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Retroviridae: VIH

O vírus da imunodeficiência humana (VIH, pela sigla em inglês) é uma espécie de Lentivirus, um género pertencente à família Retroviridae, que causa infeções por VIH e a síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA). Este vírus possui uma elevada variabilidade genética e é dividido em 2 tipos principais, VIH tipo 1 (VIH-1) e VIH tipo 2 (VIH-2). O vírus da imunodeficiência humana é um vírus de RNA de cadeia simples, de sentido positivo, com invólucro, que tem como alvo os leucócitos, causando a sua destruição e levando ao desenvolvimento de infeções oportunistas frequentes e, eventualmente, à morte.

Última atualização: 13 Jun, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Classificação e Subtipos

Classificação

Classificação do fluxograma de vírus de rna

Identificação dos vírus de RNA:
Os vírus podem ser classificados de várias formas. A maioria dos vírus terá, no entanto, um genoma formado por DNA ou por RNA. Os vírus com um genoma de RNA podem ser melhor caracterizados por um RNA de cadeia simples ou dupla. Os vírus com invólucro são cobertos por uma fina camada de membrana celular (geralmente retirada da célula hospedeira). Se o invólucro estiver ausente, os vírus são chamados de vírus “nus”. Os vírus com genomas de cadeia simples são considerados vírus de “sentido positivo” se o genoma for usado diretamente como RNA mensageiro (mRNA), que é traduzido para proteínas. Os vírus de “sentido negativo” de cadeia simples usam a RNA polimerase dependente de RNA, uma enzima vírica, para transcrever o seu genoma em RNA mensageiro.

Imagem de Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0
  • Família Retroviridae: Os vírus utilizam a enzima transcriptase reversa para produzir ácido desoxirribonucleico (DNA) a partir do seu genoma de ácido ribonucleico (RNA) (inverso do processo habitual = “retro”).
  • Género Lentivírus:
    • Causam doenças crónicas fatais
    • Longos períodos de incubação
    • Integram o cDNA viral no DNA do hospedeiro, infetando células que não se encontram em divisão

Dois subtipos de vírus da imunodeficiência humana (VIH)

  • VIH-1 (descoberto primeiro, mais virulento e mais infecioso que o VIH-2):
    • Grupo M: significa “major”; mais de 90% dos casos de VIH/SIDA, vários subtipos ou formas recombinantes
    • Grupo N: significa “não-M, não-O”
    • Grupo O: significa “outlier”; isolado na África Centro-Oeste
    • Grupo P: significa “encontra-se pendente a identificação de outros casos humanos”; descoberto em agosto de 2009, isolado nos Camarões
  • VIH-2:
    • Infeciosidade inferior, menos virulento
    • Em grande parte confinado à África Ocidental
    • 8 subgrupos conhecidos (A a H)

Estrutura e Genoma

Virião do VIH

  • Aproximadamente esférico
  • Cerca de 110 nm de diâmetro
  • Estrutura:
    • O invólucro do virião contém 2 glicoproteínas membranares:
      • Gp41 (transmembranar)
      • Gp120 (proteína de superfície / de ancoragem)
    • Proteína da matriz p17: circunda o núcleo do vírus
    • Núcleo do vírus:
      • Proteína da cápside p24
      • 2 cadeias simples de ácido ribonucleico (RNA) de sentido positivo com invólucro revestidas por proteínas da nucleocápside
      • Enzimas (transcriptase reversa, integrase, protease)

Genoma do VIH (9 genes que codificam 15 proteínas víricas)

  • O gene Env codifica a gp160, que é clivada para formar glicoproteínas do invólucro:
    • gp120: adesão à célula T CD4+ hospedeira
    • gp41: fusão e entrada na célula hospedeira
  • O gene Gag codifica a p24 e a p17, proteínas da cápside e da matriz, respetivamente.
  • O gene Pol codifica as enzimas transcriptase reversa, integrase e protease.
  • Elementos reguladores: tat, rev, vpr, vif, nef e vpu

Variabilidade genética (muito alta)

  • Recombinação entre as 2 cópias de RNA em cada partícula
  • Replicação rápida
  • Alta taxa de mutações
Diagram of the hiv-1 virion

Diagrama do virião VIH tipo 1 mostrando a estrutura genómica, enzimas principais e glicoproteínas (GP120 and GP41)

Imagem por Lecturio.

