Segundos Mensajeros

Segundos Mensajeros

Las vías de señalización son sistemas complejos en los que una sola señal extracelular puede provocar múltiples eventos intracelulares, algunos de los cuales también pueden desencadenarse por otras vías de señalización o pueden desencadenar ellos mismos otros eventos intracelulares. “Segundo mensajero” es un término utilizado para referirse a un grupo diverso de pequeñas moléculas o iones que transmiten la señal extracelular iniciada por un ligando que se une a un receptor de la superficie celular a proteínas efectoras dentro de la célula. En estado de reposo, existen pequeñas cantidades de segundos mensajeros en una célula; sin embargo, su producción puede aumentar rápidamente una vez que se ha recibido una señal. Una vez liberados en el interior de la célula, los segundos mensajeros se unen a sus proteínas objetivo y alteran sus propiedades (actividad, localización, disponibilidad de sitios de reacción, estabilidad, etc.), provocando un cambio en la homeostasis de la célula y transmitiendo así el mensaje.

Última actualización: Jul 25, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Descripción General de los Segundos Mensajeros

Descripción General de los Segundos Mensajeros

Los segundos mensajeros son moléculas de señalización intracelular liberadas por la célula en respuesta a los primeros mensajeros, que son moléculas de señalización extracelular.

Primeros mensajeros (ligandos):
- Factores extracelulares
- Hormonas
- Neurotransmisores
- Epinefrina
- Hormona del crecimiento
- Serotonina
Categorías de segundos mensajeros y sus funciones específicas:
- Nucleótidos cíclicos y otras moléculas solubles: señal dentro del citosol.
  - Monofosfato de adenosina cíclico (cAMP, por sus siglas en inglés)
  - Monofosfato de guanosina cíclico (cGMP, por sus siglas en inglés)
- Mensajeros lipídicos: se originan dentro de las membranas celulares.
  - Diacilglicerol (DAG)
  - Trifosfato de inositol (IP₃)
  - Fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato (PIP₃)
- Iones: señal dentro y entre compartimentos celulares
  - Calcio (Ca)
  - Mg
- Gases y radicales libres: pueden enviar señales a través de la célula e incluso a las células vecinas
  - NO
  - CO
  - Sulfuro de hidrógeno (H₂S)
Los segundos mensajeros pueden desencadenar múltiples funciones, que incluyen:
- Proliferación
- Diferenciación
- Migración
- Supervivencia
- Apoptosis

El mecanismo del segundo mensajero — Esquema general del mecanismo del segundo mensajero
Imagen: “*Second Messenger Mechanism*” por Lunska. Licencia: Dominio Público

Videos relevantes

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Second Messenger Systems Overview

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Receptor Tyrosine Kinase Pathways – Second Messenger Systems

Nucleótidos Cíclicos

Monofosfato de adenosina cíclico

Propiedades generales:
- Segundo mensajero común visto en la respuesta de “lucha o huida”, así como en muchas otras vías metabólicas
- Derivado del trifosfato de adenosina (ATP)
Síntesis en respuesta al primer mensajero:
- Los primeros mensajeros (e.g., epinefrina) se unen a los receptores extracelulares
- Provocan la activación intracelular de las subunidades de la proteína G del receptor
- La proteína G activa la adenilil ciclasa
- La adenilil ciclasa cataliza la conversión de ATP a cAMP
- Los niveles intracelulares de cAMP aumentan
Actividad del segundo mensajero:
- cAMP tiene como objetivo la proteína quinasa A (PKA)
- 2 moléculas de AMPc se unen a PKA → la activan
- PKA fosforila residuos de serina o treonina en proteínas objetivo
- La fosforilación afecta la actividad de múltiples grupos de proteínas, particularmente aquellas que regulan el metabolismo de azúcares, glucógeno y lípidos
- La concentración intracelular de cAMP determina la fracción de PKA en su forma activa y, por lo tanto, la velocidad a la que fosforila sus sustratos
Ejemplos:
- Vía de la epinefrina:
  - La epinefrina se une al receptor beta-adrenérgico de una célula muscular.
  - Activación de proteína G → aumento de los niveles de cAMP
  - La activación de PKA conduce a la activación de la glucógeno fosforilasa
  - Aumento de la descomposición del glucógeno para una respuesta de lucha o huida
- La vía del glucagón sigue un mecanismo similar.

