Síndrome de Down

Epidemiologia e Genética

Epidemiologia

• Incidência: 1 em 700 nados vivos
• ↑ Risco com ↑ idade materna:
  • Incidência: 1 em cada 100 com idade materna de 40 anos
  • Incidência: aproximadamente 1 em cada 30 com idade materna de 45 anos
  • Incidência: aproximadamente 1 em cada 6 com idade materna de 50 anos
• 80% das crianças afetadas nascem de mulheres < 35 anos — o grupo que tem a maioria das crianças.
• Uma das alterações cromossómicas autossómicas mais comuns
• A causa genética mais frequente de atraso no desenvolvimento
• Esperança média de vida: aproximadamente 50 anos

Genética

Existem 3 genótipos que resultam na síndrome de Down.

• Trissomia 21 completa:
  • 90%–95% dos casos
  • Cada célula do corpo tem um cromossoma 21 extra.
  • Ocorre espontaneamente, não transmitido/herdado
  • Mais comummente devido à não disjunção na meiose I (70%)
  • Também pode ser devido à não disjunção na meiose II (20%)
  • Não disjunção tipicamente de origem materna
  • Raramente devido à não disjunção paterna durante a espermatogénese (aproximadamente 5%)
  • Cariótipo: 47,XX, +21 (meninas) e 47,XY, +21 (meninos)
• Trissomia 21 de translocação:
  • Aproximadamente 2%–4% de todos os casos
  • Parte ou extra, ou um todo um cromossoma 21 extra é ligado (translocado) a outro cromossoma acrocêntrico (muitas vezes o cromossoma 14).
  • A translocação pode ocorrer espontaneamente ou ser herdada de um pai não afetado com translocação equilibrada (pai é portador).
  • A idade materna avançada não é um fator de risco para a trissomia 21 de translocação.
  • Translocação Robertsoniana equilibrada:
    • O braço longo do cromossoma 21 é translocado e fundido ao braço longo do cromossoma 14 (os braços curtos de ambos os cromossomas são eliminados).
    • Cariótipo: 45,XX, t(21;14) ou 45,XY, t(21;14)
    • O material genético necessário reside no braço longo dos cromossomas; todo o material genético necessário está presente, portanto o fenótipo é normal.
  • Translocação desequilibrada:
    • Resulta no fenótipo da trissomia 21
    • 2 cópias normais do cromossoma 21 estão presentes com o cromossoma t(21;14) translocado, resultando em 3 cópias do cromossoma 21.
    • Cariótipo: 46,XX, +21,t(21;14) ou 46XY, +21,t(21;14)
    • As translocações espontâneas t(21;14) são tipicamente de origem materna.
    • O risco de um feto com síndrome de Down é de 25% nos pais que são portadores da translocação equilibrada do t(21;14).
  • A t(21;21) robertsoniana também ocorre raramente entre cromossomas homólogos (na maioria dos casos, t(21;21) é, na verdade, um isocromossoma (dup21q), o que significa que 1 braço do cromossoma 21 se duplica, criando uma trissomia parcial em e de si mesmo):
    • Ocorre espontaneamente
    • O isocromossoma (dup21q) é igualmente suscetível de ser de origem materna ou paterna.
    • Translocação robertsoniana tipicamente de origem materna
    • Risco de feto com síndrome de Down aumenta para 100% em portadores de translocação t(21;21).
• Trissomia 21 por mosaico:
  • 1%–2% de todos os casos
  • Existência simultânea de uma linha celular normal com número normal de cromossomas e outra linha celular com 3 cópias do cromossoma 21 (trissomia 21)
  • Provocado pela não disjunção durante a mitose
  • O tempo de erro mitótico afeta a relação entre as células trissómicas e normais.
  • O fenótipo depende da relação entre as células normais e as células trissómicas.
  • Cariótipo: 46,XX/47,XX, +21 ou 46,XY/47,XY, +21

Apresentação Clínica

Craniofacial

• Braquicefalia (achatamento do crânio posterior)
• Olhos em forma de amêndoa
• Fendas palpebrais
• Dobras Epicantais
• Hipertelorismo ocular (↑↑ distância entre os olhos)
• Manchas de “Brushfield” (pequenas manchas brancas ou acinzentadas na periferia da íris)
• Ponte nasal achatada e larga
• Orelhas baixas, pequenas, arredondadas ou dobradas
• Boca e queixo pequenos
• Palato alto e arqueado (céu da boca)
• Dentes anormais
• Língua grande, saliente, e/ou fissurada

Ocular

Alta prevalência de doenças oculares: A frequência aumenta com a idade.

