Segundos Mensageiros

As vias de sinalização são sistemas complexos nos quais um único sinal extracelular pode desencadear vários eventos intracelulares, alguns dos quais também podem ser desencadeados por outras vias de sinalização ou eles próprios podem desencadear outros eventos intracelulares. O termo “segundos mensageiros” é utilizado como referência a um grupo variado de pequenas moléculas ou iões que transmitem o sinal extracelular iniciado por um ligando que se liga a um recetor de superfície celular a proteínas efetoras na célula. No estado de repouso, existem pequenas quantidades de segundos mensageiros na célula; no entanto, a sua produção pode aumentar rapidamente sempre que for recebido um sinal. Uma vez libertados no interior da célula, os segundos mensageiros ligam-se às suas proteínas alvo e alteram as suas propriedades (atividade, localização, disponibilidade de locais de reação, estabilidade, etc.), causando uma alteração na homeostase celular e, assim, transmitindo a mensagem.

Última atualização: Jul 18, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral dos Segundos Mensageiros

Os segundos mensageiros são moléculas de sinalização intracelular libertadas pela célula em resposta aos primeiros mensageiros, que são moléculas de sinalização extracelular.

  • Primeiros mensageiros (ligandos):
    • Fatores extracelulares
    • Hormonas
    • Neurotransmissores
    • Adrenalina
    • Hormona do crescimento (GH, pela sigla em inglês)
    • Serotonina
  • Categorias de segundos mensageiros e as suas funções específicas:
    • Nucleótidos cíclicos e outras moléculas solúveis: sinal dentro do citosol
      • Monofosfato de adenosina cíclico (cAMP, pela sigla em inglês)
      • Monofosfato de guanosina cíclico (cGMP, pela sigla em inglês)
    • Mensageiros lipídicos: origem nas membranas celulares
      • Diacilglicerol (DAG)
      • Trifosfato de inositol (IP3, pela sigla em inglês)
      • Fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato (PIP3, pela sigla em inglês)
    • Iões: sinal dentro e entre compartimentos celulares
      • Cálcio (Ca)
      • Mg
    • Gases e radicais livres: podem sinalizar em toda a célula e nas células vizinhas
      • Óxido nítrico (NO)
      • Monóxido de carbono (CO)
      • Sulfeto de hidrogénio (H2S)
  • Os segundos mensageiros podem ativar diversas funções, incluindo:
    • Proliferação
    • Diferenciação
    • Migração
    • Sobrevivência
    • Apoptose
O mecanismo do segundo mensageiro

Esquema geral do mecanismo dos segundos mensageiros

Imagem: “Second Messenger Mechanism” por Lunska. Licença: Public Domain

Nucleótidos Cíclicos

Monofosfato de adenosina cíclico

  • Propriedades gerais:
    • Segundo mensageiro comum observado na resposta de luta ou fuga, assim como noutras vias metabólicas
    • Derivado do trifosfato de adenosina (ATP, pela sigla em inglês)
  • Síntese em resposta ao primeiro mensageiro:
    • Os primeiros mensageiros (e.g., adrenalina) ligam-se aos recetores extracelulares.
    • Causam ativação intracelular das subunidades da proteína G do recetor
    • A proteína G ativa a adenilato ciclase.
    • A adenilato ciclase catalisa a conversão do ATP em cAMP.
    • Os níveis intracelulares de cAMP aumentam.
  • Atividade do segundo mensageiro:
    • O cAMP apresenta como alvo a proteína quinase A (PKA, pela sigla em inglês).
    • 2 moléculas de cAMP ligam-se à PKA → ativam-na
    • A PKA fosforila resíduos de serina ou treonina nas proteínas alvo.
    • A fosforilação afeta a atividade de vários grupos de proteínas, particularmente aquelas que regulam o metabolismo de açúcares, glicogénio e lípidos.
    • Assim, a concentração intracelular de cAMP determina a fração de PKA na sua forma ativa e a taxa a que esta fosforila os seus substratos.
  • Exemplos:
    • Via da adrenalina:
      • A adrenalina liga-se ao recetor beta adrenérgico de uma célula muscular.
      • Ativação da proteína G → aumento dos níveis de cAMP
      • A ativação da PKA provoca a ativação da glicogénio fosforilase.
      • Aumento da degradação de glicogénio para uma resposta de luta ou fuga.
    • A via do glucagon apresenta um mecanismo semelhante.

Monofosfato de guanosina cíclico

  • Síntese em resposta ao primeiro mensageiro:
    • A ativação da guanilato ciclase (GC) converte o trifosfato de guanosina (GTP, pela sigla em inglês) em cGMP.
    • A ativação da GC pode ser desencadeada por:
      • Hormonas peptídicas impermeáveis à membrana que se ligam a recetores de membrana extracelular
      • NO que se difunde através da membrana plasmática, ativando a GC no citoplasma
  • Atividade do segundo mensageiro:
    • Aumento dos níveis de cGMP → aumento da atividade da proteína quinase dependente de cGMP (PKG, pela sigla em inglês)
    • A PKG fosforila proteínas que regulam:
      • Condutância do canal iónico
      • Glicogenólise
      • Apoptose celular
  • Exemplos: o cGMP funciona como um sinal para:
    • Relaxamento do músculo liso nos vasos sanguíneos → vasodilatação e aumento do fluxo sanguíneo.
    • Regulação dos canais de Na no olho, controlando a fototransdução e a transmissão de imagens para o cérebro
Second messengers

Sinalização por óxido nítrico nas células musculares lisas através da via do cGMP
GMP: guanosina monofosfato
GTP: guanosina trifosfato
PPi: pirofosfato inorgânico

Imagem por Lecturio.