G protein–coupled receptor (gpcr) pathway showing the activation of the cyclic adenosine monophosphate (camp) second messenger system — Vía de los receptores acoplados a proteínas G que muestra la activación del sistema de segundo mensajero AMPc:
1: Las hormonas hidrosolubles son insolubles en la membrana y se unen a los receptores de membrana.
2: La unión activa una proteína G.
3: La proteína G activa activa la adenilato ciclasa.
4: La adenilato ciclasa convierte el ATP en AMPc, el mensajero secundario de la vía.
5: Las proteínas quinasas activadas por el AMPc.
6: Las proteínas quinasas fosforilan proteínas en el citoplasma, alterando la actividad celular.
Imagen por Lecturio.

Binding of water-soluble hormones — Vía de los receptores acoplados a proteínas G que muestra la activación del sistema de segundo mensajero AMPc:
1: Las hormonas hidrosolubles son insolubles en la membrana y se unen a los receptores de membrana.
2: La unión activa una proteína G.
3: La proteína G activa activa la adenilato ciclasa.
4: La adenilato ciclasa convierte el ATP en AMPc, el mensajero secundario de la vía.
5: Las proteínas quinasas activadas por el AMPc.
6: Las proteínas quinasas fosforilan proteínas en el citoplasma, alterando la actividad celular.
Imagen por Lecturio.

Monofosfato de guanosina cíclico

Síntesis en respuesta al primer mensajero:
- La activación de la guanilil ciclasa (GA) convierte el trifosfato de guanosina (GTP) en cGMP
- La activación de GA puede ser desencadenada por:
  - Hormonas peptídicas impermeables a la membrana que se unen a receptores de membrana extracelulares
  - NO penetrando a través de la membrana plasmática, activando GA que se encuentra en el citoplasma
Actividad del segundo mensajero:
- Aumento de los niveles de cGMP → aumento de la actividad de la proteína quinasa dependiente de cGMP (PKG)
- PKG fosforila proteínas que regulan:
  - Conductancia del canal de iones
  - Glucogenólisis
  - Apoptosis celular
Ejemplos: cGMP funciona como una señal para:
- Relajar el músculo liso de los vasos sanguíneos → vasodilatación y aumento del flujo sanguíneo
- Regular los canales de Na en el ojo, controlando la fototransducción y la transmisión de imágenes al cerebro

Second messengers — Señalización del óxido nítrico en las células musculares lisas a través de la vía del GMPc
GMP: guanosina monofosfato
GTP: guanosina trifosfato
PPi: pirofosfato inorgánico
Imagen por Lecturio.

Lípidos

Los lípidos presentes en la membrana plasmática, como el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP₂), a menudo son modificados y se utilizan como segundos mensajeros. La unión de los primeros mensajeros a los receptores puede activar enzimas modificadoras de lípidos. Esto conduce a la hidrolización de cadenas de acilo específicas o grupos de cabeza polar en grupos lipídicos específicos, lo que les permite funcionar como segundos mensajeros.

