Sarcoidose

A sarcoidose é uma doença inflamatória multissistémica que provoca granulomas não caseosos. A etiologia exata é desconhecida. A sarcoidose geralmente atinge os pulmões e os gânglios linfáticos torácicos, mas pode afetar quase todos os sistemas orgânicos, incluindo a pele, o coração e os olhos, mais frequentemente. Na doença aguda, a sarcoidose apresenta-se com linfadenopatias, febre, mal-estar, dores articulares, paniculite na zona anterior da perna, conhecida como eritema nodoso e, ocasionalmente, tosse e dispneia. A sarcoidose pulmonar crónica apresenta-se com um início insidioso de dispneia, tosse, dor torácica e outros sintomas, de acordo com os sistemas orgânicos envolvidos. O diagnóstico geralmente requer uma biópsia dos granulomas. A abordagem inclui observação, AINEs, glicocorticóides e, potencialmente, um dos vários agentes poupadores de corticóides. A sarcoidose aguda geralmente é autolimitada com um prognóstico excelente, contudo a sarcoidose crónica pode causar fibrose pulmonar grave.

Última atualização: Jul 6, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

A sarcoidose é uma doença inflamatória multissistémica caracterizada pela formação de granulomas não caseosos, provavelmente causados por uma reação imune mediada por células de etiologia desconhecida.

A sarcoidose pulmonar é uma doença pulmonar intersticial restritiva com formação de granulomas em:

  • Pulmões (90% dos pacientes)
  • Gânglios linfáticos torácicos (hilares e mediastínicos)

A sarcoidose extrapulmonar é caracterizada pela formação de granulomas em:

  • Olhos
  • Pele
  • Articulações
  • Coração
  • Rim
  • SNC e sistema nervoso periférico
  • Glândulas exócrinas

A sarcoidose pode ser aguda ou crónica:

  • Síndrome de Löfgren: uma apresentação aguda da sarcoidose com duração de semanas a meses:
    • Geralmente resolve espontaneamente sem tratamento
    • Tipicamente em adultos jovens
  • Doença crónica: início insidioso, frequentemente progressivo, pode progredir e regredir
Classificação das dpi

Doenças do interstício pulmonar por categorias
DPI: doença pulmonar intersticial

Imagem por Lecturio.

Epidemiologia

  • Doença pulmonar intersticial mais comum
  • Prevalência estimada:
    • 34 por cada 100.000 afro-americanos
    • 10 por cada 100.000 caucasianos
  • Idade de início:
    • A incidência atinge o pico entre os 20 e os 40 anos de idade.
    • O segundo pico de incidência ocorre em mulheres entre os 45 e os 65 anos de idade
  • Viés sexual: mulheres > homens
  • Viés racial/étnico: afro-americano > outras raças
  • A maioria dos casos são esporádicos, mas cerca de 5% são familiares.

Etiologia

Sem etiologia determinada, mas provavelmente é multifatorial.

Teoria: um agente infecioso ou ambiental desencadeia uma resposta imune inflamatória mediada por células num hospedeiro geneticamente suscetível, levando à formação de granulomas.

Possíveis exposições desencadeantes:

  • Inalação de talco, alumínio, berílio ou zircónio
  • Exposição a poeiras e destroços após o colapso do World Trade Center a 11 de setembro
  • Agentes infeciosos:
    • Mycobacterium tuberculosis
    • Cutibacterium (anteriormente Propionibacterium) acnes

Predisposição genética:

  • Antigénios do complexo principal de histocompatibilidade (MHC, pela sigla em inglês), especialmente os alelos HLA-DR:
    • HLA-DRB1*1101
    • HLA-DQB1*0201
  • Possível associação com variantes da ECA
  • Existem estudos em progresso que analisam as redes de genes

Fisiopatologia

A sarcoidose é o resultado de uma reação imune mediada por células.