• Erros de refração, como miopia, hipermetropia e astigmatismo (aproximadamente 35%–76%)
• Estrabismo
• Nistagmo
• Cataratas
• Opacificações da córnea
• Glaucoma
• Queratonus (forma anormal e desbaste da córnea)

Auditivo

• Otite média recorrente
• Perda de audição:
  • Pode ser congénita ou secundária à otite média
  • A perda auditiva de condução mais comum, mas também pode ser neurossensorial ou mista.
  • Pode ser unilateral ou bilateral

Musculo-esquelético

• Hipotonia
• Pescoço curto com excesso de pele na nuca
• Displasia da falange média do 5.º dedo
• Prega palmar transversal única
• Mãos e pés curtos e largos
• Separação do primeiro e segundo dedos dos pés (fenda da sandália)
• Hipermobilidade das articulações
• Instabilidade atlanto-axial (instabilidade ligamentar entre o atlas C1 e as vértebras do eixo C2)
• Clinodactilia (curvatura anormal do dedo, normalmente curva interna do 5.º dedo)
• Braquidactilia (dedos dos pés ou dos pés anormalmente curtos)
• Diástase dos retos abdominais
• Costelas excedentes
• Corpos vertebrais anormais
• Displasia pélvica com o ângulo do acetábulo e íleo nivelado

Cardiovascular

• As cardiopatias congénitas estão presentes em aproximadamente 50% dos doentes, sendo que > 20% apresentam mais que 1 anomalia:
  • Defeito atrioventricular septal (aproximadamente 40%)
  • Defeito do septo ventricular (aproximadamente 30%)
  • Defeitos do septo atrial isolados (aproximadamente 15%)
  • Tetralogia de Fallot
  • Persistência do canal arterial
• Anomalias valvares encontradas em adolescentes/adultos, mais comummente prolapso da valva mitral e regurgitação aórtica
• A hipertensão pulmonar também é comum (> 25%) e pode ser transitória ou persistente.

Gastrointestinal

• As anomalias do trato gastrointestinal ocorrem em aproximadamente 5% dos casos:
  • Mais comum: atresia/estenose duodenal + pâncreas anular
  • Atresia do esófago + fístula traqueo-esofágica
  • Atresia do ânus
  • Prolapso retal
  • Malformação do canal biliar
• Hérnia umbilical/lnguinal
• Doença de Hirschsprung (defeito congénito que envolve células nervosas do cólon, causando obstrução intestinal funcional)
• Doença celíaca (intolerância ao glúten que afeta o intestino delgado)

Hematologico

• Policitemia (↑ hemácias)
• Leucopenia (↓ leucócitos)
• Trombocitose
• Doença mieloproliferativa transitória, também conhecida como leucemia transitória:
  • Encontrado quase exclusivamente em recém-nascidos com síndrome de Down
  • Maioria assintomática e tem resolução espontânea dentro de 2-3 meses
  • Raramente progride para uma condição grave, que pode causar lesões de órgãos e morte
• ↑ Risco de leucemia (LLA, LMA)

Endócrino

• Hipotiroidismo
• Diabetes tipo 1

Sistema Reprodutivo

• Hipogonadismo
• Criptorquidismo (testículos não descidos)
• Fertilidade prejudicada, mais nos homens

Neurológico

• ↑ Risco de doença de Alzheimer precoce (normalmente aos 40 anos)
• ↑ Risco de desenvolvimento da epilepsia

Psiquiátrico/comportamental

• O atraso no desenvolvimento é universal.
• Défice cognitivo está frequentemente presente.
• ↑ Prevalência de problemas comportamentais:
  • PHDA
  • Transtorno de oposição
  • Comportamentos agressivos
• Depressão e comportamento agressivo mais comum em adultos
• Autismo diagnosticado como comorbidade em cerca de 7% dos casos
• O síndrome de Down é uma doença desintegradora.
  • Sintomas novos ou agravamento dos sintomas do autismo em crianças em idade escolar
  • Declínio cognitivo/demência
  • Insónia “de novo”

Desenvolvimento

• Desenvolvimento deficiente observado no 1.º ano de vida:
  • Desenvolvimento motor prejudicado: marcos atingidos com aproximadamente o dobro da idade normal
  • Desenvolvimento linguístico prejudicado: A idade média para a 1.ª palavra é de 18 meses.
• O défice cognitivo varia de leve a grave, sendo que a maioria tem um défice intelectual leve a moderada.
• Atraso do crescimento/↓ taxa de crescimento

Outras doenças associadas

• Obesidade
• Síndrome da apneia obstrutiva do sono
• ↑ Prevalência de infeções, em particular as respiratórias

Diagnóstico

Diagnóstico pré-natal

O rastreio é recomendado antes da 20.ª semana de gestação.

