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Resposta Imune Inata

A imunidade a agentes patogénicos está dividida em resposta imune inata e adaptativa. A resposta imune inata é a primeira linha de defesa contra uma variedade de bactérias, fungos, vírus e parasitas. Da mesma forma que a imunidade inata está presente em todos os microorganismos multicelulares. A resposta imune inata é ativada em minutos a horas após a exposição a uma infeção, o que reduz a invasão de microorganismos nos estadios iniciais. O patógeno possui componentes específicos reconhecidos por recetores de reconhecimento de padrões (PRRs). Após a identificação de uma invasão microbiana, os componentes não celulares (incluindo o sistema complemento e as citocinas) agem em conjunto com os elementos celulares para atingir o recrutamento celular, morte microbiana direta ou indução de fagocitose. Todas as etapas visam eliminar o agente patogénico. Os mecanismos antimicrobianos na fagocitose incluem acidificação e explosão respiratória/oxidativa. O processo termina com a eliminação da ameaça, mantendo a homeostase imunológica. A defesa também é importante na ativação do sistema imunológico adaptativo.

Última atualização: 23 May, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Sistema imunológico

O sistema imunológico fornece a defesa (imunidade) contra agentes patogénicos invasores como vírus e parasitas; os seus diferentes componentes estão interligados pela circulação sanguínea e linfática.

Existem duas linhas de defesa sobrepostas:

  • Imunidade inata (inespecífica)
  • Imunidade adaptativa (com base no reconhecimento do antigénio específico):
    • Imunidade mediada por células: resposta adaptativa em células/tecidos, que envolve as células T
    • Imunidade humoral: resposta adaptativa em fluidos corporais (“humorais”), que envolve as células B e imunoglobulinas

Imunidade inata versus adaptativa

Tabela: Imunidade inata versus adaptativa
Imunidade inata Imunidade adaptativa
Genética Codificada por linha germinativa Rearranjos entre genes envolvidos no desenvolvimento de linfócitos
Resposta imune Inespecífico Altamente específica
Tempo de resposta Imediato (minutos a horas) Desenvolve-se por um longo período de tempo
Resposta de memória Nenhuma Responde rapidamente ao reconhecimento do antigénio com resposta de memória
Reconhecimento do agente patogénico Os recetores de reconhecimento de padrões (PRRs, pela sigla em inglês), como recetores Toll-like (TLRs, pela sigla em inglês) reconhecem padrões moleculares associados a agentes patogénicos (PAMPs, pela sigla em inglês)
  • Células de memória (células T e B)
  • Células B ativadas
Componentes
  • Barreiras anatómicas (por exemplo, pele)
  • Barreiras químicas e biológicas (por exemplo, ácido gástrico, flora vaginal)
  • Células (por exemplo, granulócitos)
  • Proteínas secretadas:
    • Enzimas (por exemplo, lisozimas)
    • Outros PRRs (por exemplo, péptidos antimicrobianos (AMPs, pela sigla em inglês))
    • Citocinas*
    • Sistema Complemento*
  • Imunidade mediada por células: células T
  • Imunidade humoral: células B, imunoglobulinas
*Mediadores com papéis na imunidade adaptativa

