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Síndrome de Alport

A síndrome de Alport, também denomidada nefrite hereditária, é um distúrbio genético causado por uma mutação nos genes que codificam as cadeias alfa do colagénio tipo IV, resultando na alteração da produção de filamentos de colagénio tipo IV. Os doentes apresentam glomerulonefrite, hipertensão, edema, hematúria e proteinúria, bem como achados oculares (cataratas, retinopatia) e auditivos (perda auditiva neurossensorial). O diagnóstico é estabelecido com análise de urina, microscopia de urina e um painel de função renal. Uma biópsia renal a mostrar a delaminação característica da membrana basal glomerular pode ser usada para confirmar o diagnóstico. O tratamento da síndrome de Alport tem como objetivo limitar a progressão da doença com bloqueadores dos recetores da angiotensina e inibidores da enzima conversora da angiotensina. Os aparelhos auditivos são usados se perda auditiva associada à síndrome de Alport.

Última atualização: 5 Jul, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

  • Tipo mais comum de nefrite hereditária
  • Afeta 1 em 50.000 recém-nascidos
  • Os homens são mais frequentemente sintomáticos do que mulheres (hereditariedade ligada ao X)
  • 80% dos homens afetados pela síndrome de Alport ligada ao cromossoma X desenvolverão algum grau de perda auditiva na adolescência.

Etiologia

  • Causada por mutação em:
    • COL4A3
    • COL4A4
    • COL4A5
  • Ligado ao X em 80% dos casos
  • Pode ser autossómico recessivo ou autossómico dominante:
    • Autossómico recessivo: mutação em COL4A3 e COL4A4
    • Autossómico dominante:
      • Mutação heterozigótica
      • Comparado com a hereditariedade ligada ao X, progressão mais lenta para doença renal terminal (DRT)
      • Comparado com a hereditariedadeligada ao X, é menos provável ter manifestações extrarrenais

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Fisiopatologia

A síndrome de Alport é um distúrbio genético decorrente de uma mutação nos genes que codificam as cadeias alfa do colagénio tipo IV, localizadas principalmente no cristalino, na cóclea e nos rins (glomérulo).

  • Síndrome de Alport = produção alterada de filamentos + deposição de colagénio tipo IV na membrana basal
  • A membrana basal glomerular (MBG) na síndrome de Alport é propensa a lesão proteolítica → ativação da quinase de adesão em podócitos e recetores de endotelina
    • Leva a:
      • Inflamação glomerular
      • Fibrose tubulointersticial
      • DRT
  • Resultados patológicos da biópsia renal:
    • Microscopia ótica:
      • Normal na microscopia ótica inicial
      • Com a progressão, achados inespecíficos: glomeruloesclerose focal e segmentar, fibrose intersticial, atrofia tubular e presença de linfócitos e plasmócitos
    • Imunofluorescência: negativa
    • Microscópio eletrónico:
      • Delaminação longitudinal da lâmina densa da MBG (permite a existência de hematúria)
      • Aparência em cesta
Biópsia renal da síndrome de alport

Membrana basal glomerular (MBG) em doente com síndrome de Alport:
A microscopia eletrónica de um rim mostra a aparência característica em cesta da MBG num doente com síndrome de Alport.

Imagem: “Electron micrograph from kidney biopsy” por University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill, NC. Licença: CC BY 2.5

Apresentação Clínica

A síndrome de Alport geralmente apresenta-se com achados renais, oculares e auditivos.

Apresentação renal (glomerulonefrite)

  • Sintomas:
    • Hematúria macroscópica após infeção (geralmente infeções respiratórias superiores)
    • Edema
    • Hipertensão arterial
  • Avaliação analítica:
    • Proteinúria
    • Declínio progressivo da função renal → eventual DRT (geralmente apresenta-se aos 16-35 anos de idade)

Achados oculares

  • Lente em forma de cone (lenticone anterior) leva a:
    • Diminuição da acuidade visual
    • Refração anormal
  • Catarata subcapsular
  • Retinopatia: alterações pigmentares da retina, com manchas amarelas ou brancas (e.g. retinopatia em ponto e mancha)
  • Erosão da córnea

Achados auditivos

Perda de audição neurosensorial:

  • Começa com perda de audição para sons de alta frequência
  • Surge no final da infância ou puberdade precoce, antes do início da DRT
  • Secundária a alterações do colagénio tipo IV no ouvido interno
Anterior lenticonus in the eye of an individual with alport syndrome

Anterior lenticonus in the eye of an individual with Alport syndrome

Image: “Figure 1 Anterior lenticonus in the right eye in a patient with Alport syndrome” by Ammar M Al-Mahmood, Samar A Al-Swailem, Abdulrahman Al-Khalaf, Ghada Y Al-Binali. License: CC BY 2.0

Diagnóstico

É necessária uma história completa, incluindo história familiar e exame físico para fazer um diagnóstico.

