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Púrpura Trombocitopénica Trombótica

A púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) é uma doença com risco de vida devido a uma deficiência congénita ou adquirida de ADAMTS-13, uma metaloproteinase que cliva multímeros do fator de von Willebrand (FVW). Os grandes multímeros agregam plaquetas excessivas resultando em trombose microvascular e num aumento do consumo de plaquetas. A apresentação clínica pode consistir em trombocitopenia, anemia hemolítica, hematúria, sintomas gastrointestinais, sintomas neurológicos e envolvimento renal. O diagnóstico é estabelecido com base numa combinação de sintomas clínicos e exames laboratoriais. A púrpura trombocitopénica trombótica é uma emergência médica e quase sempre fatal se não se iniciar tratamento adequado atempadamente. O tratamento de emergência inclui plasmaférese e terapêutica imunossupressora.

Última atualização: 28 Apr, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

A púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) é uma microangiopatia trombótica causada pela deficiência de ADAMTS-13, uma protease de clivagem do fator de von Willebrand (FVW).

Epidemiologia

  • Incidência anual: 3 casos por milhão nos Estados Unidos (raro)
  • A proporção feminino:masculino é de 2:1.
  • Mais comum em afro-americanos
  • Afeta principalmente adultos:
    • Idade média: 41 anos
    • Faixa etária: 9 a 78 anos

Etiologia

  • Deficiência da metaloproteinase ADAMTS-13 ativa (atividade < 10%)
  • Congénita/hereditária (raro):
    • Também conhecida como síndrome de Upshaw-Schulman
    • Doença autossómica recessiva (> 200 mutações patogénicas)
    • A PTT em crianças é mais provavelmente hereditária.
    • Pode manifestar-se em mulheres jovens pela primeira vez durante a gravidez
  • Adquirida:
    • Desenvolvimento de autoanticorpos (inibidores) para ADAMTS-13
    • 30x mais comum que a PTT hereditária
    • Situações clínicas predisponentes:
      • Cancro
      • Gravidez
      • Transplante de medula óssea
      • VIH
      • Fármacos (aciclovir, agentes antiplaquetários (clopidogrel), quinina, contracetivos orais, quimioterápicos)

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Fisiopatologia

  • A ADAMTS-13 é uma protease que cliva grandes multímeros de FVW.
  • A acumulação de grandes multímeros resulta na ativação da agregação plaquetária.
  • A ativação e o recrutamento de quantidades excessivas de plaquetas causam trombocitopenia.
  • O excesso de multímeros de FVW circulantes promove a adesão de plaquetas ao endotélio.
  • A agregação de plaquetas leva a trombose e à diminuição do lúmen do vaso.
  • Diminuição do lúmen dos vasos → fragmentação dos eritrócitos (esquizócitos)
  • Os eritrócitos fragmentados são eliminados pelo baço (hemólise).
Relação proposta entre a ausência de atividade de adamts-13 e púrpura trombocitopênica trombótica

ADAMTS-13 no diagnóstico e tratamento de microangiopatias trombóticas:
A: Função fisiológica da ADAMTS-13 normal
B: Atividade da ADAMTS-13 ausente ou severamente reduzida em pacientes com PTT impede a clivagem oportuna de multímeros de FVW anormalmente grandes durante a secreção pelas células endoteliais.

Imagem : “Proposed Relation” por Hematology Laboratory, Rambam Health Care Campus; and Bruce Rappaport Faculty of Medicine, Technion, Israel Institute of Technology; Haifa, Israel. Licença: CC BY 3.0

Apresentação Clínica

PTT adquirida

Pêntade da PTT clássica:

  • Presente apenas em < 5% dos pacientes
  • Uma pêntade completa geralmente indica doença tardia não tratada com mortalidade elevada.
  • Os achados incluem:
    • Anemia hemolítica microangiopática
    • Trombocitopenia
    • Febre
    • Lesão renal aguda
    • Sintomas neurológicos graves

Manifestações de órgãos-alvo:

  • Hemorragia:
    • Hematomas fáceis
    • Púrpura, petéquias
    • Hemorragia major é rara.
  • Sintomas gastrointestinais:
    • Dor abdominal
    • Diarreia
    • Náuseas
    • Vómitos
  • Achados neurológicos minor:
    • Cefaleias
    • Confusão
    • Tonturas
    • Distúrbios visuais
  • Principais achados neurológicos:
    • Coma
    • AVC
    • Convulsões
    • Anomalias focais transitórias (dificuldades na fala, fraqueza/dormência)
  • Envolvimento renal:
    • Insuficiência renal, edema
    • A insuficiência renal anúrica aguda é rara.
  • Sintomas cardíacos:
    • Arritmia
    • Insuficiência cardíaca
    • SCA
    • Morte súbita cardíaca
  • Constitucional:
    • Febre (raro)
    • Fraqueza muscular
    • Nem todos os pacientes estão criticamente doentes (alguns apresentam queixas vagas).
Erupção petequial típica devido a ttp

Erupção petequial típica nas extremidades inferiores de um paciente

Imagem : “Typical petechial rash” por Department of Emergency Medicine, University of Florida, Gainesville, FL 32610, USA. Licença: CC BY 3.0

PTT Congénita

Ao contrário da PTT adquirida, a PTT congénita não apresenta episódios agudos.