Componentes do Sistema Imunológico Inato

Resposta imune inata

  • Barreiras:
    • 1ª linha de defesa (mecânica, química e biológica)
    • Define e alinha as superfícies do corpo
    • Secretam substâncias para remover e reduzir agentes patogénicos
  • Deteção de microorganismos: O 1º passo é o reconhecimento dos agentes patogénicos:
    • Recetores de reconhecimento de padrões (PRRs): proteínas que se distinguem de materiais estranhos e reconhecem componentes específicos de microorganismos:
      • Padrões moleculares associados a agentes patogénicos (PAMPs): estruturas conservadas entre espécies microbianas
      • Padrões moleculares associados a danos (DAMPs) (também conhecidos como alarminas): moléculas endógenas libertadas de células danificadas
    • De acordo com a localização da interação dos PRR e PAMP, os PRRs podem ser associados a células como recetores transmembranares ou intracelulares:
      • Recetores Toll-like (TLRs)
      • Recetores semelhantes ao gene I induzíveis por ácido retinóico (RIG-I) (RLRs)
      • Recetores do tipo NOD (NLRs)
      • Recetores de lectina tipo C (CLRs)
    • Os PRRs secretados e circulantes são envolvidos quando a interação ocorre em fluidos corporais (circulação sanguínea e fluidos intersticiais):
      • Péptidos antimicrobianos (AMPs)
      • Coleções
      • Lectinas
      • Pentraxinas
      • Oligossacarídeos antimicrobianos
  • Os vários processos desencadeiam uma rutura nas barreiras → inflamação:
    • Ocorre uma resposta à infeção ou lesão
    • Resulta nos sinais cardinais da inflamação (dor, rubor, calor, edema)
    • Quando o agente patogénico é identificado através de PRRs, são secretadas proteínas:
      • Citocinas (cujas funções incluem recrutamento, comunicação célula a célula e ações antivirais, antibacterianas e antifúngicas)
      • Quimiocinas (migração celular)
      • Sistema Complemento (“complementa” ou auxilia na eliminação de microorganismos)
      • Alguns PRRs (por exemplo, AMPs) estão também envolvidos na eliminação de agentes patogénicos.
  • Resposta celular: São recrutadas várias células (por exemplo, fagócitos), que participam na eliminação de microorganismos.
  • A resposta imune termina quando não for mais necessária (atingindo-se a homeostase).

Células do sistema imunológico inato

  • As células envolvidas na resposta inata desenvolvem-se a partir de células-tronco hematopoiéticas (HSCs, pela sigla em inglês) na medula óssea (órgão linfoide primário):
    • HSCs → progenitor mielóide comum → dá origem a:
      • Granulócitos: fagócitos profissionais (neutrófilos, monócitos, macrófagos), eosinófilos, basófilos e mastócitos
      • Megacariócitos → plaquetas
    • HSCs → progenitor linfóide comum → linfócitos (habitualmente sofrem ativação e proliferação em órgãos linfóides secundários):
      • Células B e células T: imunidade adaptativa
      • Células natural killer (NK): envolvidas sobretudo na resposta imune inata
      • Células natural killer T (NKT): ponte entre a imunidade inata e a adaptativa
  • As células apresentam funções e alvos variáveis na resposta imune.
  • Papéis cruciais:
    • Fagocitose: Processo através do qual microorganismos ou partículas danificadas são engolidas ou digeridas.
    • Apresentação de antigénios: realizada por células dendríticas, macrófagos e células B, que facilitam o reconhecimento do antigénio pela imunidade adaptativa
As células-tronco se diferenciam em 2 vias

As células-tronco diferenciam-se em 2 vias:
A via mieloide produz eritrócitos, plaquetas e células da resposta imune inata. A via linfóide produz as células de resposta adaptativa e as células natural killer.

Imagem por Lecturio.

Barreiras

Barreira mecânica

As células epiteliais revestem as superfícies do corpo e são frequentemente expostas a antigénios.

  • Queratinócitos da pele:
    • Expressam recetores de ligação de manose: responsáveis pela mediação da eliminação das bactérias do género Candida
    • Libertação regular e secreção de suor: limita a adesão e invasão de microorganismos
  • Tratos respiratório, GI e genitourinário:
    • Muco, camada ciliada e descamação: reduzem a aderência dos micróbios no trato respiratório
    • Peristaltismo do trato GI e fluxo de urina: limita a fixação dos agentes patogénicos

Barreira química

  • Pele e estômago: produzem ácido clorídrico para matar bactérias
  • A saliva e as lágrimas produzem lisozimas: quebram o peptidoglicano bacteriano na parede celular
  • Os tratos respiratório e GI produzem defensinas: péptidos catiónicos que criam buracos/canais nas paredes das bactérias, fungos e vírus
  • Células de Paneth (base das criptas intestinais): secretam AMPs, defensinas e lisozimas
  • Surfactante nos alvéolos: liga-se à superfície do microorganismo, facilitando a fagocitose

Barreira biológica

Inclui:

  • Microbioma (microorganismos comensais que vivem dentro e sobre o corpo):
    • Estafilococos não patogénicos, coagulase-negativos: inibem o crescimento de Staphylococcus aureus, secretando péptidos antimicrobianos
    • Disbiose: mudança na composição do microbioma do trato GI (observada com o uso de antibióticos), que pode levar à infeção por Clostridioides difficile
  • IgA e IgG

PRRs Associados a Células

Os PRRs associados a células são expressos em várias células imunes e podem ser intracelulares (endolisossomal/citoplasmático) ou transmembranares.