• O teste combinado do 1.º trimestre na 11.ª-13.ª semana deteta < 90% dos casos:
  • Análises sanguíneas maternas:
    • ↑ β-hCG
    • ↓ Proteína plasmática associada à gravidez A
  • Ecografia:
    • ↑ translucência nucal (edema do pescoço posterior)
    • Osso nasal ausente ou hipoplásico
    • Ossos longos encurtados (úmero, fémur)
    • Falanges médias encurtadas dos 5.ºˢ dedos com curvatura anormal
• Teste triplo do 2.º trimestre (rastreio triplo) entre a 16.ª e a 20.ª semana:
  • ↑ β-hCG
  • ↓ α-fetoprotein
  • ↓ Estriol livre
• Teste quádruplo do 2.º trimestre (rastreio quádruplo) entre a 15.ª e a 18.ª semana:
  • ↓ Estriol livre
  • ↓ α-fetoprotein
  • ↑ Inhibina A
  • ↑ β-hCG
• Teste sequencial integrado: combinação de rastreio combinado do 1.º trimestre e rastreio quádruplo do 2.º trimestre
• O rastreio integrado completo entre a 10.ª e a 13.ª semana inclui a medição da proteína A plasmática materna associada à gravidez e da translucência nucal
• O teste de ADN fetal livre de células pode ser feito a qualquer momento após 10 semanas de gestação.
  • O ADN fetal é isolado do sangue materno e avaliado para anomalias cromossómicas
  • Procedimento não invasivo para o feto
  • Podem ser mais precisos que os testes de rastreio tradicionais
  • Também testa para o sexo do bebé
• Testes de diagnóstico:
  • Indicados se:
    • Teste de rastreio positivo
    • Gravidez anterior com criança com trissomia 21
    • Translocação ou alteração cromossómica conhecida nos pais
  • Procedimentos:
    • Biópsia de vilosidades coriónicas: colhe amostra de placenta para análise entre a 10.ª e 13.ª semanas
    • Amniocentese: amostras de líquido amniótico para análise entre as 15 e 20 semanas
    • Amostra de sangue umbilical percutânea: amostra de sangue do cordão umbilical entre a 18.ª e a 22.ª semana (o diagnóstico mais preciso durante a gravidez)
  • Os riscos incluem hemorragia, infeção, lesão fetal e, raramente, perda fetal.
• A cariotipagem fetal é confirmatória.

Diagnóstico pós-natal

• História e exame objetivo
• Rastreio para doenças associadas:
  • Avaliação cardiológica pediátrica e ecocardiografia para avaliação de cardiopatias congénitas
  • Avaliação auditiva
  • Exame oftalmológico pediátrico
  • Avaliação analítica de rotina: Hemograma com plaquetas, teste de função tiroideia, glicémia
• Confirmado via análise de cariótipo

Tratamento

Dada a natureza do síndrome de Down e a ausência de cura, a maior parte do tratamento centra-se no rastreio e prevenção das várias manifestações clínicas e complicações associadas ao síndrome.

