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Segundos Mensajeros

Las vías de señalización son sistemas complejos en los que una sola señal extracelular puede provocar múltiples eventos intracelulares, algunos de los cuales también pueden desencadenarse por otras vías de señalización o pueden desencadenar ellos mismos otros eventos intracelulares. “Segundo mensajero” es un término utilizado para referirse a un grupo diverso de pequeñas moléculas o iones que transmiten la señal extracelular iniciada por un ligando que se une a un receptor de la superficie celular a proteínas efectoras dentro de la célula. En estado de reposo, existen pequeñas cantidades de segundos mensajeros en una célula; sin embargo, su producción puede aumentar rápidamente una vez que se ha recibido una señal. Una vez liberados en el interior de la célula, los segundos mensajeros se unen a sus proteínas objetivo y alteran sus propiedades (actividad, localización, disponibilidad de sitios de reacción, estabilidad, etc.), provocando un cambio en la homeostasis de la célula y transmitiendo así el mensaje.

Última actualización: Jul 25, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General de los Segundos Mensajeros

Los segundos mensajeros son moléculas de señalización intracelular liberadas por la célula en respuesta a los primeros mensajeros, que son moléculas de señalización extracelular.

  • Primeros mensajeros (ligandos):
    • Factores extracelulares
    • Hormonas
    • Neurotransmisores
    • Epinefrina
    • Hormona del crecimiento
    • Serotonina
  • Categorías de segundos mensajeros y sus funciones específicas:
    • Nucleótidos cíclicos y otras moléculas solubles: señal dentro del citosol.
      • Monofosfato de adenosina cíclico (cAMP, por sus siglas en inglés)
      • Monofosfato de guanosina cíclico (cGMP, por sus siglas en inglés)
    • Mensajeros lipídicos: se originan dentro de las membranas celulares.
      • Diacilglicerol (DAG)
      • Trifosfato de inositol (IP3)
      • Fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato (PIP3)
    • Iones: señal dentro y entre compartimentos celulares
      • Calcio (Ca)
      • Mg
    • Gases y radicales libres: pueden enviar señales a través de la célula e incluso a las células vecinas
      • NO
      • CO
      • Sulfuro de hidrógeno (H2S)
  • Los segundos mensajeros pueden desencadenar múltiples funciones, que incluyen:
    • Proliferación
    • Diferenciación
    • Migración
    • Supervivencia
    • Apoptosis
El mecanismo del segundo mensajero

Esquema general del mecanismo del segundo mensajero

Imagen: “Second Messenger Mechanism” por Lunska. Licencia: Dominio Público

Nucleótidos Cíclicos

Monofosfato de adenosina cíclico

  • Propiedades generales:
    • Segundo mensajero común visto en la respuesta de “lucha o huida”, así como en muchas otras vías metabólicas
    • Derivado del trifosfato de adenosina (ATP)
  • Síntesis en respuesta al primer mensajero:
    • Los primeros mensajeros (e.g., epinefrina) se unen a los receptores extracelulares
    • Provocan la activación intracelular de las subunidades de la proteína G del receptor
    • La proteína G activa la adenilil ciclasa
    • La adenilil ciclasa cataliza la conversión de ATP a cAMP
    • Los niveles intracelulares de cAMP aumentan
  • Actividad del segundo mensajero:
    • cAMP tiene como objetivo la proteína quinasa A (PKA)
    • 2 moléculas de AMPc se unen a PKA → la activan
    • PKA fosforila residuos de serina o treonina en proteínas objetivo
    • La fosforilación afecta la actividad de múltiples grupos de proteínas, particularmente aquellas que regulan el metabolismo de azúcares, glucógeno y lípidos
    • La concentración intracelular de cAMP determina la fracción de PKA en su forma activa y, por lo tanto, la velocidad a la que fosforila sus sustratos
  • Ejemplos:
    • Vía de la epinefrina:
      • La epinefrina se une al receptor beta-adrenérgico de una célula muscular.
      • Activación de proteína G → aumento de los niveles de cAMP
      • La activación de PKA conduce a la activación de la glucógeno fosforilasa
      • Aumento de la descomposición del glucógeno para una respuesta de lucha o huida
    • La vía del glucagón sigue un mecanismo similar.

Monofosfato de guanosina cíclico

  • Síntesis en respuesta al primer mensajero:
    • La activación de la guanilil ciclasa (GA) convierte el trifosfato de guanosina (GTP) en cGMP
    • La activación de GA puede ser desencadenada por:
      • Hormonas peptídicas impermeables a la membrana que se unen a receptores de membrana extracelulares
      • NO penetrando a través de la membrana plasmática, activando GA que se encuentra en el citoplasma
  • Actividad del segundo mensajero:
    • Aumento de los niveles de cGMP → aumento de la actividad de la proteína quinasa dependiente de cGMP (PKG)
    • PKG fosforila proteínas que regulan:
      • Conductancia del canal de iones
      • Glucogenólisis
      • Apoptosis celular
  • Ejemplos: cGMP funciona como una señal para:
    • Relajar el músculo liso de los vasos sanguíneos → vasodilatación y aumento del flujo sanguíneo
    • Regular los canales de Na en el ojo, controlando la fototransducción y la transmisión de imágenes al cerebro
Second messengers

Señalización del óxido nítrico en las células musculares lisas a través de la vía del GMPc
GMP: guanosina monofosfato
GTP: guanosina trifosfato
PPi: pirofosfato inorgánico

Imagen por Lecturio.