Os sintomas são geralmente ligeiros, vagos e contínuos:

  • Letargia
  • Cefaleia
  • Perda de concentração
  • Desconforto abdominal

As exacerbações graves e com risco de vida são mais prováveis durante 2 períodos da vida:

  • Neonatal:
    • Os mais críticos são os primeiros dias de vida.
    • Hemólise grave
    • Hiperbilirrubinemia
    • Pode apresentar posteriormente trombocitopenia intermitente
    • Pode permanecer assintomático até a idade adulta
  • Gravidez:
    • Pré-eclâmpsia grave antes das 20 semanas de gestação
    • Trombocitopenia
    • Hemólise
    • Sintomas neurológicos transitórios
    • Lesão renal aguda
    • Morte fetal

Diagnóstico

História clínica

  • Hemorragia/hematomas fáceis
  • Dor/desconforto abdominal
  • Fadiga, dores de cabeça, letargia
  • Compromisso neurológico transitório
  • Perturbações do sistema imune/doenças malignas
  • História familiar de distúrbios hemorrágicos

Exame objetivo

  • Pode não ser revelador
  • Pele: petéquias, púrpura, hematomas
  • Edema generalizado (insuficiência renal)
  • Anomalias neurológicas focais
  • Alteração do estado mental

Exames laboratoriais

  • Hemograma:
    • Trombocitopenia (plaquetas < 50 X 109/L)
    • ↓ Hemoglobina (< 10 g/dL; hemólise)
  • Estudos de coagulação:
    • Aumento do tempo de hemorragia
    • PT normal, aPTT, INR e fibrinogénio
  • Função renal:
    • ↑ Creatinina
    • ↑ nitrogénio ureico
  • Testes de função hepática:
    • ↑ Bilirrubina não conjugada
    • ↓ Haptoglobina
    • ↑ LDH
  • Ensaios de atividade de ADAMTS-13:
    • < 10% de atividade
    • > 60% de atividade geralmente exclui o diagnóstico de PTT.
    • Pode medir-se os níveis de inibidor.
    • Se não for detetado nenhum inibidor, faz-se teste genético para PTT hereditária
  • Esfregaço de sangue periférico:
    • Eritrócitos fragmentados (esquizócitos)
    • Trombocitopenia
Esfregaço de sangue periférico mostrando esquistócitos

Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT):
Esfregaço de sangue periférico mostrando esquizócitos (setas) e uma diminuição acentuada no número de plaquetas, indicando anemia hemolítica microangiopática

Imagem : “Peripheral blood film showing schistocytes” por Department of Medicine, Division of Hematology, Division of Hematopathology, Queen Elizabeth II Health Sciences Centre, Capital District Health, Authority and Dalhousie University, Halifax, Nova Scotia Canada. Licença: CC BY 4.0

Imagiologia

  • TC ou RM do cérebro
  • Indicado se houver sintomas neurológicos
  • Exclusão de acidente vascular cerebral isquémico/hemorrágico.
Tc de crânio emergente demonstrando a maior de duas hemorragias frontoparietais

TC de crânio num paciente demonstrando a maior de 2 hemorragias frontoparietais

Imagem : “Emergent head CT demonstrating the larger of two frontoparietal hemorrhages” por Divisions of Infectious Disease, The George Washington University, School of Medicine and Health Sciences, Washington, DC, USA. Licença: CC BY 3.0

Score PLASMIC

O score PLASMIC prediz a probabilidade de PTT na presença de esquizócitos no esfregaço de sangue periférico.