Ciclo de Vida

Tropismo

  • O VIH consegue infetar células T CD4+, macrófagos e células da microglia.
  • A glicoproteína de superfície do VIH Gp160 (composta pela gp120 e pela gp41): chave para a adesão do vírus às moléculas de superfície CD4 e aos correcetores de quimiocinas
  • CD4: expresso na superfície das células T helper, células T reguladoras, monócitos, macrófagos e células dendríticas
  • CCR5: expresso nas células T (de memória e linfócitos CD4 ativados), nos tecidos linfoides associados ao intestino (GALTs), macrófagos, células dendríticas e microglia
  • CXCR4: expresso nas células T (linfócitos CD4 naive e em repouso, bem como células CD8), células B, neutrófilos e eosinófilos
  • Estirpes de VIH: podem expressar tropismo para CCR5 (R5 ou M), CXCR4 (X4 ou T) ou tropismo duplo (X4R5)

Ciclo de replicação do VIH

  • Células-alvo: células T CD4+, macrófagos e células dendríticas
  • Entrada do VIH nas células:
    • O virião entra primeiro através de uma ruptura na membrana mucosa.
    • O virião atravessa a barreira mucosa e procura células-alvo.
  • Replicação do VIH:
    1. Fusão das membranas e ligação aos recetores (entrada): O virião (que transporta RNA viral, a transcriptase reversa, a integrase e outras proteínas) inicia a entrada na célula hospedeira.
      • O virião liga-se ao recetor CD4 e a um recetor de quimiocinas (CCR5 nos macrófagos, CXCR4 nas células T).
        • Vírus com tropismo para macrófagos: estirpes R5
        • Vírus com tropismo para células T: estirpes X4
      • A ligação da gp120 ao CD4 e aos recetores de quimiocinas leva a uma alteração conformacional, expondo o domínio de fusão da gp41.
      • A mudança conformacional une as membranas viral e celular, fundindo-as.
    2. A cápside proteica (que envolve o RNA viral e as proteínas) é exposta à medida que o virião atravessa o citoplasma.
    3. Transcrição reversa: ocorre a síntese de DNA proviral (a partir do RNA viral) mediada pela transcriptase reversa.
    4. Integração: O DNA viral é transportado através do núcleo e integrado no DNA do hospedeiro por ação da integrase.
    5. Replicação: O DNA viral é transcrito; são formadas múltiplas cópias do novo RNA do VIH e transportadas para o citoplasma.
      • O novo RNA do VIH torna-se o genoma de um novo vírus.
      • Outras cópias do RNA são usadas para produzir novas proteínas do VIH.
    6. Montagem: o novo RNA viral + proteínas + enzimas movem-se para a superfície da célula e formam uma partícula não infeciosa.
    7. Gemulação e maturação:
      • As partículas (RNA viral + proteínas) eventualmente brotam da célula hospedeira com o VIH imaturo.
      • A protease viral cliva as poliproteínas recém-sintetizadas, resultando num virião de VIH maduro.
Ciclo de replicação do hiv

Ciclo de replicação do VIH:
1. O virião liga-se ao recetor CD4 e a um recetor de quimiocinas, o que leva a uma mudança conformacional que facilita a fusão do virião com a célula hospedeira.
2. A cápside proteica (que envolve o RNA viral e as proteínas) é exposta à medida que o virião atravessa o citoplasma.
3. Ocorre a síntese de DNA proviral mediada pela transcriptase reversa.
4. O DNA viral é transportado através do núcleo e integrado no DNA do hospedeiro por ação da integrase.
5. O DNA viral é transcrito; são formadas múltiplas cópias do novo RNA do VIH e transportadas para o citoplasma. O novo RNA do VIH torna-se o genoma de um novo vírus. Também ocorre a ativação de citocinas da célula.6. O novo RNA viral + proteínas + enzimas movem-se para a superfície da célula e formam uma partícula não infeciosa.7. A partícula (RNA viral + proteínas) eventualmente brota da célula hospedeira com o VIH imaturo. A protease viral (enzima) cliva as poliproteínas recém-sintetizadas resultando num virão de VIH maduro.