Lípidos

Os lípidos presentes na membrana plasmática, como o fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2, pela sigla em inglês), são frequentemente modificados e utilizados como segundos mensageiros. A ligação dos primeiros mensageiros aos recetores permite a ativação de enzimas modificadoras de lípidos, provocando a hidrolisação de cadeias acil específicas ou grupo polar em grupos lipídicos específicos, permitindo o seu funcionamento como segundos mensageiros.

Diacilglicerol e trifosfato de inositol

  • Síntese em resposta ao primeiro mensageiro:
    • A ligação de ligandos a um recetor acoplado à proteína G (GPCR, pela sigla em inglês) (e.g., histamina) ou a um recetor de tirosina quinase (RTK, pela sigla em inglês) (e.g., hormona do crescimento) ativa a fosfolipase C (FLC)
    • A FLC cliva o PIP2, criando 2 segundos mensageiros: DAG e IP3.
  • Atividade do segundo mensageiro:
    • Cascata do IP3 → libertação de Ca2+ do retículo endoplasmático/sarcoplasmático → contração muscular ou libertação de hormona (dependendo do tipo de célula).
    • A cascata do DAG funciona com o Ca2+ libertado da via do IP3 para ativar a proteína quinase C → fosforilação de outras proteínas.
Receptor acoplado à proteína g (gpcr)

O recetor acoplado à proteína G (GPCR) ativa a fosfolipase C, que converte PIP2 em IP3 e DAG. O IP 3 promove a libertação de reservas de cálcio na célula.
GDP: difosfato de guanosina
GTP: trifosfato de guanosina

Imagem por Lecturio.

Fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato

  • Síntese em resposta ao primeiro mensageiro:
    • O fator de crescimento (primeiro mensageiro) liga-se aos recetores da tirosina quinase
    • A tirosina quinase ativa a fosfoinositida 3-quinase (PI3K, pela sigla em inglês)
    • Induz a fosforilação de PIP2 no 3′ para produzir PIP3, um segundo mensageiro
  • Atividade do segundo mensageiro:
    • O PIP3 apresenta como alvo a quinase pró-sobrevivência Akt no citosol celular.
    • Uma vez ligada, a Akt move-se para a membrana plasmática, onde está envolvida numa via de sinal complexa que promove a sobrevivência e o crescimento celular.

Iões

  • Descrição geral:
    • Os iões e gradientes de iões apresentam funções de sinalização complexas dentro das células (e.g., propagação do potencial de ação e cofatores de sinal).
    • O Ca e Mg também podem funcionar como segundos mensageiros intracelulares.
    • Estes podem ser libertados das reservas intracelulares ou importados para a célula a partir do espaço extracelular.
  • Ca:
    • Em resposta a sinais, como o IP3, os níveis intracelulares de Ca podem aumentar drasticamente e atuar como um segundo mensageiro por:
      • Iões individuais que se ligam diretamente às proteínas, afetando a sua atividade
      • Alterações nos níveis gerais da concentração de Ca ativando proteínas sensíveis ao cálcio que apresentam efeitos a jusante
    • Os níveis intracelulares de Ca são regulados de forma rigorosa.
      • As bombas e os canais funcionam para armazenar Ca no retículo endoplasmático (RE) ou removê-lo da célula.
      • Uma proteína tampão, como a parvalbumina, pode absorver o excesso de cálcio.
    • Terminação do sinal: as bombas e os canais removem ativamente o Ca da célula, transportando-o para o RE ou para fora da célula.
  • Mg:
    • Funciona como um segundo mensageiro semelhante ao cálcio
    • Pode contribuir ainda mais para a sinalização antagonizando a atividade de sinalização do Ca (o Mg reduz os níveis de Ca ao inibir o seu transporte para o citosol)

Referências

  1. Heldin, CH, Lu, B, Evans, R, & Gutkind, JS. (2016). Signals and receptors. Cold Spring Harb Perspect Biol. 8(4):a005900. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27037414/ 
  2. Sassone-Corsi, P. (2012). The cyclic AMP pathway. Cold Spring Harb Perspect Biol. 4(12):a011148. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23209152/ 
  3. Francis, SH, & Corbin, JD. (1999). Cyclic nucleotide-dependent protein kinases: Intracellular receptors for cAMP and cGMP action. Crit Rev Clin Lab Sci. 36(4), 275–328. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10486703/ 
  4. Tsui, MM, & York, JD. (2009). Roles of inositol phosphates and inositol pyrophosphates in development, cell signaling, and nuclear processes. Adv Enzyme Regul. 50(1), 324–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20006638/ 
  5. Cantley, LC. (2002). The phosphoinositide 3-kinase pathway. Science. 296(5573), 1655-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12040186/ 
  6. Berridge, MJ, Lipp, P, & Bootman, MD. (2000). The versatility and universality of calcium signaling. Nat Rev Mol Cell Biol. 1(1), 11–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11413485/ 
  7. Newton, AC, Bootman, MD, & Scott, JD. (2016). Second messengers. Perspectives in Biology. Retrieved November 1, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4968160/ 

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