Resposta Imune Adaptativa

As respostas imunes contra patógenos são divididas em sistemas de resposta imune inata e adaptativa. A resposta imune adaptativa, também chamada de sistema imune adquirido, consiste em 2 mecanismos principais: as respostas imunes humoral e celular. A imunidade humoral é mediada por células B (produtoras de anticorpos), enquanto a imunidade mediada por células envolve células T, e essa resposta é ativada quando o sistema imune inato não consegue controlar uma infeção. Como a 2ª linha de defesa, o sistema imunológico adaptativo é mais lento e responde por um período maior de tempo, mas o efeito geralmente leva à memória imunológica específica. As duas características importantes da resposta adaptativa são especificidade (com reconhecimento de antigénio) e memória (resposta imune por reinfeção).

Última atualização: Oct 6, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Sistema imunológico

O sistema imunológico fornece defesa (imunidade) contra agentes patogénicos invasores que variam de vírus a parasitas. Os componentes do sistema estão interligados pelo sangue e pela circulação linfática.

Existem 2 linhas de defesa (que se sobrepõem):

  • Imunidade inata (que é inespecífica)
  • Imunidade adaptativa (com base no reconhecimento antigénico específico):
    • Imunidade mediada por células: resposta adaptativa nas células/tecidos, que envolve as células T
    • Imunidade humoral: resposta adaptativa nos fluidos (humores), que envolve as células B e imunoglobulinas

Imunidade inata vs. adaptativa

Tabela: Imunidade inata versus adaptativa
Imunidade inata Imunidade adaptativa
Genética Codificada pela linha germinativa Rearranjos de genes envolvidos no desenvolvimento de linfócitos
Resposta imune Inespecífica Altamente específica
Tempo de resposta Imediata (minutos a horas) Desenvolve-se por um longo período de tempo
Resposta de memória Sem resposta de memória Com resposta de memória, que responde rapidamente ao reconhecimento do antigénio
Reconhecimento do agente patogénico Os recetores de reconhecimento de padrões (PRRs), como os TLRs, reconhecem padrões moleculares associados a agentes patogénicos (PAMPs).
  • Células de memória (células T e B)
  • Células B ativadas
Componentes
  • Barreiras químicas e biológicas (por exemplo, ácido gástrico, flora vaginal)
  • Barreiras anatómicas (por exemplo, pele)
  • Células (por exemplo, granulócitos)
  • Proteínas secretadas:
    • Enzimas (por exemplo, lisozima)
    • Outros PRRs (por exemplo, péptidos antimicrobianos (AMPs))
    • Citocinas*
    • Sistema complemento*
  • Imunidade mediada por células: células T
  • Imunidade humoral: células B, imunoglobulinas
*Estes mediadores também desempenham papéis na imunidade adaptativa.

Componentes do Sistema Imunológico Adaptativo

Imunidade adaptativa

A resposta imune adaptativa está dividida em imunidade humoral e mediada por células.

  • As células primárias do sistema imunológico adaptativo são os linfócitos (células B e T).
    • As células B desempenham um papel importante na resposta imune humoral.
    • As células T estão principalmente envolvidas na resposta mediada por células.
    • Estas células passam por diferentes estadios:
      • As células virgens são células que ainda não encontraram o seu Ag.
      • As células efetoras foram ativadas por um Ag correspondente.
      • As células de memória são células que sobreviveram a uma infeção prévia.

Imunidade mediada por células

  • Efetores primários: células T
  • Outros componentes que também fazem parte da imunidade mediada por células:
    • Células apresentadoras de Ag: células dendríticas (células apresentadoras de Ag mais potentes), macrófagos, células B
    • Citocinas: proteínas solúveis libertadas por diferentes células, que desempenham papéis sobrepostos na imunidade inata e adaptativa
  • Descrição geral:
    • Uma célula apresentadora de Ag é uma célula imune que deteta e informa a resposta imune adaptativa sobre uma infeção ou invasão através da ativação de células T.
    • As células T, por sua vez, ativam as células B, produzindo Igs.
  • A resposta mediada por células ocorre nas células /tecidos (infeções intracelulares ou células “aberrantes”, presentes em tumores).
Cell-mediated immunity

Imunidade mediada por células:
A ativação das células T helper resulta na libertação de citocinas, ativando células T citotóxicas e fagócitos (como macrófagos).