Imagem de Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Infeção pelo VIH

Transmissão

  • Sexual:
    • > 80% em todo o mundo através do contacto heterossexual
    • O risco aumenta:
      • Na presença de outras doenças sexualmente transmissíveis
      • Com relações repetidas com um parceiro infetado
      • No caso de uma elevada carga viral
    • O tratamento antirretroviral diminui o risco de transmissão.
  • Parentérica:
    • Utilizadores de drogas endovenosas
    • Transfusão de sangue
    • Picadas de agulhas em profissionais de saúde
  • Vertical (mãe para filho):
    • Durante a gravidez
    • Durante o parto
    • Através da amamentação
    • O risco diminui com o tratamento antirretroviral

Fisiopatologia

  • A entrada inicial ocorre habitualmente através da mucosa anogenital.
  • As células dendríticas intersticiais podem ser o alvo inicial.
  • A nova infeção é mais frequentemente disseminada por vírus com tropismo para os macrófagos.
  • As células infetadas fundem-se então com as células T CD4+ e a infeção dissemina-se.
  • O aumento rápido inicial do RNA viral corresponde à seroconversão (fase aguda).
  • Os níveis de RNA viral caem em resposta ao surgimento de células T CD8+ específicas para o VIH.
  • Eventualmente, o nível de RNA atinge um “set point” (mais de 6 meses).
  • Declínio progressivo lento nas células CD4+:
    • Efeitos citopáticos diretos do vírus
    • Citotoxicidade mediada pela gp120
    • Apoptose celular induzida por ativação
    • Morte celular pelas CD8+ de células CD4+ infetadas
  • A síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) desenvolve-se quando as células T CD4+ < 200 células/μL.

Apresentação clínica

  • Fase precoce/aguda:
    • 60% são assintomáticos.
    • Se forem sintomáticos, apresentam-se com uma síndrome mononucleose-like:
      • Febre
      • Odinofagia
      • Cefaleias, exantema, diarreia
      • Mialgias/artralgias
    • Se os sintomas durarem > 14 dias há uma progressão mais rápida para SIDA.
  • Infeção crónica (sem SIDA):
    • Geralmente dura entre 8 a 10 anos
    • Quase sempre assintomática
    • Acompanhada por fadiga, sudorese e perda de peso
    • Adenopatias generalizadas
    • Pode apresentar candidíase recorrente, foliculite e formas graves de herpes, papiloma ou zona.
  • SIDA: definida por uma contagem de CD4+ < 200 células/μL e pela presença de doenças definidoras de SIDA (doenças oportunistas secundárias à imunossupressão)

Identificação

  • Anticorpo anti-VIH (ensaio imunoabsorvente ligado a enzima (ELISA))
  • Anticorpo e antigénio do VIH
  • Antigénio do VIH
  • RNA do VIH

Referências

  1. Cloyd M.W. (1996). Human Retroviruses. Retrieved 08 January 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK7934/
  2. Quinn T.C. (2019). Global epidemiology of HIV infection. Retrieved 09 January 2021, from https://www.uptodate.com/contents/global-epidemiology-of-hiv-infection
  3. Sax P.E. (2020). Acute and early HIV infection: Pathogenesis and epidemiology. Retrieved 10 January 2021, from https://www.uptodate.com/contents/acute-and-early-hiv-infection-clinical-manifestations-and-diagnosis
  4. Sax P.E. (2020). Acute and early HIV infection: Clinical manifestations and diagnosis. Retrieved 10 January 2021, from https://www.uptodate.com/contents/acute-and-early-hiv-infection-clinical-manifestations-and-diagnosis
  5. Sax P.E., Wood B.R. (2019). The natural history and clinical features of HIV infection in adults and adolescents. Retrieved 08 January 2021, from https://www.uptodate.com/contents/the-natural-history-and-clinical-features-of-hiv-infection-in-adults-and-adolescents

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