TLRs

  • Detetam uma grande variedade de agentes patogénicos humanos
  • São conhecidos 10 TLRs bem definidos em humanos
  • Os TLRs reconhecem um bloco de construção microbiano específico (por exemplo, uma sequência de aminoácidos ou peptidoglicanos de uma endotoxina):
    • Os fatores de transcrição são ativados.
    • O processo leva à síntese de citocinas pró-inflamatórias e moléculas da superfície celular, resultando numa rápida resposta imune inata.
  • TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 e TLR6 reconhecem componentes da parede celular microbiana:
    • O TLR4 identifica lipopolissacarídeo (LPS) na membrana externa de bactérias gram-negativas (envolvidas no choque sético).
    • O TLR4 liga-se às proteínas do envelope viral.
    • O TLR5 reconhece a flagelina de bactérias flageladas.
    • TLR1, TLR2 e TLR6 reconhecem lipoproteínas.
  • TLR3, TLR7, TLR8, TLR9 e TLR10 são citoplasmáticos:
    • Reconhecem ácidos nucleicos derivados de microorganismos
    • Ácidos nucleicos endógenos → implicados na autoimunidade
  • TLR3, TLR4, TLR7, TLR8 e TLR9:
    • Acionam a produção de interferão tipo 1 (IFN) (por exemplo, IFN-α, IFN-β)
    • Atividade antiviral

Resumo dos diferentes TLRs

Tabela: Diferentes tipos de TLRs
Recetor tipo Toll Localização Ligando Origem do ligando
TLR1 Membrana plasmática Lipoproteína Triacil Bactérias
TLR2 Lipoproteína Bactérias, vírus, parasitas
TLR3 Endolisossoma dsRNA Vírus
TLR4 Membrana plasmática LPS Bactérias, vírus
TLR5 Flagelina Bactérias
TLR6 Diacil lipoproteína Bactérias, vírus
TLR7, TLR8 Endolisossoma ssRNA Vírus, bactérias
TLR9 CpG-DNA Vírus, bactérias, protozoários
TLR10 Desconhecido Vírus da gripe, Listeria monocytogenes
dsRNA: RNA de cadeia dupla
LPS: lipopolissacarídeo
ssRNA: RNA de cadeia simples
CpG: citosina-fosfato-guanina
Pattern recognition receptors (prrs)

Recetores de reconhecimento de padrões (PRRs):
As células fagocíticas contêm PRRs capazes de reconhecer vários padrões moleculares associados a agentes patogénicos (PAMPs). Os recetores Toll-like (TLRs) (estruturas verdes), um grupo de PRRs, reconhecem diferentes componentes microbianos, como lipopéptidos, flagelinas ou peptidoglicanos. Os PRRs podem ser encontrados na membrana plasmática ou intracelularmente.
Quando um PRR reconhece um PAMP é enviado um sinal ao núcleo que ativa genes envolvidos na fagocitose e proliferação celular, desencadeia a morte intracelular e produção e secreção de interferões antivirais e citocinas pró-inflamatórias.

Imagem por Lecturio

RLR

  • Localizado intracelularmente (sensores citoplasmáticos): reconhece os agentes patogénicos invasores do citoplasma
  • SONDA-I
  • Reconhece os ácidos nucleicos virais
  • Os RLRs ativados aumentam a síntese de IFN-α e IFN-β, o que aumenta a resposta à infeção viral.

NLRs

  • Localizado intracelularmente (sensores citoplasmáticos): reconhece os agentes patogénicos invasores do citoplasma
  • Domínio de oligomerização de ligação a nucleótidos (NOD)
  • Reconhece as estruturas de peptidoglicanos bacterianos e dipéptidos de muramil
  • Envolvido na defesa do hospedeiro contra vírus, parasitas, fungos e bactérias intracelulares (por exemplo, Listeria)
  • Ativação da caspase 1: ↑ citocinas pró-inflamatórias, facilita a piroptose ou morte celular inflamatória
  • Atua sinergicamente com os TLRs

CLRs

  • Expresso na superfície da célula com um domínio transmembranar associado
  • Reconhece hidratos de carbono em bactérias e fungos:
    • Bactérias e leveduras contêm mannan-oligossacarídeos na superfície (polissacarídeos não encontrados em humanos).
    • Lectina de ligação a mannan (MBL, pela sigla em inglês) (também conhecida como proteína de ligação a manose):
      • Encontrada em células dendríticas e macrófagos
      • Ativa o complemento
      • Fagocitose intensificadora de opsoninas
    • Dectina-1: reconhece β-glucanos na parede celular fúngica (por exemplo, Candida)
  • Também responsável por reconhecer proteínas endógenas de células hospedeiras necróticas

PRR Secretado e Circulante

Os PRRs secretados e circulantes representam diversas proteínas (por exemplo, AMP, lectinas, coletinas).

