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Púrpura Trombótica Trombocitopénica

La púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) es una enfermedad potencialmente mortal debida a una deficiencia congénita o adquirida de ADAMTS-13, una metaloproteinasa que escinde los multímeros del factor Von Willebrand (FVW). Los grandes multímeros agregan entonces un exceso de plaquetas, lo que provoca una trombosis microvascular y un aumento del consumo de plaquetas. La presentación clínica puede consistir en trombocitopenia, anemia hemolítica, hematuria, síntomas gastrointestinales, síntomas neurológicos y afectación renal. El diagnóstico se establece sobre la base de una combinación de síntomas clínicos y pruebas de laboratorio. La púrpura trombótica trombocitopénica es una emergencia médica y casi siempre es mortal si no se inicia rápidamente el tratamiento adecuado. El tratamiento de emergencia incluye el intercambio de plasma y las terapias inmunosupresoras.

Última actualización: 6 Jul, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Definición

La púrpura trombótica trombocitopénica es una microangiopatía trombótica causada por la deficiencia de ADAMTS-13, una proteasa que escinde el FVW.

Epidemiología

  • Incidencia anual: 3 casos por millón en Estados Unidos (rara)
  • La proporción mujer/hombre es de 2:1.
  • Más común en afroamericanos
  • Afecta predominantemente a los adultos:
    • Edad media: 41 años
    • Rango de edad: 9–78 años

Etiología

  • Deficiencia de la metaloproteinasa activa ADAMTS-13 (< 10% de actividad)
  • Congénita/hereditaria (rara):
    • También conocido como síndrome de Upshaw-Schulman
    • Condición autosómica recesiva (> 200 mutaciones patogénicas)
    • Es más probable que la PTT en niños sea hereditaria.
    • Puede manifestarse por 1era vez en mujeres jóvenes durante el embarazo
  • Adquirida:
    • Desarrollo de autoanticuerpos (inhibidores) contra ADAMTS-13
    • 30 veces más común que la PTT hereditaria
    • Condiciones predisponentes:
      • Cáncer
      • Embarazo
      • Trasplante de médula ósea
      • VIH
      • Medicamentos (aciclovir, antiagregantes plaquetarios (clopidogrel), quinina, anticonceptivos orales, quimioterápicos)

Fisiopatología

  • ADAMTS-13 es una proteasa que escinde grandes multímeros del FVW.
  • La acumulación de grandes multímeros provoca la activación de la agregación plaquetaria.
  • La activación y el reclutamiento de cantidades excesivas de plaquetas provocarán trombocitopenia.
  • El exceso de multímeros circulantes del FVW favorece la adhesión de plaquetas al endotelio.
  • La agregación de las plaquetas conduce a trombosis y al estrechamiento del vaso.
  • Estrechamiento de los vasos → fragmentación de los eritrocitos (esquistocitos)
  • Los eritrocitos fragmentados son eliminados por el bazo (hemólisis).
Thrombotic thrombocytopenic purpura

ADAMTS-13 en el diagnóstico y tratamiento de las microangiopatías trombóticas:
A: Función fisiológica normal de ADAMTS-13
B: La ausencia o la severa reducción de la actividad de ADAMTS-13 en pacientes con PTT impide el desdoblamiento oportuno de multímeros inusualmente grandes del FVW durante su secreción por las células endoteliales..

Imagen por Lecturio.

Presentación Clínica

PTT adquirida

La clásica pentada de PTT:

  • Solo está presente en < 5% de los pacientes
  • Una pentada completa suele indicar una enfermedad tardía, no tratada y con alta mortalidad.
  • Los hallazgos incluyen:
    • Anemia hemolítica microangiopática
    • Trombocitopenia
    • Fiebre
    • Insuficiencia renal aguda
    • Síntomas neurológicos graves

Manifestaciones sistémicas-orgánicas:

