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Síndrome de Alport

El síndrome de Alport, también llamado nefritis hereditaria, es un trastorno genético causado por una mutación en los genes que codifican las cadenas alfa del colágeno tipo IV, lo que resulta en la producción de hebras de colágeno tipo IV anormales. Los pacientes presentan glomerulonefritis, hipertensión, edema, hematuria y proteinuria, así como hallazgos oculares (cataratas, retinopatía) y auditivos (hipoacusia neurosensorial). El diagnóstico se establece con análisis de orina, microscopía de orina y un panel de función renal. Se puede utilizar una biopsia renal que muestre la división característica de la membrana basal glomerular para confirmar el diagnóstico. El tratamiento para el síndrome de Alport se centra en limitar la progresión de la enfermedad con bloqueadores de los receptores de angiotensina II e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Los audífonos se utilizan para la pérdida auditiva asociada con el síndrome de Alport.

Última actualización: Jul 6, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Epidemiología y Etiología

Epidemiología

  • Tipo más común de nefritis hereditaria
  • Afecta a 1 de cada 50 000 recién nacidos
  • Los hombres son más sintomáticos que las mujeres (herencia ligada al cromosoma X)
  • El 80% de los hombres afectados por el síndrome de Alport ligado al cromosoma X desarrollarán algún grado de pérdida auditiva en la adolescencia.

Etiología

  • Causado por mutación en:
    • COL4A3
    • COL4A4
    • COL4A5
  • Ligado al cromosoma X en el 80% de los casos
  • Puede ser autosómico recesivo o autosómico dominante:
    • Autosómico recesivo: una mutación tanto en COL4A3 como en COL4A4
    • Autosómico dominante:
      • Mutación heterocigota
      • En comparación con la herencia ligada al cromosoma X, progresión más lenta a enfermedad renal en etapa terminal
      • En comparación con la herencia ligada al cromosoma X, es menos probable que tenga manifestaciones extrarrenales

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Fisiopatología

El síndrome de Alport es un trastorno genético que surge de una mutación en los genes que codifican las cadenas alfa del colágeno tipo IV, que se localiza principalmente en el cristalino, la cóclea y los riñones (glomérulo).

  • Síndrome de Alport = producción de hebras dañadas + depósito de colágeno tipo IV en la membrana basal
  • La membrana basal glomerular en el síndrome de Alport está propensa a daño proteolítico → activación de la quinasa de adhesión en podocitos y receptores de endotelina
    • Lleva a:
      • Inflamación glomerular
      • Fibrosis tubulointersticial
      • Enfermedad renal en etapa terminal
  • Resultados patológicos de la biopsia renal:
    • Microscopía óptica:
      • Normal en microscopía óptica temprana
      • Con progresión, hallazgos inespecíficos: glomeruloesclerosis focal y segmentaria, fibrosis intersticial, atrofia tubular y presencia de linfocitos y células plasmáticas
    • Inmunofluorescencia: negativa
    • Microscopio de electrones:
      • División longitudinal de la lámina densa de la membrana basal glomerular (permite hematuria)
      • Apariencia de tejido de cesta
Biopsia de riñón con síndrome de alport

Membrana basal glomerular en un paciente con síndrome de Alport:
La microscopía electrónica de un riñón muestra el aspecto característico de tejido de cesta de la membrana basal glomerular en un paciente con síndrome de Alport.

Imagen: “Electron micrograph from kidney biopsy” por University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill, NC. Licencia: CC BY 2.5

Presentación Clínica

El síndrome de Alport se presenta con mayor frecuencia con hallazgos renales, oculares y auditivos.

Presentación renal (glomerulonefritis)

  • Síntomas:
    • Hematuria macroscópica después de una infección (comúnmente infecciones de las vías respiratorias superiores)
    • Edema
    • Hipertensión
  • Hallazgos de laboratorio:
    • Proteinuria
    • Disminución progresiva de la función renal → enfermedad renal en etapa terminal eventual (generalmente se presenta entre los 16–35 años de edad)

Hallazgos oculares

  • El cristalino en forma de cono (lenticono anterior) conduce a:
    • Disminución de la agudeza visual
    • Refracción anormal
  • Catarata subcapsular
  • Retinopatía: cambios pigmentarios en la retina, con motas amarillas o blancas (e.g., retinopatía de puntos y motas)
  • Erosión corneal

Hallazgos auditivos

Hipoacusia neurosensorial:

  • Comienza con pérdida de sonidos de alta frecuencia
  • Aparece en la infancia tardía o en la pubertad temprana, antes del inicio de la enfermedad renal en etapa terminal
  • Secundario a anomalías del colágeno tipo IV en el oído interno
Anterior lenticonus in the eye of an individual with alport syndrome

Lenticonus anterior en el ojo de un individuo con síndrome de Alport

Imagen: “Figure 1 Anterior lenticonus in the right eye in a patient with Alport syndrome” por Ammar M Al-Mahmood, Samar A Al-Swailem, Abdulrahman Al-Khalaf, Ghada Y Al-Binali. Licencia: CC BY 2.0

Diagnóstico

Se requiere una toma de antecedentes completa, incluida los antecedentes familiares, y un examen físico para hacer un diagnóstico.