AMP

  • PRRs secretados: pequenas proteínas catiónicas com atividade antimicrobiana natural
  • Atividade contra bactérias, fungos, vírus e protozoários
  • Encontrados principalmente:
    • Dentro de grânulos de neutrófilos
    • Nas secreções das células epiteliais da pele e superfícies mucosas
  • Principais funções:
    • Os AMPs catiónicos são eletrostaticamente atraídos pela superfície bacteriana carregada negativamente (com fosfolípidos).
    • A interação entre os péptidos e a membrana microbiana leva à:
      • Rutura e permeabilização da membrana microbiana
      • Morte bacteriana
    • Os AMPs interrompem os processos celulares:
      • Síntese de DNA/RNA/proteína
      • Atividade enzimática
      • Síntese da parede celular
    • Atividades imunomoduladoras:
      • Estimulação da quimiotaxia
      • Regulação da resposta pró-inflamatória excessiva (por exemplo, atividade de TLR, produção de citocinas) para evitar danos no hospedeiro
      • Regulação de microrganismos comensais restringindo a colonização e fornecendo defesa contra bactérias oportunistas

Tipos de AMP

  • Defensinas:
    • Péptidos curtos com 3 ligações dissulfeto (proteção contra a atividade da protease)
    • α-defensinas:
      • Encontradas em grânulos neutrofílicos e células de Paneth intestinais
      • Capazes de eliminar microorganismos direta ou indiretamente através de “armadilhas” em redes
    • β-defensinas:
      • Encontradas em superfícies epiteliais (por exemplo, trato respiratório, trato GI)
      • O trauma ou infeção aumentam a sua produção
  • Catelicidinas:
    • LL-37: Péptido C-terminal do péptido antimicrobiano de catelicidina (CAMP) de neutrófilos e células epiteliais induzidas por vitamina D
    • Desempenham um papel na cicatrização de feridas, angiogénese e remoção de células mortas
    • Atividade neutralizante contra LPS
  • Outros AMPs:
    • AMPs expressos no olho:
      • Fragmentos C-terminais de queratina
      • Lisozimas
      • Lactoferrina
      • Lipocalina
    • AMPs expressos no trato urinário:
      • Lipocalina 2: defesa contra Escherichia coli uropatogénica
      • Uromodulina: proteína que se liga aos pili das bactérias, limitando a fixação bacteriana e facilitando a eliminação pela urina
    • Hepcidina:
      • Regula o metabolismo do ferro (absorção e distribuição do ferro na dieta)
      • Ação relevante contra microorganismos dependentes de ferro, como na malária, tuberculose e VIH-1

Oligossacarídeos antibacterianos

  • Encontrados no leite humano: protegem o recém-nascido
  • Os biofilmes utilizados por bactérias (para proteção) são decompostos por oligossacarídeos.

Lectinas

  • Proteínas que se ligam a hidratos de carbono microbianos e desencadeiam a via do complemento da lectina
  • Exemplos:
    • Galectina: rompe a membrana bacteriana, inibe a replicação do vírus influenza e provoca apoptose celular
    • MBL: identifica resíduos de manose e opsoniza; ativa a via do complemento

Colectinas

  • Família de lectinas com proteínas semelhantes ao colagénio
  • Ligam-se a moléculas microbianas de hidratos de carbono ou lípidos
  • Funções:
    • Ativação do complemento
    • Opsonização
    • Lise microbiana
  • Os membros da família incluem:
    • C1q
    • MBL: uma coletina e um reagente de fase aguda produzido pelo fígado
    • Proteínas surfactantes A e D:
      • Produzidas por células alveolares tipo II
      • Principais componentes do surfactante pulmonar (mantém os alvéolos abertos)

Pentraxinas

  • Caracterizadas pelo domínio da pentraxina C-terminal com 5 subunidades
  • Função: ativam a via clássica do complemento com lise microbiana e opsonização
  • A família de proteínas inclui:
    • PCR: reagente clássico de fase aguda (secretado com ativação do TLR ou como efeito de citocinas pró-inflamatórias)
    • Componente sérico da P amiloide (SAP, pela sigla em inglês): implicada em distúrbios de deposição amiloide, como a amiloidose e a doença de Alzheimer
    • Pentraxina 3 (PTX 3)

Complemento

A resposta imune segue-se ao reconhecimento de moléculas patogénicas. O sistema do complemento é uma resposta ativada em cascata para destruir os microorganismos.