  • Sangrado:
    • Hematomas de fácil aparición
    • Púrpura, petequias
    • Las hemorragias importantes son raras.
  • Síntomas gastrointestinales:
    • Dolor abdominal
    • Diarrea
    • Náuseas
    • Vómitos
  • Hallazgos neurológicos menores:
    • Cefalea
    • Confusión
    • Mareo
    • Alteraciones visuales
  • Hallazgos neurológicos mayores:
    • Coma
    • Accidente cerebrovascular
    • Convulsiones
    • Anomalías focales transitorias (alteración del habla, debilidad/entumecimiento)
  • Afectación renal:
    • Insuficiencia renal, edema
    • La insuficiencia renal aguda anúrica es rara.
  • Síntomas cardíacos:
    • Arritmia
    • Insuficiencia cardíaca
    • Infarto de miocardio (IM)
    • Muerte súbita cardíaca
  • Constitucional:
    • Fiebre (rara)
    • Debilidad
    • No todos los pacientes están en estado crítico (algunos presentan quejas vagas).
Erupción petequial típica de la ptt

Típica erupción petequial en las extremidades inferiores del paciente

Imagen: “Typical petechial rash” por Department of Emergency Medicine, University of Florida, Gainesville, FL 32610, USA. Licencia: CC BY 3.0

PTT congénita

A diferencia de la PTT adquirida, la PTT congénita no se presenta con episodios agudos.

Los síntomas suelen ser leves, vagos y continuos:

  • Letargo
  • Cefalea
  • Pérdida de concentración
  • Molestias abdominales

Las exacerbaciones graves y potencialmente mortales son más probables durante 2 períodos de la vida:

  • Neonatal:
    • Lo más crítico son los primeros días de vida.
    • Hemólisis severa
    • Hiperbilirrubinemia
    • Puede presentar posteriormente una trombocitopenia intermitente
    • Puede permanecer asintomática hasta la edad adulta
  • Embarazo:
    • Preeclampsia severa antes de las 20 semanas de gestación
    • Trombocitopenia
    • Hemólisis
    • Síntomas neurológicos transitorios
    • Lesión renal aguda
    • Muerte fetal

Diagnóstico

Antecedentes

  • Hemorragia o hematomas de fácil aparición
  • Dolor/malestar abdominal
  • Fatiga, cefalea, letargo
  • Deterioros neurológicos transitorios
  • Trastornos del sistema inmunitario/malignidades
  • Antecedentes familiares de trastornos hemorrágicos

Examen físico

  • Puede no ser revelador
  • Piel: petequias, púrpura, hematomas
  • Edema generalizado (insuficiencia renal)
  • Anomalías neurológicas focales
  • Estado mental anormal

Estudios de laboratorio

  • Hemograma
    • Trombocitopenia (plaquetas < 50 X109/L)
    • ↓ Hemoglobina (< 10 g/dL; hemólisis)
  • Estudios de coagulación:
    • Aumento del tiempo de sangrado
    • Tiempo de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina activada, índice internacional normalizado y fibrinógeno normales
  • Función renal:
    • ↑ Creatinina
    • ↑ Nitrógeno de urea (BUN, por sus siglas en inglés)
  • Pruebas de función hepática:
    • ↑ Bilirrubina no conjugada
    • ↓ Haptoglobina
    • ↑ Lactato deshidrogenasa (LDH)
  • Ensayos de actividad de ADAMTS-13:
    • < 10% de actividad
    • > 60% de actividad suele descartar el diagnóstico de PTT.
    • Se pueden medir los niveles de inhibidores.
    • Si no se detectan inhibidores, pruebas genéticas para la PTT hereditaria
  • Frotis de sangre:
    • Eritrocitos fragmentados (esquistocitos)
    • Trombocitopenia
Película de sangre periférica que muestra esquistocitos

Púrpura trombótica trombocitopénica (PTT):
Frotis de sangre periférica que muestra esquistocitos (flechas) y una marcada disminución del número de plaquetas, lo que indica una anemia hemolítica microangiopática

Imagen: “Peripheral blood film showing schistocytes” por Department of Medicine, Division of Hematology, Division of Hematopathology, Queen Elizabeth II Health Sciences Centre, Capital District Health, Authority and Dalhousie University, Halifax, Nova Scotia Canada. Licencia: CC BY 4.0

Imagenología

  • Tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) del cerebro
  • Indicado para síntomas neurológicos
  • Descartar accidente cerebrovascular isquémico/hemorrágico.
Tac craneal de urgencia que demuestra la mayor de las dos hemorragias frontoparietales

TC craneal en un paciente que muestra la mayor de dos hemorragias frontoparietales

Imagen: “Emergent head CT demonstrating the larger of two frontoparietal hemorrhages” por Divisions of Infectious Disease, The George Washington University, School of Medicine and Health Sciences, Washington, DC, USA. Licencia: CC BY 3.0

Puntuación de PLASMIC

La puntuación PLASMIC predice la probabilidad de PTT en presencia de esquistocitos en el frotis de sangre.

