Síndrome de Cri-du-chat

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

• Mais comum em mulheres, com uma proporção de 2:1
• A incidência varia de 1 em 15.000 a 50.000 nados vivos

Etiologia

• A síndrome de Cri-du-chat é causada por deleções no braço curto terminal do cromossoma 5 (pode afetar desde apenas a região 5p15.3 até todo o braço curto do cromossoma 5).
  • Monossomia 5p, levando a um cariótipo 46,XX ou XY,5p‑
  • Monossomia parcial
    • 80% dos casos são esporádicos (mutações de novo).
    • 10% – 15% dos casos têm origem numa translocação parental balanceada.
    • < 10% dos casos estão associados a aberrações citogenéticas raras.
• A deleção no cromossoma 5 é de origem paterna, na maioria dos casos (80% – 90%).
• Genes que contribuem para o cri-du-chat:
  • Gene da transcriptase reversa da telomerase (hTERT, pela sigla em inglês), localizado em 5p13.33 (o braço curto do cromossoma 5 na banda 13.33), está associado às alterações fenotípicas.
  • O gene Semaphorin F (SEMA5A, pela sigla em inglês) e o gene delta catenin (CTNND2, pela sigla em inglês), em 5p15.2, estão envolvidos no desenvolvimento cerebral.

Apresentação Clínica

Os sintomas variam e dependem da quantidade de material genético deletado.

Sintomas neonatais

• A síndrome é denominada com base no seu choro característico “meow-like” em bebés afetados, causado por alterações na laringe e no sistema nervoso. Dura as primeiras semanas de vida.
• Disfagia
• Baixo peso ao nascimento e défice de crescimento, devido a:
  • Má evolução estaturo-ponderal
  • Problemas alimentares devido ao baixo tónus muscular, má sucção e doença do refluxo gastroesofágico (pode levar a pneumonia por aspiração)
• Défices intelectuais, de fala e psicomotores graves, tais como:
  • Atraso no sentar e andar
  • Descoordenação
• Hiperatividade, agressividade, explosões emotivas e movimentos repetitivos
• Características faciais incomuns:
  • Microcefalia
  • Hipertelorismo, dobras de pele na frente dos olhos, dobras epicânticas, fissuras palpebrais inclinadas para baixo e estrabismo
  • Rosto pequeno e redondo com bochechas cheias
  • Ponte nasal plana e larga e filtro curto
  • Micrognatia, boca virada para baixo, salivação excessiva, lábio leporino/palato leporino e úvula bífida
  • Orelhas de implantação baixa
• Hipotonia
• Obstipação
• Infeções recorrentes (e.g., otite média, infeções respiratórias e infeções do trato urinário [ITUs])
• Pé boto, sindactilia, dedos curtos e pregas palmares únicas
• Defeitos cardíacos:
  • Defeito do septo ventricular
  • Defeito do septo auricular
  • Persistência do canal arterial
  • Tetralogia de Fallot

Sintomas do final da infância e adolescência

• Atraso intelectual
• Acentuação das características faciais com cristas supraorbitais proeminentes, olhos profundos e ponte nasal hipoplásica
• Má oclusão dentária severa
• Escoliose
• As mulheres afetadas têm desenvolvimento normal dos caracteres sexuais
• Nos homens, os testículos geralmente são pequenos, mas a espermatogénese é normal

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

• O choro característico e os problemas físicos associados levam à suspeita clínica ao nascimento.
• Pode ser oferecido aconselhamento genético e testes genéticos (cariótipo)
  • Se existir alta suspeita clínica e o cariótipo for normal, solicitar a hibridização in situ por fluorescência (FISH, pela sigla em inglês) para testar síndromes semelhantes.
• Em contexto pré-natal, a deleção no cromossoma 5 pode ser detetada através da análise genética de:
  • Amostras de líquido amniótico
  • Amostras de vilosidades coriónicas

Tratamento

• Sem cura conhecida
• Tratamento destinado a:
  • Maximizar o desenvolvimento de indivíduos afetados por meio da terapia da fala, fisioterapia e terapia ocupacional
  • Tratamento de condições com risco de vida (e.g., doença cardíaca congénita)

Prognóstico

• Bom, se sobreviverem aos primeiros anos de vida; a morbilidade é baixa
• É possível uma expectativa de vida normal, dependendo da gestão do doente e das terapias

Diagnóstico Diferencial

As seguintes condições são diagnósticos diferenciais da síndrome cri-du-chat:

• Síndrome de Wolf-Hirschhorn (síndrome de Wolf): distúrbio cromossómico raro causado por uma deleção parcial do braço curto do cromossoma 4, especialmente da banda 4p16.3. As alterações associadas tipicamente incluem baixo peso ao nascer, atraso do crescimento, hipotonia e atrasos e/ou deficiências psicomotoras.
• Síndrome de Mowat-Wilson: condição genética causada por mutações no gene ZEB2, caracterizada por microcefalia, défice intelectual, atraso no desenvolvimento e doença de Hirschsprung, entre outros defeitos congénitos e características faciais distintas (e.g., rosto quadrado, olhos profundos e espaçados, ponte nasal larga, ponta nasal arredondada, e um queixo proeminente e ponteagudo).
• Síndrome de Patau (trissomia 13): síndrome genética causada pela presença de 3 cópias do cromossoma 13. A condição é caracterizada por microcefalia, holoprosencefalia, anomalias faciais características (p.e. lábio leporino ou fenda palatina, orelhas mal formadas e de implantação baixa, nariz redondo, queixo pequeno, microftalmia, coloboma), polidactilia e defeitos cardíacos congénitos.
• Distúrbios do espectro alcoólico fetal: grupo de condições que podem ocorrer em recém-nascidos cujas mães consumiram grandes quantidades de álcool durante a gravidez. A apresentação pode incluir alterações craniofaciais características, baixa estatura, baixo peso corporal, cabeça de tamanho pequeno, má coordenação, défice intelectual, alterações comportamentais e problemas de audição ou visão.
• Síndrome de Cohen: distúrbio hereditário com alterações que incluem hipotonia, défice de crescimento, microcefalia, hipermobilidade articular, atraso no desenvolvimento, distúrbios visuais como miopia e estrabismo e características faciais típicas (e.g. sobrancelhas arqueadas, baixa implantação do cablo, pestanas e sobrancelhas espessas, palato alto).
• Síndrome de Edwards (trissomia 18): síndrome genética causada pela presença de 3 cópias do cromossoma 18. As alterações associadas incluem microcefalia, mielomeningocelo, onfalocelo, malformação de órgãos viscerais, como o rim em ferradura e hérnias, défice intelectual grave, defeitos cardíacos congénitos e anomalias faciais características (e.g. nariz largo, orelhas de implantação baixa, hipoplasia mandibular, lábio leporino e fenda palatina).