Sistema Complemento

  • Componente importante da imunidade inata e adaptativa
  • Consiste em cerca de 60 proteínas plasmáticas e membranares que levam à ativação tanto as células imunes como o espaço extracelular.
  • C1q:
    • PRR circulante associado a células
    • Componente de C1: 1º componente do sistema complemento
    • Quando se liga a um anticorpo (fixado a um microorganismo, complexo imunológico ou tecido danificado) → a cascata do complemento é desencadeada
  • Ativado por diferentes vias

Vias de ativação

A ativação do complemento ocorre por vias distintas (todas começam com uma molécula iniciadora diferente), mas todas produzem C3b (a molécula central da cascata do complemento):

  • Via clássica (atividade avaliada pelo teste CH50) :
    • Acionada por anticorpos de ligação ao antigénio (sobretudo IgG e IgM)
    • C1 é C1q no complexo com as 2 proteases: C1r e C1s (C1q + C1r + C1s):
      • O subcomponente C1q liga-se à porção Fc do anticorpo.
      • C1r autoativa-se e cliva C1s.
    • O C1s cliva C4 e depois C2 → fragmentos de C4 e C2 (C4b e C2b respetivamente) → C3 convertase (C4b2b)
    • A C3 convertase cliva C3 e produz C3b (atua como uma opsonina) e C3a (atua como uma anafilatoxina).
    • As convertases C5 (C4b2b3b) são formadas a partir de componentes clivados.
    • C5 convertases → clivam C5 → C5a (uma anafilatoxina) e C5b (inicia o complexo de ataque à membrana (MAC))
  • Via da lectina:
    • Também conhecida como via de ligação de mannan e manose
    • Acionada por lectinas (proteínas que reconhecem padrões repetitivos de hidratos de carbono (por exemplo, manose, N-acetilglucosamina/GlcNAc))
    • A MBL liga-se à manose.
    • Ocorre a clivagem de C4 e C2 por serina proteases associadas a MBL (MASPs) (semelhantes a C1s e C1r) → C3 convertase (C4b2b)
    • A cascata prossegue como a via clássica.
  • Via alternativa:
    • Não são necessários anticorpos ou lectinas para ativação do complemento.
    • Dependente da presença constante de C3 em níveis baixos na circulação (hidrólise espontânea ou “tickover C3”)
    • A hidrólise espontânea corre a uma taxa de 1% por hora no sangue:
      • Nos tecidos saudáveis, o C3 encontra-se inativado.
      • Sem quaisquer alvos, o C3 é removido da circulação.
      • O C3 é ativado quando encontra agentes patogénicos ou detritos celulares.
    • O C3 ativado liga-se ao fator B → o fator B ligado é lisado pelo fator D → produz Ba (libertado) e Bb → forma C3 convertase (C3bBb)
    • A C3 convertase (C3bBb) é estabilizada por properdina → C3bBbP
    • A C3 convertase continua a clivar mais C3 em C3b → a sua amplificação leva a grandes depósitos de C3b no alvo
    • Forma-se C5 convertase (C3bBb3b) e a C5 é subsequentemente clivada.
  • Efetores produzidos a partir das vias ativadas:
    • Anafilatoxinas: C3a, C4a e C5a (C5a também facilita a quimiotaxia de neutrófilos)
    • Opsonina: C3b
    • MAC: C5b a C5b-9 (citólise)
  • Os inibidores regulam a ativação do complemento de células próprias:
    • Fator acelerador de deterioração (CD55)
    • Inibidor de C1 (C1-INH)
Complement initiation pathways

