicas
    • Procedimento não invasivo para o feto
    • Podem ser mais precisos que os testes de rastreio tradicionais
    • Também testa para o sexo do bebé
  • Testes de diagnóstico:
    • Indicados se:
      • Teste de rastreio positivo
      • Gravidez anterior com criança com trissomia 21
      • Translocação ou alteração cromossómica conhecida nos pais
    • Procedimentos:
      • Biópsia de vilosidades coriónicas: colhe amostra de placenta para análise entre a 10.ª e 13.ª semanas
      • Amniocentese: amostras de líquido amniótico para análise entre as 15 e 20 semanas
      • Amostra de sangue umbilical percutânea: amostra de sangue do cordão umbilical entre a 18.ª e a 22.ª semana (o diagnóstico mais preciso durante a gravidez)
    • Os riscos incluem hemorragia, infeção, lesão fetal e, raramente, perda fetal.
  • A cariotipagem fetal é confirmatória.
Ecografia trissomia 21

Trissomia 21 na ecografia:
Imagem ecográfica de feto com 12 semanas, onde se evidencia a translucência nucal e presença de osso nasal

Imagem: “Ultrasound image of the second fetus at 12 weeks” por The 2nd University Department of Obstetrics and Gynecology, Hippokratio General Hospital, Aristotle University of Thessaloniki, Konstantinoupoleos 49, 54642 Thessaloniki, Greece. Licença: CC BY 2.0

Diagnóstico pós-natal

  • História e exame objetivo
  • Rastreio para doenças associadas:
    • Avaliação cardiológica pediátrica e ecocardiografia para avaliação de cardiopatias congénitas
    • Avaliação auditiva
    • Exame oftalmológico pediátrico
    • Avaliação analítica de rotina: Hemograma com plaquetas, teste de função tiroideia, glicémia
  • Confirmado via análise de cariótipo

Tratamento

Dada a natureza do síndrome de Down e a ausência de cura, a maior parte do tratamento centra-se no rastreio e prevenção das várias manifestações clínicas e complicações associadas ao síndrome.

Tratamento médico

  • Crescimento:
    • Monitorizar o crescimento ao longo da infância e da adolescência.
    • Existem gráficos de crescimento específicos
  • Nutrição e prevenção da obesidade:
    • Atenção à dieta e ao nível de atividade física a partir dos 2 anos
    • Monitorizar o ganho de peso ao longo da vida.
    • Suplementos de cálcio e vitamina D para minimizar a perda óssea
  • Audição:
    • Rastreios auditivos a cada 6 meses até aos 5 anos, depois anualmente
    • Encaminhamento para o otorrinolaringologista se o rastreio auditivo falhar
    • Pode necessitar de aparelhos auditivos ou implantes cocleares
  • Visão:
    • Exame anual para crianças com doenças oftalmológicas conhecidas
    • Óculos para erros de refração
    • Crianças não afetadas devem fazer exames oftalmológicos:
      • Anualmente para idades < 5 anos
      • A cada 2 anos para idades compreendidas entre 5 e 13 anos
      • A cada 3 anos para idades > 13 anos
  • Dentista:
    • Visitas a cada 6 meses
    • O tratamento e a limpeza podem ser complicados e requerem sedação.
  • Cardiovascular:
    • Continuação da monitorização cardíaca até à idade adulta
    • Avaliar para desenvolvimento de prolapso da valva mitral ou regurgitação aórtica.
  • Gastrointestinal: rastreio de doença celíaca a partir de 1 ano
  • Hematológico:
    • Medição anual de hemoglobina até 13 anos para rastreio de anemia
    • Se doenças mieloproliferativas transitórias forem detetadas:
      • Repetir o hemograma com plaquetas a cada 3 meses até aos 3 anos.
      • A cada 6 meses para idades compreendidas entre 3 e 6 anos
  • Endócrino:
    • Testes de rotina da função tiroideia e glicose
    • Tiroxina para o tratamento do hipotiroidismo
    • Insulina para diabetes tipo 1
  • Musculoesquelético/Neurológico:
    • Fisioterapia para hipotonia
    • Instabilidade atlanto-axial:
      • Rastreio anual com avaliação neurológica completa para sinais ou sintomas de lesão medular
      • Necessário cuidado ao praticar desporto ou outras atividades de alto risco (por exemplo, uso de trampolim)
      • Raio-X da coluna cervical, particularmente com incidência lateral, a partir dos 3 anos:
        • Se algum défice neurológico detetado no exame
        • Rastreio como parte do exame de preparação desportiva
        • Antes dos procedimentos médicos que requerem um posicionamento extremo da cabeça
      • Se as anomalias observadas nas radiografias da coluna cervical → colocar colar cervical, consultar neurocirurgião pediátrico ou cirurgião ortopédico pediátrico da coluna cervical e obter a RM da coluna cervical
  • Apneia do sono:
    • Rastreio para sintomas a partir de 1 ano de idade.
    • Estudo do sono ou monitorização da oximetria de pulso durante o sono recomendado até aos 4 anos.
  • Reprodutivo:
    • A gravidez é de alto risco para mulheres com síndrome de Down.
    • Aconselhamento sobre contraceção

Tratamento cirúrgico

  • Correção de defeitos congénitos cardíacos
  • Correção de anomalias GI
  • Raramente, a correção cirúrgica para problemas oculares é necessária para melhorar a visão (por exemplo, estrabismo, cataratas)
  • Fusão ou estabilização cirúrgica para instabilidade atlanto-axial grave
  • Adenotonsillectomia ou outros procedimentos cirúrgicos para o tratamento da apneia do sono

Intervenções educativas

  • Avaliações/exames neuropsicológicos, de desenvolvimento, educacionais e comportamentais
  • Educação especial
  • Terapia da fala
  • Treino vocacional

Outros

  • Ambiente de apoio
  • Aconselhamento genético
  • Psicoterapia

Diagnóstico Diferencial

  • Trissomia 18 (síndrome de Edwards): síndrome genética causada pela presença de 3 cópias do cromossoma 18: a síndrome de Edwards é a 2.ª trissomia mais comum, mais frequente em meninas. As características incluem atraso do crescimento intrauterino, defeitos cardíacos, punhos fechados com dedos sobrepostos e pés de balancim. O diagnóstico é feito através da análise do cariótipo. Nenhum tratamento está disponível e a maioria não sobrevive além do 1.º ano de vida.
  • Trissomia 13 (síndrome de Patau): síndrome genético causado pela presença de 3 cópias do cromossoma 13: a síndrome de Patau é a 3.ª trissomia mais comum. As características incluem malformações cerebrais e da medula espinhal, defeitos cardíacos, defeitos oculares, fenda labial/palatina e hipotonia. O diagnóstico é feito através da análise do cariótipo. Não existe nenhum tratamento disponível e a maioria não sobrevive além do 1.º ano de vida.
  • Síndrome de Zellweger: também chamado síndrome cerebro-hepato-renal: O síndrome de Zellweger é uma doença rara de biossíntese congénita peroxisomal recessiva autossómica sendo considerada um erro inato do metabolismo. Caracterizado por redução ou ausência de peroxissomas funcionais. As características estão presentes desde o nascimento e incluem anomalias craniofaciais e esqueléticas, assim como problemas oculares, hipotonia e convulsões. Não existe nenhum tratamento disponível e a maioria não sobrevive além do 1.º ano de vida.

Referências

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