Lípidos

Los lípidos presentes en la membrana plasmática, como el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2), a menudo son modificados y se utilizan como segundos mensajeros. La unión de los primeros mensajeros a los receptores puede activar enzimas modificadoras de lípidos. Esto conduce a la hidrolización de cadenas de acilo específicas o grupos de cabeza polar en grupos lipídicos específicos, lo que les permite funcionar como segundos mensajeros.

Diacilglicerol e inositol trifosfato

  • Síntesis en respuesta al primer mensajero:
    • La unión de ligandos a un receptor acoplado a proteína G (e.g., histamina) o un receptor de tirosina cinasa (RTK) (e.g., hormona del crecimiento) activa la fosfolipasa C (PLC)
    • PLC escinde PIP2, creando 2 segundos mensajeros: DAG e IP3
  • Actividad del segundo mensajero:
    • Cascada de IP3 → liberación de Ca2+ del retículo endoplásmico/sarcoplásmico → contracción muscular o liberación de hormonas (según el tipo de célula)
    • La cascada DAG trabaja con el Ca2+ liberado de la vía IP3 para activar la proteína quinasa C → fosforilación de otras proteínas
Receptor acoplado a proteína g (gpcr)

El receptor acoplado a proteína G (GPCR) activa la fosfolipasa C, que convierte PIP2 en IP3 y DAG. IP3 promueve la liberación de las reservas de calcio en la célula.
GDP: difosfato de guanosina
GTP: trifosfato de guanosina

Imagen por Lecturio.

Fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato

  • Síntesis en respuesta al primer mensajero:
    • El factor de crecimiento (primer mensajero) se une a los receptores de tirosina cinasa
    • La tirosina quinasa activa la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K)
    • Induce la fosforilación de PIP2 en el 3′ para producir PIP3, un segundo mensajero
  • Actividad del segundo mensajero:
    • PIP3 tiene como objetivo la quinasa Akt prosupervivencia en el citosol celular
    • Una vez unida, Akt se mueve a la membrana plasmática, donde participa en una vía de señal compleja que promueve la supervivencia y el crecimiento celular

Iones

  • Descripción general:
    • Los iones y los gradientes de iones tienen funciones de señalización complejas dentro de las células (e.g., propagación del potencial de acción y cofactores de señal)
    • Ca y Mg también pueden funcionar como segundos mensajeros intracelulares
    • Pueden liberarse de los depósitos intracelulares o importarse a la célula desde el espacio extracelular
  • Ca:
    • En respuesta a señales, como IP3, los niveles de Ca intracelular pueden aumentar drásticamente y actuar como un segundo mensajero:
      • Los iones individuales se unen directamente a las proteínas, lo que afecta su actividad
      • Los cambios en los niveles generales de concentración de Ca activan las proteínas sensoras de calcio que tienen efectos posteriores
    • Los niveles intracelulares de Ca están estrictamente regulados.
      • Las bombas y los canales funcionan para almacenar Ca en el RE o eliminarlo de la célula
      • Una proteína amortiguadora como la parvalbúmina puede absorber el exceso de calcio
    • Terminación de la señal: las bombas y los canales eliminan Ca activamente de la célula y lo transportan al RE o al exterior de la célula.
  • Mg:
    • Funciona como un segundo mensajero de manera similar al calcio
    • Puede contribuir aún más a la señalización al antagonizar la actividad de señalización de Ca (el Mg reduce los niveles de Ca al inhibir su transporte al citosol)

Referencias

  1. Heldin, CH, Lu, B, Evans, R, & Gutkind, JS. (2016). Signals and receptors. Cold Spring Harb Perspect Biol. 8(4):a005900. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27037414/ 
  2. Sassone-Corsi, P. (2012). The cyclic AMP pathway. Cold Spring Harb Perspect Biol. 4(12):a011148. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23209152/ 
  3. Francis, SH, & Corbin, JD. (1999). Cyclic nucleotide-dependent protein kinases: Intracellular receptors for cAMP and cGMP action. Crit Rev Clin Lab Sci. 36(4), 275–328. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10486703/ 
  4. Tsui, MM, & York, JD. (2009). Roles of inositol phosphates and inositol pyrophosphates in development, cell signaling, and nuclear processes. Adv Enzyme Regul. 50(1), 324–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20006638/ 
  5. Cantley, LC. (2002). The phosphoinositide 3-kinase pathway. Science. 296(5573), 1655-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12040186/ 
  6. Berridge, MJ, Lipp, P, & Bootman, MD. (2000). The versatility and universality of calcium signaling. Nat Rev Mol Cell Biol. 1(1), 11–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11413485/ 
  7. Newton, AC, Bootman, MD, & Scott, JD. (2016). Second messengers. Perspectives in Biology. Retrieved November 1, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4968160/ 

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