Vias de iniciação do complemento que levam a uma via terminal comum:
As caixas verdes identificam as vias de iniciação; os componentes do complemento estão identificados por setas. A via clássica é ativada por complexos antigénio-anticorpo (Complexos Ag-Ac) reconhecidos pelo complexo C1q com C1r e C1s. As proteases C1r e C1s clivam C4 e C2 para gerar a via clássica C3 convertase C4b2b. A via da lectina é desencadeada pela ligação de lectina ligante a manose (MBL, pela sigla em inglês) ou ficolinas a hidratos de carbono na membrana-alvo. As proteases de serina associadas a MBL (MASPs, pela sigla em inglês) clivam C4 e C2, gerando C3 convertase C4b2b. A via alternativa é desencadeada quando os níveis baixos de proteína C3b ligam-se diretamente a um microorganismo, material estranho ou tecido danificado. Quando a C3b se liga com o fator B, forma-se C3bB. O fator B é clivado pelo fator D para formar a via alternativa C3-convertase (C3bBb). A properdina estabiliza a convertase. A C3b opsoniza os alvos para fagocitose e ativação de células B. As 3 vias de iniciação convergem em C3 com convertases C3 distintas, clivando C3 para gerar anafilatoxina C3a e mais C3b para formar as convertases C5 (C4b2a3b e C3bBb3b). A C5 convertase cliva a C5 em C5a e C5b. As anafilatoxinas C3a, C4a e C5a podem atrair/ativar células inflamatórias e contrair o músculo liso através dos recetores C3aR e C5aR. Forma-se o complexo de ataque de membrana (MAC, pela sigla em inglês) após ligação de C5b a C6, C7, C8 e múltiplas cópias de C9. Os poros do MAC podem causar a morte celular pelo fluxo osmótico.

Imagem por Lecturio.

Principais funções

Em última análise, as vias do complemento visam eliminar microorganismos e detritos celulares/células apoptóticas:

  • As anafilatoxinas (C3a–C5a) causam:
    • Quimiotaxia (mobilização de leucócitos aos locais inflamatórios)
    • Libertação de mediadores (por exemplo, histamina dos mastócitos)
    • Ativação de tipos de células não imunes (incluindo células epiteliais e endoteliais)
    • Contração dos músculos lisos
    • Dilatação dos vasos sanguíneos e exsudação de plasma/células
  • Opsonização através da identificação de materiais estranhos e autodanificados, o que facilita:
    • A morte imediata do alvo opsonizado
    • Transferência de eritrócitos para macrófagos teciduais no fígado ou baço
    • Ativação de células B (e consequente produção de antigénios e memória imunológica)
  • A lise celular via MAC elimina vários alvos:
    • Interrupção da integridade da membrana celular (através de proteínas formadoras de poros)
    • Lise de células bacterianas

Citocinas

As citocinas são proteínas solúveis libertadas por diferentes células, que desempenham papéis sobrepostos na imunidade inata e adaptativa, como o sistema complemento.

Principais citocinas

  • Ações da célula de destino:
    • Autócrina (a célula-alvo é a mesma célula que secreta a citocina)
    • Parácrina (célula alvo próxima)
    • Endócrina (a citocina é secretada na circulação para atuar num alvo distante)
  • Descrição geral das principais funções:
    • As citocinas inflamatórias desempenham uma resposta precoce à infeção (medeiam a febre e sépsis):
      • Fator de necrose tumoral (TNF)-ɑ
      • Interleucina-1 (IL-1)
      • Interleucina-6 (IL-6)
    • Quimiotaxia: interleucina-8 (IL-8)
    • Proliferação e ativação de células T: interleucina-2 (IL-2)
    • Diferenciação e proliferação de Th2: interleucina-4 (IL-4)
    • Classe de célula B que muda de classe para IgE e IgG: IL-4
    • Classe de célula B que muda de classe para IgA: interleucina-5 (IL-5)
    • Anti-inflamatório (atenua a resposta imune): interleucina-10 (IL-10), fator de crescimento transformador-β
    • Atividade antiviral (vírus de DNA/RNA): IFN-ɑ, IFN-β, IFN-ɣ
  • Principais efeitos:
    • Os macrófagos secretam: IL-1, IL-6, IL-8, interleucina-12 (IL-12), TNF-ɑ
    • Todas as células T secretam: IL-2, interleucina-3 (IL-3)
    • As células Th1 secretam: IFN-ɣ
    • As células Th2 secretam: IL-4, IL-5, IL-10