Imagem por Lecturio.

Imunidade adaptativa humoral

  • Imunidade mediada por anticorpos
  • Composta por células B ativadas e anticorpos
    • As células B encontradas pelo Ag respondem por ativação, proliferação e diferenciação, gerando anticorpos.
    • As células B diferenciam-se posteriormente em plasmócitos e células de memória.
    • As células de memória levam a uma imunidade duradoura e permitem respostas imunes rápidas após a exposição subsequente ao Ag.
  • A imunidade humoral protege os fluidos extracelulares (ECFs) (“humorais”) dos linfáticos (linfa), interstício e sistema circulatório (plasma) da contaminação microbiana.
Humoral immunity

A imunidade humoral é mediada por células B e anticorpos.

Imagem por Lecturio.

Ativação da Imunidade Mediada por Células

Células T e apresentação de antigénios

  • As células T provêm de progenitores linfoides comuns (CLPs, pela sigla em inglês).
  • Ao contrário das células B, estas células da medula óssea migram para o timo para completar o desenvolvimento das células T.
  • Para ocorrerem a proliferação e a ativação, as células T “naive” (com grupos de moléculas de diferenciação (CD) 4 ou 8 (CD4 ou CD8)) precisam de interagir com um antigénio estranho.
  • Desta forma é possível a sua circulação no sangue e tecidos linfoides secundários.
  • Os órgãos linfoides secundários (por exemplo, os nódulos linfáticos) filtram o material antigénico, permitindo que as células T “naive” maduras:
    • Selecionem os Ags a serem ativados
    • Interajam com células apresentadoras de Ag, como macrófagos ou células dendríticas.
      • As células apresentadoras de Ag fagocitam o agente patogénico e digerem o Ag em fragmentos.
      • Os fragmentos peptídicos são então carregados em moléculas MHC classe I ou MHC classe II.
      • Uma vez processados, estes são transportados para a superfície celular para a apresentação do Ag.
    • Os Ags apresentados nos MHCs são reconhecidos pelas células T através do recetor de células T (TCR, pela sigla em inglês) específico para o antigénio.
      • As células T CD4 (células T auxiliares (Ths)) ligam-se apenas aos complexos Ag–MHC II.
      • As células T CD8 (células T citotóxicas (Tcs)) ligam-se apenas aos complexos Ag–MHC I.
  • Sucede-se a ativação das células T (exige 2 sinais para serem ativadas), que se transformam em células T efetoras (atuando na imunidade mediada por células).
Rotas de apresentação de antígenos moléculas mhc classe i e ii

Tipos de apresentação de antigénios por moléculas de MHC classe I e II:
Na apresentação de Ag classe I (à esquerda), os proteossomas degradam Ags endógenos ou proteínas (dentro da célula) em péptidos. Os fragmentos peptídicos são transportados (via transportador associado ao processamento de antigénios (TAP, pela sigla em inglês)) para o RE, onde são decompostos por aminopeptidases e incorporados na molécula do MHC classe I. Os complexos carregados de MHC classe I vão para o complexo de Golgi, onde passam por mecanismos de modificação pós-traducional. De seguida, os complexos são transportados para a superfície celular, onde são apresentados às células T CD8+. Na apresentação de Ag classe II (à direita), os Ags extracelulares/exógenos são captados dentro dos fagossomas pelas células apresentadoras de Ag. Os fagossomas fundem-se com os lisossomas carregados de enzimas proteolíticas, resultando na decomposição de proteínas fagocitadas em pequenos péptidos. Concomitantemente, no RE, são sintetizadas moléculas novas de MHC classe II, caracterizadas por uma cadeia invariante (estrutura rosa na imagem à direita, marcada como “Ii”) que se liga ao local de ligação ao Ag. Se o local de ligação estiver obstruído (pela cadeia invariante), os péptidos residentes no RE não se conseguem ligar. A cadeia invariante direciona o complexo MHC II para o endossoma acidificado (onde estão os péptidos do Ag), à medida que sai do RE. Quando os complexos MHC II são entregues ao endossoma, a cadeia invariante é libertada, permitindo o armazenamento de péptidos do Ag (acompanhados por uma proteína, HLA-DM) nas moléculas do MHC classe II. Formam-se os complexos peptídicos Ag-MHC classe II, que são trazidos para a superfície da célula, prontos para apresentar o Ag às células T CD4+.
Ii: cadeia invariante associada ao MHC classe II
MIIC: compartimento MHC classe II

Imagem por Lecturio.

