Púrpura Trombocitopénica Trombótica

Descrição Geral

Definição

A púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) é uma microangiopatia trombótica causada pela deficiência de ADAMTS-13, uma protease de clivagem do fator de von Willebrand (FVW).

Epidemiologia

• Incidência anual: 3 casos por milhão nos Estados Unidos (raro)
• A proporção feminino:masculino é de 2:1.
• Mais comum em afro-americanos
• Afeta principalmente adultos:
  • Idade média: 41 anos
  • Faixa etária: 9 a 78 anos

Etiologia

• Deficiência da metaloproteinase ADAMTS-13 ativa (atividade < 10%)
• Congénita/hereditária (raro):
  • Também conhecida como síndrome de Upshaw-Schulman
  • Doença autossómica recessiva (> 200 mutações patogénicas)
  • A PTT em crianças é mais provavelmente hereditária.
  • Pode manifestar-se em mulheres jovens pela primeira vez durante a gravidez
• Adquirida:
  • Desenvolvimento de autoanticorpos (inibidores) para ADAMTS-13
  • 30x mais comum que a PTT hereditária
  • Situações clínicas predisponentes:
    • Cancro
    • Gravidez
    • Transplante de medula óssea
    • VIH
    • Fármacos (aciclovir, agentes antiplaquetários (clopidogrel), quinina, contracetivos orais, quimioterápicos)

Fisiopatologia

• A ADAMTS-13 é uma protease que cliva grandes multímeros de FVW.
• A acumulação de grandes multímeros resulta na ativação da agregação plaquetária.
• A ativação e o recrutamento de quantidades excessivas de plaquetas causam trombocitopenia.
• O excesso de multímeros de FVW circulantes promove a adesão de plaquetas ao endotélio.
• A agregação de plaquetas leva a trombose e à diminuição do lúmen do vaso.
• Diminuição do lúmen dos vasos → fragmentação dos eritrócitos (esquizócitos)
• Os eritrócitos fragmentados são eliminados pelo baço (hemólise).

Apresentação Clínica

PTT adquirida

Pêntade da PTT clássica:

• Presente apenas em < 5% dos pacientes
• Uma pêntade completa geralmente indica doença tardia não tratada com mortalidade elevada.
• Os achados incluem:
  • Anemia hemolítica microangiopática
  • Trombocitopenia
  • Febre
  • Lesão renal aguda
  • Sintomas neurológicos graves

Manifestações de órgãos-alvo:

• Hemorragia:
  • Hematomas fáceis
  • Púrpura, petéquias
  • Hemorragia major é rara.
• Sintomas gastrointestinais:
  • Dor abdominal
  • Diarreia
  • Náuseas
  • Vómitos
• Achados neurológicos minor:
  • Cefaleias
  • Confusão
  • Tonturas
  • Distúrbios visuais
• Principais achados neurológicos:
  • Coma
  • AVC
  • Convulsões
  • Anomalias focais transitórias (dificuldades na fala, fraqueza/dormência)
• Envolvimento renal:
  • Insuficiência renal, edema
  • A insuficiência renal anúrica aguda é rara.
• Sintomas cardíacos:
  • Arritmia
  • Insuficiência cardíaca
  • SCA
  • Morte súbita cardíaca
• Constitucional:
  • Febre (raro)
  • Fraqueza muscular
  • Nem todos os pacientes estão criticamente doentes (alguns apresentam queixas vagas).

PTT Congénita

Ao contrário da PTT adquirida, a PTT congénita não apresenta episódios agudos.

Os sintomas são geralmente ligeiros, vagos e contínuos:

• Letargia
• Cefaleia
• Perda de concentração
• Desconforto abdominal

As exacerbações graves e com risco de vida são mais prováveis durante 2 períodos da vida:

• Neonatal:
  • Os mais críticos são os primeiros dias de vida.
  • Hemólise grave
  • Hiperbilirrubinemia
  • Pode apresentar posteriormente trombocitopenia intermitente
  • Pode permanecer assintomático até a idade adulta
• Gravidez:
  • Pré-eclâmpsia grave antes das 20 semanas de gestação
  • Trombocitopenia
  • Hemólise
  • Sintomas neurológicos transitórios
  • Lesão renal aguda
  • Morte fetal

Diagnóstico

História clínica

• Hemorragia/hematomas fáceis
• Dor/desconforto abdominal
• Fadiga, dores de cabeça, letargia
• Compromisso neurológico transitório
• Perturbações do sistema imune/doenças malignas
• História familiar de distúrbios hemorrágicos

Exame objetivo

• Pode não ser revelador
• Pele: petéquias, púrpura, hematomas
• Edema generalizado (insuficiência renal)
• Anomalias neurológicas focais
• Alteração do estado mental