Tratamento médico

• Crescimento:
  • Monitorizar o crescimento ao longo da infância e da adolescência.
  • Existem gráficos de crescimento específicos
• Nutrição e prevenção da obesidade:
  • Atenção à dieta e ao nível de atividade física a partir dos 2 anos
  • Monitorizar o ganho de peso ao longo da vida.
  • Suplementos de cálcio e vitamina D para minimizar a perda óssea
• Audição:
  • Rastreios auditivos a cada 6 meses até aos 5 anos, depois anualmente
  • Encaminhamento para o otorrinolaringologista se o rastreio auditivo falhar
  • Pode necessitar de aparelhos auditivos ou implantes cocleares
• Visão:
  • Exame anual para crianças com doenças oftalmológicas conhecidas
  • Óculos para erros de refração
  • Crianças não afetadas devem fazer exames oftalmológicos:
    • Anualmente para idades < 5 anos
    • A cada 2 anos para idades compreendidas entre 5 e 13 anos
    • A cada 3 anos para idades > 13 anos
• Dentista:
  • Visitas a cada 6 meses
  • O tratamento e a limpeza podem ser complicados e requerem sedação.
• Cardiovascular:
  • Continuação da monitorização cardíaca até à idade adulta
  • Avaliar para desenvolvimento de prolapso da valva mitral ou regurgitação aórtica.
• Gastrointestinal: rastreio de doença celíaca a partir de 1 ano
• Hematológico:
  • Medição anual de hemoglobina até 13 anos para rastreio de anemia
  • Se doenças mieloproliferativas transitórias forem detetadas:
    • Repetir o hemograma com plaquetas a cada 3 meses até aos 3 anos.
    • A cada 6 meses para idades compreendidas entre 3 e 6 anos
• Endócrino:
  • Testes de rotina da função tiroideia e glicose
  • Tiroxina para o tratamento do hipotiroidismo
  • Insulina para diabetes tipo 1
• Musculoesquelético/Neurológico:
  • Fisioterapia para hipotonia
  • Instabilidade atlanto-axial:
    • Rastreio anual com avaliação neurológica completa para sinais ou sintomas de lesão medular
    • Necessário cuidado ao praticar desporto ou outras atividades de alto risco (por exemplo, uso de trampolim)
    • Raio-X da coluna cervical, particularmente com incidência lateral, a partir dos 3 anos:
      • Se algum défice neurológico detetado no exame
      • Rastreio como parte do exame de preparação desportiva
      • Antes dos procedimentos médicos que requerem um posicionamento extremo da cabeça
    • Se as anomalias observadas nas radiografias da coluna cervical → colocar colar cervical, consultar neurocirurgião pediátrico ou cirurgião ortopédico pediátrico da coluna cervical e obter a RM da coluna cervical
• Apneia do sono:
  • Rastreio para sintomas a partir de 1 ano de idade.
  • Estudo do sono ou monitorização da oximetria de pulso durante o sono recomendado até aos 4 anos.
• Reprodutivo:
  • A gravidez é de alto risco para mulheres com síndrome de Down.
  • Aconselhamento sobre contraceção

Tratamento cirúrgico

• Correção de defeitos congénitos cardíacos
• Correção de anomalias GI
• Raramente, a correção cirúrgica para problemas oculares é necessária para melhorar a visão (por exemplo, estrabismo, cataratas)
• Fusão ou estabilização cirúrgica para instabilidade atlanto-axial grave
• Adenotonsillectomia ou outros procedimentos cirúrgicos para o tratamento da apneia do sono

Intervenções educativas

• Avaliações/exames neuropsicológicos, de desenvolvimento, educacionais e comportamentais
• Educação especial
• Terapia da fala
• Treino vocacional

Outros

• Ambiente de apoio
• Aconselhamento genético
• Psicoterapia

Diagnóstico Diferencial

• Trissomia 18 (síndrome de Edwards): síndrome genética causada pela presença de 3 cópias do cromossoma 18: a síndrome de Edwards é a 2.ª trissomia mais comum, mais frequente em meninas. As características incluem atraso do crescimento intrauterino, defeitos cardíacos, punhos fechados com dedos sobrepostos e pés de balancim. O diagnóstico é feito através da análise do cariótipo. Nenhum tratamento está disponível e a maioria não sobrevive além do 1.º ano de vida.
• Trissomia 13 (síndrome de Patau): síndrome genético causado pela presença de 3 cópias do cromossoma 13: a síndrome de Patau é a 3.ª trissomia mais comum. As características incluem malformações cerebrais e da medula espinhal, defeitos cardíacos, defeitos oculares, fenda labial/palatina e hipotonia. O diagnóstico é feito através da análise do cariótipo. Não existe nenhum tratamento disponível e a maioria não sobrevive além do 1.º ano de vida.
• Síndrome de Zellweger: também chamado síndrome cerebro-hepato-renal: O síndrome de Zellweger é uma doença rara de biossíntese congénita peroxisomal recessiva autossómica sendo considerada um erro inato do metabolismo. Caracterizado por redução ou ausência de peroxissomas funcionais. As características estão presentes desde o nascimento e incluem anomalias craniofaciais e esqueléticas, assim como problemas oculares, hipotonia e convulsões. Não existe nenhum tratamento disponível e a maioria não sobrevive além do 1.º ano de vida.