  • Análisis de orina:
    • Hematuria microscópica persistente en pacientes < 10 años
    • Hematuria macroscópica
    • Proteinuria
    • Oliguria
  • Microscopía de orina:
    • Presencia de acantocitos
    • Moldes de eritrocitos
  • Panel de función renal: para evaluar la presencia y el grado de insuficiencia renal
  • Biopsia renal:
    • Indicada en pacientes con:
      • Análisis de orina anormal
      • Acantocitos en microscopía de orina
      • Panel de función renal anormal
    • Microscopía óptica:
      • División de la membrana basal glomerular
      • Glomérulos hipercelulares e inflamados
      • Si la microscopía óptica es normal, realice una inmunotinción para el colágeno tipo IV de las cadenas alfa-3, -4 y -5.
  • Biopsia de piel:
    • Menos invasiva que la biopsia renal
    • También se puede utilizar para establecer un diagnóstico
    • Generalmente, se usa en niños con sospecha de síndrome de Alport ligado al cromosoma X
    • Anticuerpo monoclonal contra la cadena alfa-5 del colágeno tipo IV, generalmente expresado en la epidermis
  • Pruebas genéticas:
    • Se usa para confirmar el diagnóstico
    • Se utiliza para identificar el patrón de herencia

Tratamiento y Pronóstico

Tratamiento

El tratamiento se centra en limitar la progresión de la enfermedad renal y la proteinuria. Actualmente no se dispone de un tratamiento definitivo.

  • Tratamiento de la glomerulonefritis:
    • Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)
    • Bloqueadores de los receptores de angiotensina II:
      • Reducen la presión intraglomerular
      • Reducen la proteinuria
      • Han probado retardar el desarrollo de enfermedad renal en etapa terminal
    • Se pueden utilizar diuréticos, según el grado de proteinuria.
  • Diálisis y trasplante de riñón (una vez que se desarrolló la enfermedad renal en etapa terminal):
    • El trasplante cura los síntomas renales.
    • 3% de riesgo de que se desarrolle de novo nefritis postrasplante de Alport o enfermedad por anticuerpos anti-membrana basal glomerular en el 1er año después del trasplante; alta tasa de retrasplantes
  • Tratamiento ocular:
    • Lenticono anterior: se puede considerar la facoemulsificación de lentes transparentes con implante de lentes intraoculares.
  • Tratamiento auditivo:
    • Uso de audífonos es beneficioso
    • Hipoacusia no afectada por el trasplante de riñón

Pronóstico

  • Forma masculina ligada al cromosoma X:
    • El 50% requiere diálisis o trasplante de riñón antes de los 30 años.
    • El 90% desarrolla enfermedad renal en etapa terminal a los 40 años.
  • Forma femenina ligada al cromosoma X:
    • El 12% desarrolla enfermedad renal en etapa terminal a los 40 años.
    • 30%–40% desarrollan enfermedad renal en etapa terminal a los 6 años.
  • Forma autosómica recesiva: insuficiencia renal a los 20 años
  • Forma autosómica dominante: retraso de la enfermedad renal en etapa terminal hasta la mediana edad

Diagnóstico Diferencial

  • Nefropatía por IgA (enfermedad de Berger): ocurre cuando la IgA se acumula en los riñones: en la mayoría de los países desarrollados, la nefropatía por IgA es la causa más común de glomerulonefritis primaria. La enfermedad autoinmune a menudo se desencadena por una infección de las vías respiratorias superiores, pero también puede desencadenarse por una infección gastrointestinal o el ejercicio. La enfermedad se presenta con mayor frecuencia en la 2da–3ra década de la vida.
  • Enfermedad de la membrana basal glomerular delgada: caracterizada por adelgazamiento de membrana basal glomerular; causa de hematuria microscópica aislada: en pacientes con esta enfermedad, la presión arterial y la excreción de proteínas son normales. La manifestación característica es la hematuria microscópica asintomática persistente o intermitente.
  • Glomerulonefritis postestreptocócica aguda: respuesta inmunitaria observada 2–4 semanas después de la infección por estreptococo del grupo A de la faringe o la piel: la glomerulonefritis postestreptocócica aguda se caracteriza por la aparición repentina de edema, hematuria, hipertensión y proteinuria.
  • Enfermedad quística medular: también conocida como enfermedad renal tubulointersticial autosómica dominante: la enfermedad quística medular es un trastorno hereditario en el que múltiples sacos pequeños llenos de líquido (quistes) llenan la médula del riñón. También se producen cicatrices o fibrosis tubulointersticial en los túbulos del riñón.
  • Displasia renal multiquística: enfermedad renal quística congénita: la displasia renal multiquística a menudo se presenta como una masa abdominal en los lactantes. Los pacientes se presentan con 1 o 2 riñones grandes no funcionales que están dilatados con sacos o quistes llenos de líquido.
  • Enfermedad poliquística renal: trastorno multisistémico y progresivo que puede heredarse en forma autosómica dominante o recesiva: la poliquistosis renal autosómica dominante es más común y se presenta con riñones grandes multiquísticos con compromiso del páncreas, el bazo y el hígado.

Referencias

  1. Crockett, D. K., Pont-Kingdon, G., Gedge, F., Sumner, K., Seamons, R., Lyon, E. (2010). The Alport syndrome COL4A5 variant database. Human Mutation 31:E1652-7.
  2. Delimont, D., Dufek, B. M., Meehan, D. T., Zallocchi ,M., Gratton, M. A., Phillips, G., Cosgrove, D. (2014). Laminin α2-mediated focal adhesion kinase activation triggers Alport glomerular pathogenesis. PLoS One 9(6):e99083.
  3. Dufek, B., Meehan, D. T., Delimont, D., Cheung, L., Gratton, M. A., Phillips, G., Song, W., Liu, S., Cosgrove, D. (2016). Endothelin A receptor activation on mesangial cells initiates Alport glomerular disease. Kidney International 90:300-10.
  4. Giani, M., Castorina, P., Bresin, E., Giachino, D., De Marchi, M., Mari, F., Bruttini, M., Renieri, A., Ariani, F. (2014). Unbiased next-generation sequencing analysis confirms the existence of autosomal dominant Alport syndrome in a relevant fraction of cases. Clinical Genetics 86:252-7.

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