  • Fagocitose de um novo antigénio por células apresentadoras de antigénio (e.g., macrófagos e células dendríticas)
  • Os macrófagos ativados apresentam o antigénio às células T auxiliares através do complexo HLA-CD4.
  • As células T ativadas e os macrófagos libertam mediadores inflamatórios (resposta Th1):
    • Interleucina 2 (IL-2)
    • Interferão gama
    • Fator de necrose tumoral (TNF, pela sigla em inglês)
    • Outras citocinas e quimiocinas
  • Os mediadores inflamatórios provocam a fusão dos macrófagos em células gigantes multinucleadas.
  • Incapazes de destruir os antigénios, as células gigantes multinucleadas isolam-nos → formação de granuloma não caseoso
  • Os fibroblastos são recrutados e circundam os granulomas.
  • Os granulomas podem progredir para fibrose; o mecanismo é pouco compreendido.
Granuloma

Granuloma não caseoso

Imagem: “Granuloma 20x” por Mutleysmith. Licença: Public Domain

Apresentação Clínica

A sarcoidose geralmente progride lentamente, com poucos sintomas inicialmente. Os sintomas aparecem à medida que o aumento do número de granulomas começa a afetar a função dos órgãos.

Manifestações clínicas de sarcoidose por sistema orgânico
Sistema orgânico Apresentação clínica da sarcoidose
Sintomas sistémicos (normalmente em apresentações agudas)
  • Febre
  • Mialgias
  • Perda ponderal
  • Fadiga e exaustão
Pulmonar
  • Dor torácica
  • Tosse seca
  • Dispneia com o esforço
  • Complicações graves: hipertensão pulmonar ou cor pulmonale (como consequências da fibrose pulmonar)
Linfático
  • Linfadenopatias intratorácicas
    • Hilar e mediastínica
    • Envolvimento bilateral (distingue sarcoidose de tuberculose e malignidade)
  • Aumento dos gânglios linfáticos periféricos
Ocular
  • Uveíte (mais comum)
  • Granulomas podem envolver:
    • Órbita
    • Segmentos anterior e posterior do olho
    • Conjuntiva
    • Glândulas lacrimais
    • Músculos extraoculares
    • Pálpebras
  • Os sintomas incluem olho seco, visão turva, fotofobia, hiperemia e dor.
Cutâneo
  • Eritema nodoso:
    • Paniculite (inflamação da gordura subcutânea)
    • Nódulos inflamatórios dolorosos, geralmente na zona anterior da perna
  • Lúpus pérnio:
    • Pápulas, placas e nódulos endurecidos violáceos ou eritematosos
    • Principalmente no rosto: nariz, maçãs do rosto, queixo e orelhas
    • Acompanhado pela formação de cicatriz significativa
Musculoesquelético
  • Poliartrite (dor e edema das articulações)
  • Miosite granulomatosa
Cardíaco
  • Arritmia cardíaca com ↑ risco de morte súbita cardíaca
  • Defeitos de condução (bloqueio cardíaco)
  • Insuficiência cardíaca
  • Cardiomiopatia restritiva
Sistema nervoso
  • Meningite linfocítica
  • Paralisia facial (paralisia de nervo craniano)
  • Disfunção hipotálamo-hipofisária:
    • Diabetes insípida
    • Hipopituitarismo
    • Amenorreia
  • Envolvimento da medula espinhal
  • Neuropatias periféricas
Outros locais de potencial envolvimento
  • Trato respiratório superior: laringe, faringe, narinas e seios perinasais
  • Rim
  • Fígado e baço
  • Trato GI
  • Glândulas exócrinas: parótidas e salivares

Síndrome de Löfgren

Uma apresentação aguda de sarcoidose com uma tríade clássica de sintomas:

  • Eritema nodoso
  • Adenopatia hilar
  • Poliartralgia migratória

Diagnóstico

O diagnóstico de sarcoidose geralmente requer:

  1. Manifestações clínicas e radiológicas compatíveis
  2. Granulomas não caseosos na patologia
  3. Exclusão de outras condições

Imagiologia

  • Radiografia de tórax:
    • Melhor teste inicial
    • Achados:
      • Linfadenopatia hilar bilateral (achado clássico)
      • Infiltrados reticulonodulares bilaterais (frequentemente nos lobos superiores)
      • Favo de mel (doença em estadio terminal)
  • TC de alta resolução (TCAR):
    • Maior sensibilidade do que o raio-x
    • Indicações:
      • Confirmação dos achados do raio-X suspeito
      • Avaliação adicional da área pulmonar em pacientes com sintomas pulmonares, mas com raio-X normal
    • Achados:
      • Linfadenopatia hilar e mediastínica bilateral
      • Pequenos nódulos parenquimatosos centrilobulares
      • Predominância de alterações do parênquima pulmonar na zona média-superior
      • Nodularidade fina
      • Opacificação em vidro fosco
      • Fibrose com distorção da arquitetura pulmonar e bronquiectasias de tração