  • Análise de urina:
    • Hematúria microscópica persistente observada em doentes < 10 anos de idade
    • Hematúria macroscópica
    • Proteinúria
    • Oligúria
  • Microscopia de urina:
    • Presença de acantócitos
    • Cilindros hemáticos
  • Painel de função renal: para avaliar a presença e o grau de insuficiência renal
  • Biópsia renal:
    • Indicada em doentes com:
      • Análise de urina alterada
      • Acantócitos na microscopia de urina
      • Painel de função renal alterado
    • Microscopia ótica:
      • Delaminação da MBG
      • Glomérulos hipercelulares e inflamados
      • Se a microscopia ótica for normal, realizar imunocoloração para colagénio tipo IV das cadeias alfa-3, -4 e -5.
  • Biópsia de pele:
    • Menos invasiva que a biópsia renal
    • Também pode ser usada para estabelecer o diagnóstico
    • Geralmente usada em crianças com suspeita de síndrome de Alport ligada ao X
    • Anticorpo monoclonal contra a cadeia alfa-5 do colagénio tipo IV, geralmente expresso na epiderme
  • Testes genéticos:
    • Usados para confirmar o diagnóstico
    • Usados para identificar o padrão de hereditariedade

Tratamento e Prognóstico

Tratamento

O tratamento visa limitar a progressão da doença renal e proteinúria. Não está disponível, atualmente, nenhum tratamento definitivo.

  • Tratamento da glomerulonefrite:
    • Inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina (IECA)
    • Bloqueadores do recetor de angiotensina (ARA):
      • Reduzir a pressão intraglomerular
      • Reduzir a proteinúria
      • Comprovado que atrasa o desenvolvimento de DRT
    • Os diuréticos podem ser usados, dependendo do grau de proteinúria.
  • Diálise e transplante renal (após o desenvolvimento da DRT):
    • O transplante é curativo para os sintomas renais.
    • 3% de risco de nefrite de Alport pós-transplante ou de desenvolver doença do anticorpo anti-MBG de novo no 1º ano após o transplante; alta taxa de retransplante
  • Tratamento ocular:
    • Lenticone anterior: Pode ser considerada facoemulsificação e implante de lente intraocular.
  • Tratamento auditivo:
    • Os aparelhos auditivos são benéficos
    • A perda auditiva não é afetada pelo transplante renal

Prognóstico

  • Forma masculina ligada ao X:
    • 50% requerem diálise ou transplante renal aos 30 anos.
    • 90% desenvolvem DRT aos 40 anos.
  • Forma feminina ligada ao X:
    • 12% desenvolvem DRT aos 40 anos.
    • 30%–40% desenvolvem DRT aos 6 anos.
  • Forma autossómica recessiva: insuficiência renal aos 20 anos
  • Forma autossómica dominante: retarda a DRT até à meia-idade

Diagnóstico Diferencial

  • Nefropatia por IgA (doença de Berger): ocorre quando a IgA se acumula nos rins: Na maioria dos países desenvolvidos, a nefropatia por IgA é a causa mais comum de glomerulonefrite primária. A doença autoimune é frequentemente desencadeada por uma infeção respiratória superior, mas também pode ser desencadeada por uma infeção gastrointestinal ou o exercício. A doença apresenta-se mais frequentemente na 2ª a 3ª décadas de vida.
  • Doença da MBG fina: caracterizada pelo adelgaçamento da MBG; causa de hematúria microscópica isolada: Em doentes com doença da MBG fina, a pressão arterial e a excreção de proteínas são normais. A manifestação característica é a hematúria microscópica assintomática persistente ou intermitente.
  • Glomerulonefrite pós-estreptocócica aguda: resposta imune observada 2 a 4 semanas após uma infeção estreptocócica da faringe ou da pele por estreptococos do grupo A: A glomerulonefrite pós-estreptocócica aguda é caracterizada pelo aparecimento súbito de edema, hematúria, hipertensão e proteinúria.
  • Doença cística medular: também conhecida como doença renal tubulointersticial autossómica dominante: A doença cística medular é um distúrbio hereditário no qual vários pequenos sacos cheios de líquido (cistos) preenchem a medula do rim. A fibrose cicatricial ou tubulointersticial também ocorre nos túbulos do rim.
  • Displasia renal multicística: doença renal cística congénita: A displasia renal multicística geralmente apresenta-se como uma massa abdominal em bebés. Os doentes apresentam 1 ou 2 rins grandes e não funcionais que estão distendidos por sacos ou cistos cheios de líquido.
  • Doença renal policística: doença multissistémica progressiva que pode ser herdada de forma autossómica dominante ou recessiva: A doença renal policística autossómica dominante é mais comum e apresenta-se com rins grandes e multicísticos com envolvimento do pâncreas, baço e fígado.

Referências

  1. Crockett, D. K., Pont-Kingdon, G., Gedge, F., Sumner, K., Seamons, R., Lyon, E. (2010). The Alport syndrome COL4A5 variant database. Human Mutation 31:E1652-7.
  2. Delimont, D., Dufek, B. M., Meehan, D. T., Zallocchi ,M., Gratton, M. A., Phillips, G., Cosgrove, D. (2014). Laminin α2-mediated focal adhesion kinase activation triggers Alport glomerular pathogenesis. PLoS One 9(6):e99083.
  3. Dufek, B., Meehan, D. T., Delimont, D., Cheung, L., Gratton, M. A., Phillips, G., Song, W., Liu, S., Cosgrove, D. (2016). Endothelin A receptor activation on mesangial cells initiates Alport glomerular disease. Kidney International 90:300-10.
  4. Giani, M., Castorina, P., Bresin, E., Giachino, D., De Marchi, M., Mari, F., Bruttini, M., Renieri, A., Ariani, F. (2014). Unbiased next-generation sequencing analysis confirms the existence of autosomal dominant Alport syndrome in a relevant fraction of cases. Clinical Genetics 86:252-7.

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