Critérios PLASMIC (1 ponto por cada):

  • Contagem de plaquetas < 30.000/μL
  • Hemólise (definida por contagem de reticulócitos > 2,5%, haptoglobina indetetável ou bilirrubina indireta > 2 mg/dL)
  • Sem doença maligna ativa
  • Sem transplante de um órgão sólido ou de células-tronco
  • MCV < 90 fL
  • INR < 1,5
  • Creatinina < 2,0 mg/dL

Pontuação:

  • 0–4 pontos: baixa probabilidade de PTT
  • 5 pontos: probabilidade intermédia de PTT
  • 6-7 pontos: alta probabilidade de PTT

Tratamento

  • Um episódio/exacerbação de PTT deve ser tratado com urgência.
  • Quase sempre fatal se não for tratado atempadamente
  • Com tratamento adequado, a sobrevida é > 90%.
  • A base do tratamento é a plasmaférese (PEX):
    • Repõe ADAMTS-13 funcional
    • Remove anticorpos agressores
    • Faz-se diariamente até à recuperação
  • Infusão de plasma (medida para ganhar tempo se não houver troca de plasma disponível)
  • Terapêuticas adicionais:
    • Esteroides
    • Rituximab
    • Caplacizumab (anticorpo anti-FVW)
    • Transfusão de plaquetas para trombocitopenia

Diagnóstico Diferencial

  • Síndrome hemolítico-urémica: uma doença principalmente em crianças ou idosos. A toxina Shiga resulta em trombocitopenia grave, anemia hemolítica e consequente lesão renal. Os pacientes geralmente apresentam um pródromo gastrointestinal antes do desenvolvimento de trombocitopenia e anemia. A síndrome hemolítico-urémica apresenta sintomas muito semelhantes aos da PTT; a diferença é o pródromo gastrointestinal e o tratamento (principalmente de suporte).
  • Púrpura trombocitopénica imune (anteriormente conhecida como púrpura trombocitopénica idiopática): uma doença que se desenvolve secundariamente à destruição de plaquetas imunomediada resultando em trombocitopenia. Os anticorpos IgG marcam as plaquetas, que depois são eliminadas pelo baço. A púrpura trombocitopénica imune é um diagnóstico de exclusão e é tratada com esteroides e imunoglobulina IV.
  • Doença de Von Willebrand (DVW): o distúrbio hemorrágico hereditário mais comum; a DVW é causada por uma anomalia do FVW. Os hematomas e as hemorragias mucocutâneas são manifestações comuns. A maioria dos indivíduos com DVW tem um hemograma normal e muitos têm estudos de coagulação normais. No entanto, alguns indivíduos têm um aPTT prolongado. O tratamento geralmente é com desmopressina.
  • Coagulação intravascular disseminada (CID): uma complicação de muitas doenças, a CID é um desequilíbrio entre pró-coagulantes e anticoagulantes. Há um consumo excessivo de plaquetas, de fatores de coagulação e de fibrinogénio devido à formação de trombos. A apresentação inclui sinais e sintomas de trombocitopenia. A doença apresenta alta morbimortalidade e requer cuidados emergentes, que envolvem transfusão de hemoderivados e tratamento do processo subjacente.
  • Púrpura de Henoch-Schönlein: uma vasculite autoimune de pequenos vasos que tipicamente se apresenta como uma tétrade de dor abdominal, hematúria, artrite e erupção cutânea purpúrica. O diagnóstico geralmente é clínico e o tratamento é principalmente de suporte com foco nos sintomas.
  • Infeções e fármacos: muitas infeções e muitos fármacos podem causar trombocitopenia por vários mecanismos não imunes. Exemplos incluem supressão da medula óssea, hiperesplenismo e consumo de plaquetas.

References

  1. George, J., and Cuker, A. (2021), Acquired TTP: Initial treatment. In Leung, L. (Ed.), UpToDate. Retrieved March 06, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/acquired-ttp-initial-treatment
  2. George, J., and Cuker, A. (2021), Acquired TTP: Clinical manifestations and diagnosis. In Leung, L. (Ed.), UpToDate. Retrieved March 06, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/acquired-ttp-clinical-manifestations-and-diagnosis
  3. George, J., and Nester, C. (2021), Approach to the patient with suspected TTP, or other thrombotic microangiopathy (TMA). In Leung, L. (Ed.), UpToDate. Retrieved March 06, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/approach-to-the-patient-with-suspected-ttp-hus-or-other-thrombotic-microangiopathy-tma
  4. Vesely SK, George JN, Lämmle B, et al. (2003). ADAMTS13 activity in thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: relation to presenting features and clinical outcomes in a prospective cohort of 142 patients. Blood 2003; 102:60.
  5. Page EE, Kremer Hovinga JA, Terrell DR, et al. (2017). Thrombotic thrombocytopenic purpura: diagnostic criteria, clinical features, and long-term outcomes from 1995 through 2015. Blood Adv 2017; 1:590.
  6. Reese JA, Muthurajah DS, Kremer Hovinga JA, et al. (2013). Children and adults with thrombotic thrombocytopenic purpura associated with severe, acquired Adamts13 deficiency: comparison of incidence, demographic and clinical features. Pediatr Blood Cancer.

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