Descrição das citocinas

Tabela: Citocinas
Citocinas Origem Função e atividade
IL-1 Monócitos, macrófagos, células B, fibroblastos, maioria das células epiteliais
  • Febre, inflamação aguda, sépsis
  • Regula as moléculas de adesão
  • Recrutamento de neutrófilos
  • Fator ativador de osteoclastos
IL-2 Células T
  • Ativação e proliferação de células T
  • Proliferação e ativação de células NK
IL-3 Células T, células NK, mastócitos Estimulação do progenitor da hematopoiese
IL-4 Células T, mastócitos, basófilos
  • Diferenciação e proliferação de Th2
  • Maturação de células B e mudança de classe para IgE e IgG
IL-5 Células T, mastócitos, eosinófilos
  • Crescimento e diferenciação de eosinófilos
  • Crescimento de células B, mudança de classe para IgA
IL-6 Monócitos, macrófagos, células B, fibroblastos, maioria das células epiteliais
  • Febre, produção de fase aguda
  • Crescimento de células T e B
IL-7 Medula óssea, células epiteliais do timo Diferenciação de células B, células T e células NK
IL-8 Monócitos, macrófagos, células T, neutrófilos, fibroblastos, células endoteliais, células epiteliais
  • Principal fator quimiotático de neutrófilos
  • Angiogénese
IL-9 Células T
  • Proliferação de mastócitos
  • Crescimento de células T
IL-10 Monócitos, macrófagos, células T, células B, queratinócitos, mastócitos
  • Anti-inflamatório
  • Atenuação da resposta imune (↓ citocinas, inibição de células T e células NK)
IL-11 Células estromais da medula óssea
  • Produção de fase aguda
  • ↑ formação e maturação de megacariócitos
IL-12 Ativação de macrófagos, células dendríticas, neutrófilos
  • Formação de células Th1
  • ↑ IFN-ɣ
IFN-ɣ Células T, células NK
  • Regula a ativação de macrófagos e células NK
  • Ativação de macrófagos → granuloma
TNF-ɑ Monócitos, macrófagos, mastócitos, basófilos, eosinófilos, células NK, células B, células T, fibroblastos, células epiteliais tímicas
  • Pró-inflamatório
  • Extravasamento capilar
  • Recrutamento de leucócitos e citotoxicidade
  • Caquexia no cancro
Fator de crescimento transformador-β A maioria das células Anti-inflamatório
Abreviaturas:
IL: interleucina
IFN: interferão
NK: “natural killer”
Th2: T auxiliar tipo 2
TNF: fator de necrose tumoral
WBC: glóbulos brancos
Nota: Foram incluídas as citocinas mais importantes, embora a lista não seja exaustiva.

Morte Microbiana

Após o reconhecimento do agente patogénico e o recrutamento de células imunes (com a ajuda coordenada do complemento e de citocinas), são implementadas estratégias para eliminar os microorganismos.

Eliminação de agentes patogénicos

  • Fagocitose:
    • Fagócitos: macrófagos, monócitos, neutrófilos, células dendríticas
    • A fixação ocorre por reconhecimento de PRR ou mediada por opsoninas.
    • Segue-se o envolvimento do agente patogénico numa vesícula
    • O fagócito forma um pseudópode, que envolve o agente patogénico e torna-se uma vesícula de membrana comprimida (fagossoma).
    • Quando o fagossoma se funde com um lisossoma forma-se um fagolisossoma.
    • Mecanismos de morte microbiana:
      • A acidificação dentro do fagolisossoma é bacteriostática ou bactericida.
      • A ↓ pH ativa enzimas lisossómicas, hidrolíticas e dependentes de pH (digerem o agente patogénico)
      • Péptidos antimicrobianos
      • Produção de espécies tóxicas derivadas de nitrogénio e oxigénio (explosão respiratória ou oxidativa)
    • Quando o microorganismo é destruído, o fagócito sofre apoptose (por exemplo, pus), ou ocorre eliminação dos resíduos por exocitose.
  • Outras estratégias de eliminação (se o agente patogénico não for engolido):
    • Os agentes patogénicos de grandes dimensões (por exemplo, nemátodes) não podem ser ingeridos:
      • Os vários grupos de células (neutrófilos, eosinófilos, macrófagos) circundam o agente.
      • São libertados produtos tóxicos como defensinas, lisossomas e outros (desgranulação) para eliminar o microorganismo.
    • As células imunes matam os microorganismos ou células infetadas (por exemplo, os neutrófilos libertam armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs, pela sigla em inglês), as células NK induzem a apoptose).
The stages of phagocytosis

Estadios da fagocitose:
Formação de um fagossoma, digestão da partícula patogénica no fagolisossoma, expulsão de materiais não digeridos da célula

Imagem por Lecturio.