Células T ativadas

  • Células T CD4+
    • Com atividade efetora: Th1, Th2, Th9, Th17, Th22, células T auxiliares foliculares (Tfh)
    • Com atividade reguladora: células T reguladoras (Treg)
  • As citocinas, proteínas sinalizadoras importantes para o crescimento das células imunes, estimulam as células T e, simultaneamente, são secretadas pelas células T.
Stimulation and clonal expansion of cd4+ t cells

After interacting with Ag-presenting cells, stimulation and clonal expansion of CD4+ T cells occurs:
These cells release cytokines that can have various effects, such as activation of macrophages (left), B cells (middle), and CD8+ T cells.

Image by Lecturio.

Descrição dos subtipos de células T CD4+

Tabela: Descrição dos subtipos de células T CD4+
Células T CD4+ Estimuladas por Citocinas produzidas Funções Papel na doença
Th1 IL-12, IFN-γ IFN-γ, TNF, IL-2
  • Ativam macrófagos
  • Ativam Tcs
  • Erradicação de microorganismos intracelulares
  • Pró-inflamatórias
  • Autoimunidade
Th2 IL-2, IL-4 IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13
  • Ativam eosinófilos, ↑ IgE
  • Ativam mastócitos
  • Infecções parasitárias (por exemplo, helmintas)
  • Patologia alérgica
Th17 IL-1, IL-6, IL-23, TGF-β IL-17, IL-21, IL-22 Promovem a inflamação neutrofílica
  • Bactérias e fungos extracelulares
  • Asma com predominância de neutrófilos
  • Autoimunidade
Tfh IL-6 IL-4, IL-21 Facilitam a ativação e maturação de células B Produção de anticorpos
Treg TGF-β, IL-2 TGF-β, IL-10, IL-35
  • Suprimem a resposta imune
  • Promovem a autotolerância
↓ Autoimunidade, alergia, inflamação
Subsets of cd4-+ helper t cells

Subsets of CD4+ T cells, including the cytokines produced and associated immune cell partners
IFN: interferon
TNF: tumor necrosis factor

Image by Lecturio. License: CC BY-NC-SA 4.0

Outros subtipos de células T CD4+

  • Th3
    • Importantes na indução de tolerância da mucosa
    • Promovem a formação e manutenção de células Treg induzidas
  • Os subtipos Th9 e Th22 foram recentemente descobertos.
    • Th9:
      • Estimuladas por IL-4, TGF-β
      • Importantes na imunidade antitumoral, alergia e doença autoimune
    • Th22:
      • Produzem IL-22 (como as células Th17)
      • A secreção de IL-22 associada à de IL-17 produz efeitos pró-inflamatórios (como na psoríase).
      • Envolvidas na imunidade da mucosa

Células T CD8+

  • Tcs ou células T citolíticas
  • Dependentes da estimulação de citocinas (IL-2) (das células Th1) para serem ativadas e, posteriormente, saírem dos órgãos linfoides secundários e circularem
  • Produzem citocinas IFNγ, TNF-α e TNF-β
  • Fator de transcrição: RUNX3
  • Desempenham funções como a morte de:
    • Agentes patogénicos
    • Células infetadas
    • Células tumorais
    • Aloenxertos

Ativação da Imunidade Humoral

Células B

  • As células B surgem do progenitor linfoide comum (CLP).
  • As células B desenvolvem-se em diferentes estadios na medula óssea e sofrem ativação para desencadear uma resposta imune humoral.
  • A célula B “naive” madura com um recetor de células B (BCR):
    • Sai da medula óssea e migra para os órgãos linfoides secundários
    • Expressa IgM e IgD
Receptor de células b

Recetor de células B (BCR):
Consiste na molécula de Ig e na molécula de sinalização.
A Ig ligada à membrana é ancorada à superfície da célula. A Ig contém 2 cadeias pesadas idênticas e 2 cadeias leves idênticas, ligadas por uma ponte dissulfeto.