Diacilglicerol e inositol trifosfato

Síntesis en respuesta al primer mensajero:
- La unión de ligandos a un receptor acoplado a proteína G (e.g., histamina) o un receptor de tirosina cinasa (RTK) (e.g., hormona del crecimiento) activa la fosfolipasa C (PLC)
- PLC escinde PIP₂, creando 2 segundos mensajeros: DAG e IP₃
Actividad del segundo mensajero:
- Cascada de IP3 → liberación de Ca2+ del retículo endoplásmico/sarcoplásmico → contracción muscular o liberación de hormonas (según el tipo de célula)
- La cascada DAG trabaja con el Ca2+ liberado de la vía IP₃ para activar la proteína quinasa C → fosforilación de otras proteínas

Receptor acoplado a proteína g (gpcr) — El receptor acoplado a proteína G (GPCR) activa la fosfolipasa C, que convierte PIP₂ en IP₃ y DAG. IP₃ promueve la liberación de las reservas de calcio en la célula.
GDP: difosfato de guanosina
GTP: trifosfato de guanosina
Imagen por Lecturio.

Fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato

Síntesis en respuesta al primer mensajero:
- El factor de crecimiento (primer mensajero) se une a los receptores de tirosina cinasa
- La tirosina quinasa activa la fosfoinositida 3-quinasa (PI₃K)
- Induce la fosforilación de PIP₂ en el 3′ para producir PIP₃, un segundo mensajero
Actividad del segundo mensajero:
- PIP₃ tiene como objetivo la quinasa Akt prosupervivencia en el citosol celular
- Una vez unida, Akt se mueve a la membrana plasmática, donde participa en una vía de señal compleja que promueve la supervivencia y el crecimiento celular

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G-protein Coupled Receptors – Second Messenger Systems

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Actions of the Second Messenger and Protein Kinase A

Iones

Descripción general:
- Los iones y los gradientes de iones tienen funciones de señalización complejas dentro de las células (e.g., propagación del potencial de acción y cofactores de señal)
- Ca y Mg también pueden funcionar como segundos mensajeros intracelulares
- Pueden liberarse de los depósitos intracelulares o importarse a la célula desde el espacio extracelular
Ca:
- En respuesta a señales, como IP₃, los niveles de Ca intracelular pueden aumentar drásticamente y actuar como un segundo mensajero:
  - Los iones individuales se unen directamente a las proteínas, lo que afecta su actividad
  - Los cambios en los niveles generales de concentración de Ca activan las proteínas sensoras de calcio que tienen efectos posteriores
- Los niveles intracelulares de Ca están estrictamente regulados.
  - Las bombas y los canales funcionan para almacenar Ca en el RE o eliminarlo de la célula
  - Una proteína amortiguadora como la parvalbúmina puede absorber el exceso de calcio
- Terminación de la señal: las bombas y los canales eliminan Ca activamente de la célula y lo transportan al RE o al exterior de la célula.
Mg:
- Funciona como un segundo mensajero de manera similar al calcio
- Puede contribuir aún más a la señalización al antagonizar la actividad de señalización de Ca (el Mg reduce los niveles de Ca al inhibir su transporte al citosol)

Referencias

Heldin, CH, Lu, B, Evans, R, & Gutkind, JS. (2016). Signals and receptors. Cold Spring Harb Perspect Biol. 8(4):a005900. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27037414/
Sassone-Corsi, P. (2012). The cyclic AMP pathway. Cold Spring Harb Perspect Biol. 4(12):a011148. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23209152/
Francis, SH, & Corbin, JD. (1999). Cyclic nucleotide-dependent protein kinases: Intracellular receptors for cAMP and cGMP action. Crit Rev Clin Lab Sci. 36(4), 275–328. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10486703/
Tsui, MM, & York, JD. (2009). Roles of inositol phosphates and inositol pyrophosphates in development, cell signaling, and nuclear processes. Adv Enzyme Regul. 50(1), 324–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20006638/
Cantley, LC. (2002). The phosphoinositide 3-kinase pathway. Science. 296(5573), 1655-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12040186/
Berridge, MJ, Lipp, P, & Bootman, MD. (2000). The versatility and universality of calcium signaling. Nat Rev Mol Cell Biol. 1(1), 11–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11413485/
Newton, AC, Bootman, MD, & Scott, JD. (2016). Second messengers. Perspectives in Biology. Retrieved November 1, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4968160/

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Monofosfato de adenosina cíclico

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