Exames laboratoriais

• Hemograma:
  • Trombocitopenia (plaquetas < 50 X 10⁹/L)
  • ↓ Hemoglobina (< 10 g/dL; hemólise)
• Estudos de coagulação:
  • Aumento do tempo de hemorragia
  • PT normal, aPTT, INR e fibrinogénio
• Função renal:
  • ↑ Creatinina
  • ↑ nitrogénio ureico
• Testes de função hepática:
  • ↑ Bilirrubina não conjugada
  • ↓ Haptoglobina
  • ↑ LDH
• Ensaios de atividade de ADAMTS-13:
  • < 10% de atividade
  • > 60% de atividade geralmente exclui o diagnóstico de PTT.
  • Pode medir-se os níveis de inibidor.
  • Se não for detetado nenhum inibidor, faz-se teste genético para PTT hereditária
• Esfregaço de sangue periférico:
  • Eritrócitos fragmentados (esquizócitos)
  • Trombocitopenia

Imagiologia

• TC ou RM do cérebro
• Indicado se houver sintomas neurológicos
• Exclusão de acidente vascular cerebral isquémico/hemorrágico.

Score PLASMIC

O score PLASMIC prediz a probabilidade de PTT na presença de esquizócitos no esfregaço de sangue periférico.

Critérios PLASMIC (1 ponto por cada):

• Contagem de plaquetas < 30.000/μL
• Hemólise (definida por contagem de reticulócitos > 2,5%, haptoglobina indetetável ou bilirrubina indireta > 2 mg/dL)
• Sem doença maligna ativa
• Sem transplante de um órgão sólido ou de células-tronco
• MCV < 90 fL
• INR < 1,5
• Creatinina < 2,0 mg/dL

Pontuação:

• 0–4 pontos: baixa probabilidade de PTT
• 5 pontos: probabilidade intermédia de PTT
• 6-7 pontos: alta probabilidade de PTT

Tratamento

• Um episódio/exacerbação de PTT deve ser tratado com urgência.
• Quase sempre fatal se não for tratado atempadamente
• Com tratamento adequado, a sobrevida é > 90%.
• A base do tratamento é a plasmaférese (PEX):
  • Repõe ADAMTS-13 funcional
  • Remove anticorpos agressores
  • Faz-se diariamente até à recuperação
• Infusão de plasma (medida para ganhar tempo se não houver troca de plasma disponível)
• Terapêuticas adicionais:
  • Esteroides
  • Rituximab
  • Caplacizumab (anticorpo anti-FVW)
  • Transfusão de plaquetas para trombocitopenia

Diagnóstico Diferencial

• Síndrome hemolítico-urémica: uma doença principalmente em crianças ou idosos. A toxina Shiga resulta em trombocitopenia grave, anemia hemolítica e consequente lesão renal. Os pacientes geralmente apresentam um pródromo gastrointestinal antes do desenvolvimento de trombocitopenia e anemia. A síndrome hemolítico-urémica apresenta sintomas muito semelhantes aos da PTT; a diferença é o pródromo gastrointestinal e o tratamento (principalmente de suporte).
• Púrpura trombocitopénica imune (anteriormente conhecida como púrpura trombocitopénica idiopática): uma doença que se desenvolve secundariamente à destruição de plaquetas imunomediada resultando em trombocitopenia. Os anticorpos IgG marcam as plaquetas, que depois são eliminadas pelo baço. A púrpura trombocitopénica imune é um diagnóstico de exclusão e é tratada com esteroides e imunoglobulina IV.
• Doença de Von Willebrand (DVW): o distúrbio hemorrágico hereditário mais comum; a DVW é causada por uma anomalia do FVW. Os hematomas e as hemorragias mucocutâneas são manifestações comuns. A maioria dos indivíduos com DVW tem um hemograma normal e muitos têm estudos de coagulação normais. No entanto, alguns indivíduos têm um aPTT prolongado. O tratamento geralmente é com desmopressina.
• Coagulação intravascular disseminada (CID): uma complicação de muitas doenças, a CID é um desequilíbrio entre pró-coagulantes e anticoagulantes. Há um consumo excessivo de plaquetas, de fatores de coagulação e de fibrinogénio devido à formação de trombos. A apresentação inclui sinais e sintomas de trombocitopenia. A doença apresenta alta morbimortalidade e requer cuidados emergentes, que envolvem transfusão de hemoderivados e tratamento do processo subjacente.
• Púrpura de Henoch-Schönlein: uma vasculite autoimune de pequenos vasos que tipicamente se apresenta como uma tétrade de dor abdominal, hematúria, artrite e erupção cutânea purpúrica. O diagnóstico geralmente é clínico e o tratamento é principalmente de suporte com foco nos sintomas.
• Infeções e fármacos: muitas infeções e muitos fármacos podem causar trombocitopenia por vários mecanismos não imunes. Exemplos incluem supressão da medula óssea, hiperesplenismo e consumo de plaquetas.