Broncoscopia

  • Lavado broncoalveolar (LBA):
    • Obtido principalmente para excluir diagnósticos alternativos (e.g., infeções, malignidade)
    • Linfocitose ≥ 25% sugere um processo granulomatoso.
    • Achados consistentes com sarcoidose pulmonar:
      • ↓ células CD8
      • ↑ células CD4, células T ativadas e células produtoras de IgG
      • ↑ relação CD4:CD8 > 4:1
  • Permite uma amostra de tecido pulmonar menos invasiva:
    • Biópsia endobrônquica
    • Biópsia pulmonar transbrônquica
    • Aspiração por agulha transbrônquica

Biópsia

  • Gold standard para diagnóstico
  • Deve ser realizada no local afetado mais acessível (e.g., lesões cutâneas).
  • As biópsias pulmonares podem ser obtidas por broncoscopia ou cirurgicamente (mais invasivo).
  • Achado principal: granulomas não caseosos bem definidos
    • Não caseosos: sem necrose central
    • Células gigantes multinucleadas
  • Outros achados histopatológicos:
    • Corpos de asteróides
    • Corpos de Schaumann

Espirometria

Realizada para avaliar a gravidade do atingimento respiratório e monitorizar a doença; menos útil para efetivamente estabelecer o diagnóstico

  • Geralmente revela um padrão restritivo:
    • ↓ Capacidade vital forçada (CVF; volume expirado forçado total)
    • ↓ Capacidade pulmonar total (CPT; volume total nos pulmões no final de uma inspiração máxima)
    • ↓ Capacitância (os pulmões apresentam dificuldade na expansão)
  • Padrões mistos restritivos/obstrutivos também são possíveis na doença grave:
    • Os padrões mistos apresentam achados restritivos e obstrutivos.
    • Achados obstrutivos:
      • ↓ Relação volume expiratório forçado no primeiro segundo (FEV1):CVF
      • ↓ Fluxo de ar (as vias aéreas estão parcialmente obstruídas pela inflamação e fibrose)
  • Compromisso da difusão de gases através da membrana alveolar: ↓ capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO, pela sigla em inglês)

Outros testes

  • Eletrocardiografia: para avaliar o envolvimento cardíaco
  • Exame oftalmológico: para avaliar o envolvimento ocular
  • Prova tuberculínica: para descartar tuberculose
  • Outros testes baseados na apresentação clínica

Exames laboratoriais

Estes testes são importantes para avaliar e monitorizar a extensão da doença, e não para diagnóstico. Os seguintes achados são frequentemente observados na sarcoidose.

  • Hemograma:
    • Leucopenia
    • Linfopenia
    • Anemia (incomum)
  • Painel metabólico:
    • Hipercalcemia
    • ↑ Testes de função hepática, se existir envolvimento hepático
    • ↑ Azoto ureico e creatinina, se existir envolvimento renal
  • Urinálise:
    • Hipercalciúria
  • Marcadores inflamatórios:
    • ↑ VS
    • ↑ PCR
  • Outras:
    • ↑ ECA
    • ↑ IgG

Estadiamento

Tabela: Esquema de estadiamento de acordo com a presença ou ausência de linfadenopatia hilar bilateral e pela presença ou ausência de infiltrados pulmonares
Estadio Radiografia de tórax Sintomas Frequência
0 Apenas doença extrapulmonar Nenhum 10%
1 LHB apenas Nenhum ou tosse ligeira 50%
2 LHB e infiltrados parenquimatosos Nenhum, dispneia ou tosse 25%
3 Apenas infiltrados parenquimatosos Dispneia 10%
4 Fibrose pulmonar avançada Dispneia 5%
LHB: linfadenopatia hilar bilateral

Tratamento

O tratamento é baseado no estadio e localização da doença e inclui:

  • Observação:
    • Indicado em pacientes com altas taxas de resolução espontânea:
      • Sarcoidose aguda
      • Sarcoidose crónica estadio 1
    • AINEs para o tratamento da dor, se necessário
  • Corticosteróides: tratamento de 1.ª linha em pacientes com:
    • ≥ Doença em estadio 2 com função pulmonar restrita
    • Insuficiência renal (hipercalcemia e hiperuricemia)
    • Envolvimento extrapulmonar
    • Sintomas sistémicos graves
    • Artrite grave (síndrome de Löfgren)
    • Sintomas localizados, incluindo uveíte e lesões cutâneas → administração local
  • Agentes poupadores de corticóides: tratamento de 2.ª linha:
    • Azatioprina
    • Metotrexato
    • Micofenolato
    • Hidroxicloroquina
    • Leflunomida
    • Infliximab (agente anti-TNF)
  • Transplante pulmonar: em casos de fibrose pulmonar avançada

Prognóstico

Tabela: Taxas de remissão
Estadio Taxa de remissão
0
1 90%
2 70%
3 20%
4 <5%

Diagnóstico Diferencial

  • Pneumoconiose: doença ocupacional que consiste num grupo de doenças pulmonares intersticiais restritivas causadas pela inalação de poeiras tóxicas, incluindo sílica, asbestos, berílio e outros: a pneumoconiose apresenta-se com tosse e dispneia progressiva. O diagnóstico é realizado pela história ocupacional, imagiologia e histologia. O tratamento é de suporte.
  • Histoplasmose: infeção causada pelo fungo Histoplasma capsulatum: a histoplasmose apresenta-se com sintomas de pneumonia, incluindo febre, cefaleias, mialgias, tosse e dor torácica que se desenvolvem 2–4 semanas após a exposição. Em indivíduos imunocomprometidos, a infeção pode ser fatal. Tanto a sarcoidose como a histoplasmose podem causar infiltrados pulmonares, linfadenopatias mediastínicas e eritema nodoso. A histoplasmose é caracterizada pela formação de granulomas caseosos, enquanto os granulomas não caseosos são característicos da sarcoidose. O tratamento é realizado com fármacos antifúngicos.
  • Tuberculose: doença causada pela Mycobacterium tuberculosis: esta bactéria geralmente atinge os pulmões, mas também pode causar danos noutras partes do corpo. A tuberculose apresenta-se com tosse crónica com hemoptises. O diagnóstico é realizado com a prova tuberculínica, cultura de expetoração e imagem pulmonar. As biópsias apresentam granulomas caseosos (necrose central), enquanto os granulomas típicos da sarcoidose são não caseosos. O tratamento é realizado com fármacos antimicobacterianos.
  • Fibrose pulmonar idiopática: doença pulmonar intersticial, caracterizada por fibrose pulmonar irreversível e compromisso da função pulmonar: a fibrose pulmonar idiopática apresenta-se com dispneia para esforços, tosse seca persistente e fadiga. O diagnóstico é realizado com radiografia de tórax ou tomografia computorizada com testes de função pulmonar. O tratamento é de suporte, além do tratamento da causa subjacente.
  • Linfoma: cancros com origem em linfócitos, incluindo células B, células T e células natural killer (NK, pela sigla em inglês): os linfomas apresentam-se com sinais constitucionais e/ou linfadenopatias indolores. Semelhante à sarcoidose, os achados imagiológicos podem incluir linfadenopatias torácicas. O tratamento é baseado no estadio específico e tipo de cancro e geralmente é feito com quimioterapia.

Referências

  1. King T (2020). Clinical manifestations and diagnosis of pulmonary sarcoidosis. UpToDate. Retrieved March 2, 2021 from https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-pulmonary-sarcoidosis
  2. Kamanger N (2020). Sarcoidosis. Emedicine. Retrieved March 2, 2021 from https://emedicine.medscape.com/article/301914-overview
  3. Jameson, J, Fauci A, Kasper S, Hauser D, Jameson J, Loscalzo J (2018). Harrison’s Principles of Internal Medicine (20th ed., vol. 2. chapter 390).
  4. Fontenot A, King T (2020). Pathology and pathogenesis of sarcoidosis. In Hollingsworth H (Ed.). UpToDate. Retrieved March 3, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pathology-and-pathogenesis-of-sarcoidosis
  5. King T (2020). Extrapulmonary manifestations of sarcoidosis. In Hollingsworth H (Ed.). UpToDate. Retrieved March 3, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/extrapulmonary-manifestations-of-sarcoidosis
  6. King T (2020). Treatment of pulmonary sarcoidosis: Disease refractory to glucocorticoid therapy. In Hollingsworth H (Ed.). UpToDate. Retrieved March 5, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-pulmonary-sarcoidosis-disease-refractory-to-glucocorticoid-therapy

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