Imagem: “Figure 42 02 06” por CNX OpenStax. Licença: CC BY 4.0, editado pela Lecturio.

Ativação de células B

  • Etapas necessárias para a célula B funcionar:
  • A ativação pode ser:
    • Dependente de células T
      • As células B ligam-se aos BCRs (funcionam como células apresentadoras de Ag) e, de seguida, exibem os Ags através das moléculas de MHC II às células T.
      • As células B encontram células Tfh CD4+ ativadas (células T CD4 especializadas).
      • O complexo MHC II-Ag é reconhecido por células Tfh → as células B são ativadas → proliferação de células B
    • Independente de células T
      • A ativação nem sempre precisa da ajuda das células T.
      • Alguns antigénios, como os polissacarídeos de uma célula bacteriana (por exemplo, Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae), podem estimular diretamente as células B.
      • Desencadeia respostas de curta duração, com produção maioritariamente de IgM (sem memória).
  • A produção de uma célula B diferenciada funcional após a ativação por um antigénio passa por diversos processos, nomeadamente:
    • Proliferação
    • Maturação de afinidade:
      • Ajuste da afinidade do anticorpo para o antigénio
      • Alcançada por hipermutação somática (mutação programada que envolve genes de cadeia pesada e leve de Ig)
      • Produz o BCR com capacidade aprimorada de reconhecimento e ligação ao antigénio
    • Troca de classe:
      • A cadeia pesada determina a classe de Ig (IgM, IgG, IgE, IgA, IgD).
      • Influenciada por citocinas
      • Conseguido através reorganização genética de segmentos que codificam a região constante, enquanto que a região variável não é alterada
    • Diferenciação em plasma ou célula de memória
B cell activation in the humoral immune response

Ativação de células B e produção de anticorpos na resposta imune humoral:
1) A célula B é ativada quando se encontra com o antigénio (Ag).
2) A célula B envolve e digere o antigénio.
3) O antigénio é degradado e os componentes peptídicos são complexados com moléculas MHC II da superfície celular.
4)As células T auxiliares foliculares reconhecem e ligam-se ao complexo antigénio-MHC II.
5) As células T libertam citocinas, levando à ativação e proliferação de células B.
6) Os anticorpos são libertados na circulação sanguínea e contactam com o antigénio. Os complexos Ag-Ac passam pela cascata do complemento no fígado e no baço. 
Imagem por Lecturio.

Memória Imunológica

Uma célula de memória é um linfócito B ou T específico de Ag que produz uma resposta imune forte após a reexposição ao mesmo agente patogénico. Ambas as células B e T de memória expressam o marcador de superfície CD27.

Células B de memória

  • Reagem à estimulação antigénica (em resposta à reinfeção)
  • Geram células plasmáticas que possuem anticorpos de alta afinidade (particularmente IgG) em respostas imunes secundárias

Células T de memória

  • Podem ser CD4+ ou CD8+
  • Estas células vivem muitos anos após a sua diferenciação e maturação inicial, desencadeando uma resposta imune anos após a exposição inicial.
  • Após a exposição inicial aos Ags, algumas células T transformam-se em células de memória:
    • Inicialmente, estas células residem inicialmente nos tecidos linfoides (células T de memória central).
    • Posteriormente, as células T de memória passam a residir em tecidos periféricos (células de memória efetoras).
    • Após a reinfeção pelo mesmo antigénio ocorre a sua conversão em células T efetoras.
Diagrama de respostas imunes primárias e secundárias

Resposta imune primária e secundária:
Numa resposta imune primária, as células B “naive” são estimuladas pelo antigénio. Ocorre a ativação das células B e, posteriormente, a diferenciação em células secretoras de anticorpos. Os anticorpos são específicos para o antigénio. Inicialmente são produzidos anticorpos IgM e, de seguida, IgG. Embora seja desencadeada uma resposta imune, a produção é de baixa quantidade. Na resposta imune secundária, o mesmo antigénio estimula as células B de memória, levando à produção de maiores quantidades de anticorpos específicos produzidos na resposta primária. A produção e libertação de IgG também ocorrem mais cedo.