Explosão respiratória

  • Libertação de espécies reativas de oxigénio (ROS, pela sigla em inglês) de várias células (por exemplo, macrófagos, neutrófilos)
  • O complexo de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH)-oxidase reduz O₂ a um radical livre de oxigénio (anião superóxido (O₂• )) e depois a peróxido de hidrogénio (H₂O₂).
  • Os neutrófilos e monócitos (através da mieloperoxidase) combinam H₂O₂ com Cl → hipoclorito (HOCl•), que ajuda a destruir as bactérias
  • A mieloperoxidase contém um pigmento heme, que produz uma cor verde nas secreções (por exemplo, muco e expetoração) ou pus.
Respiratory burst initiated by the nadph oxidase complex

Explosão respiratória iniciada pelo complexo NADPH-oxidase:
O complexo fagócito NADPH-oxidase é ativado, reduzindo o O2 a um radical livre de oxigénio (anião superóxido (O2•–)) e depois a H2O2. Os neutrófilos e monócitos (através da mieloperoxidase) combinam H2O2 com Cl para produzir o hipoclorito (HOCl•), que ajuda a destruir as bactérias.

Imagem por Lecturio.

Relevância Clínica

  • Angioedema hereditário: causado pela deficiência ou disfunção de C1-INH, proteína que regula a via clássica de ativação do complemento. A condição é caracterizada por níveis aumentados de bradicinina, o que leva a uma maior permeabilidade vascular. Os sintomas incluem angioedemas recorrentes (edema da face, lábios e língua). O trato GI também pode estar envolvido (náuseas, dor abdominal e vómitos). O diagnóstico envolve a medição dos níveis de complemento (níveis de C4 e de C1-INH diminuídos). O tratamento inclui C1-INH humano purificado, inibidores de calicreína e inibidores de bradicinina. Os inibidores da ECA estão contraindicados.
  • Deficiência de C1q: patologia rara caracterizada pelo défice ou ausência da proteína C1q. A doença é causada por mutações em 1 dos 3 genes que codificam a C1q e tem herança autossómica recessiva. Geralmente, a doença está associada ao lúpus eritematoso sistémico (LES). Outras manifestações clínicas incluem doença renal crónica, lesões cutâneas recorrentes, infeções crónicas e alopecia. O tratamento depende dos sintomas. A produção de C1q pode ser corrigida por transplante alogénico de HSC.
  • Deficiências dos componentes terminais da via do complemento (C5–C9): patologia genética que afeta a função do MAC. Nos Estados Unidos, as deficiências mais frequentemente encontradas envolvem C5, C6 ou C8. Como a lise celular ainda prossegue com C5-C8, a deficiência de C9 causa efeitos menos graves. O diagnóstico é estabelecido com títulos de CH50 baixos/indetetáveis. Os indivíduos com défice terminal de complemento estão em risco de infeções recorrentes por Neisseria.
  • Doença granulomatosa crónica (DGC): condição genética caracterizada pela formação de granulomas e infeções bacterianas e fúngicas recorrentes e graves. A NADPH oxidase defeituosa (responsável pela explosão respiratória) em neutrófilos e macrófagos leva à alteração da fagocitose. As infeções geralmente afetam os pulmões, a pele, os nódulos linfáticos e o fígado. A diidrorodamina (DHR) 123 (teste de função dos neutrófilos) apresenta um resultado anormal e a genotipagem confirma o diagnóstico.
  • Lúpus eritematoso sistémico: condição inflamatória autoimune crónica que causa deposição de imunocomplexos em órgãos, resultando em manifestações sistémicas. As características incluem erupção cutânea malar, artrite não destrutiva, nefrite, serosite, citopenias, doença tromboembólica, convulsões e/ou psicose. O diagnóstico baseia-se em achados e estudo analítico (por exemplo, pesquisa de anticorpos antinucleares, anticorpos específicos para LES). Os níveis de C4 e C3 encontram-se baixos em cerca de 50% dos casos, porque os complexos imunes ativam a via clássica do complemento. O tratamento visa controlar os sintomas e prevenir complicações noutros órgãos. As opções de tratamento incluem corticosteroides, hidroxicloroquina e imunossupressores.

Referências

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