Imagem por Lecturio.

Relevância Clínica

  • Agamaglobulinemia ligada ao X (XLA, pela sigla em inglês): resulta de mutações no gene do cromossoma X que codifica a tirosina quinase de Bruton (BTK, pela sigla em inglês), essencial para o desenvolvimento e maturação das células B. A doença é caracterizada pela ausência de células B e consequentes infeções recorrentes, sobretudo por bactérias e vírus encapsulados, envolvendo os pulmões, seios da face e pele, e também SNC. O tratamento envolve a administração de imunoglobulina.
  • Imunodeficiência comum variável (ICV): caracterizada por células B fenotipicamente normais que não conseguem produzir anticorpos. A imunodeficiência comum variável pode estar associada a vários defeitos moleculares que afetam a produção de anticorpos. A doença manifesta-se em adultos com infeções sinopulmonares recorrentes. O tratamento envolve terapêutica de reposição de imunoglobulinas.
  • Candidíase mucocutânea crónica (CMCC): síndrome autoimune que envolve infeções crónicas e não invasivas por Candida da pele, unhas e membranas mucosas. Está associada a manifestações autoimunes (frequentemente doenças endócrinas). O hipoparatiroidismo é a patologia endócrina mais comum e ocorre em 30% dos pacientes. A insuficiência adrenal (IA) ocorre em > 60% dos casos aos 15 anos. A candidíase mucocutânea crónica decorre de defeitos genéticos no sistema imunológico, incluindo aqueles que afetam o regulador autoimune (AIRE, pela sigla em inglês), importante na seleção negativa de células T, e a via da interleucina (IL) 17, entre outros.
  • Desregulação imune, polineuropatia, enteropatia, síndrome ligada ao cromossoma X (IPEX, pela sigla em inglês): doença causada por mutações no gene para o fator de transcrição FOXP3. Caracteriza-se pelo comprometimento das células T reguladoras, manifestando-se como doença autoimune com inflamação alérgica. A doença manifesta-se habitualmente em lactentes do sexo masculino com uma tríade de enteropatia, dermatite e doença endócrina autoimune (frequentemente diabetes tipo 1 ou tiroidite). O diagnóstico é obtido por pesquisa da mutação do gene FOXP3. O único tratamento curativo disponível é o transplante de células hematopoiéticas.
  • Leucemia/linfoma de células T adultas: neoplasia de células T maduras rara, mas frequentemente agressiva, causada por uma infeção crónica das células T CD4+ pelo vírus linfotrópico T humano, tipo I (HTLV-I). É comum o envolvimento dos gânglios linfáticos, sangue periférico e/ou pele. As características mais observadas no sangue periférico são as células em “folha de trevo” ou “flor” (células com núcleos hiperlobulados bizarros). O diagnóstico é baseado na apresentação clínica, alterações morfológicas e imunofenotípicas das células malignas e infeção por HTLV-I confirmada. O tratamento inclui agentes antivirais, terapêutica com anticorpos monoclonais, quimioterapia e transplante alogénico de células-tronco.

Referências

  1. Chaplin, DD. (2010). Overview of the immune response. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 125(2), S3–S23. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2009.12.980
  2. El-Sayed, ZA, Abramova, I, Aldave, JC, Al-Herz, W, Bezrodnik, L, Boukari, R, Bousfiha, AA, et al. (2019). X-linked agammaglobulinemia (XLA): Phenotype, diagnosis, and therapeutic challenges around the world. World Allergy Organization Journal, 12(3), 100018. https://doi.org/10.1016/j.waojou.2019.100018
  3. Fischer, A. (2000). Severe combined immunodeficiencies (SCID). Clinical and Experimental Immunology, 122(2), 143–149. https://doi.org/10.1046/j.1365-2249.2000.01359.x
  4. Grubbs, H, & Kahwaji, CI. (2021) Physiology, active immunity. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK513280/

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