Criterios PLASMIC (1 punto por cada uno):

  • Recuento de plaquetas < 30 000/μL
  • Hemólisis (definida por un recuento de reticulocitos > 2,5%, haptoglobina indetectable o bilirrubina indirecta > 2 mg/dL)
  • No hay cáncer activo
  • No hay trasplante de órganos sólidos ni de células madre
  • Volumen corpuscular medio (VCM) < 90 fL
  • Índice internacional normalizado (INR) < 1,5
  • Creatinina < 2,0 mg/dL

Puntuación:

  • 0–4 puntos: baja probabilidad de PTT
  • 5 puntos: probabilidad intermedia de PTT
  • 6–7 puntos: alta probabilidad de PTT

Tratamiento

  • El episodio/exacerbación de PTT debe tratarse de forma urgente.
  • Casi siempre es mortal si no se trata con prontitud
  • Con un tratamiento adecuado, la supervivencia es > 90%.
  • El pilar del tratamiento es el intercambio de plasma:
    • Repone el ADAMTS-13 funcional
    • Elimina los anticuerpos ofensivos
    • Se realiza diariamente hasta la recuperación
  • Infusión de plasma (medida provisional si no hay intercambio de plasma disponible)
  • Terapias adicionales:
    • Esteroides
    • Rituximab
    • Caplacizumab (anticuerpo anti-FVW)
    • Transfusión de plaquetas para la trombocitopenia

Diagnóstico Diferencial

  • Síndrome urémico hemolítico: una enfermedad que afecta principalmente a los niños o a los ancianos. La toxina Shiga provoca trombocitopenia grave, anemia hemolítica y la consiguiente lesión renal. Los pacientes suelen tener un pródromo gastrointestinal antes de desarrollar trombocitopenia y anemia. El síndrome urémico hemolítico tiene síntomas muy similares a la PTT; la diferencia es el pródromo gastrointestinal y el tratamiento (principalmente de soporte).
  • Púrpura trombocitopénica inmunomediada (anteriormente conocida como púrpura trombocitopénica idiopática): enfermedad que se desarrolla de forma secundaria a la destrucción inmunomediada de las plaquetas que da lugar a una trombocitopenia. Los anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) marcan las plaquetas, que son luego eliminadas por el bazo. La púrpura trombocitopénica inmunomediada es un diagnóstico de exclusión y se trata con esteroides e inmunoglobulina intravenosa.
  • Enfermedad de Von Willebrand (EVW): el trastorno hemorrágico hereditario más común, la EVW está causada por una anomalía del FVW. Los hematomas y las hemorragias mucocutáneas son manifestaciones comunes. La mayoría de los individuos con EVW tienen un hemograma normal, y muchos tienen estudios de coagulación normales. Sin embargo, algunos individuos tienen un tiempo parcial de tromboplastina activada prolongado. El tratamiento suele ser con desmopresina.
  • Coagulación intravascular diseminada (CID): complicación de muchas enfermedades, la CID es un desequilibrio entre procoagulantes y anticoagulantes. Hay un consumo excesivo de plaquetas, factores de coagulación y fibrinógeno debido a la formación de trombos. La presentación incluye signos y síntomas de trombocitopenia. La enfermedad tiene una alta morbilidad y mortalidad y requiere una atención urgente, que implica la transfusión de productos sanguíneos y el tratamiento del proceso subyacente.
  • Púrpura de Henoch-Schönlein: vasculitis autoinmune de pequeño vaso que se presenta típicamente como una tétrada de dolor abdominal, hematuria, artritis y erupción purpúrica. El diagnóstico suele establecerse clínicamente y el tratamiento es principalmente de soporte, centrándose en los síntomas.
  • Infecciones y medicamentos: muchas infecciones y medicamentos pueden causar trombocitopenia por varios mecanismos no inmunitarios. Algunos ejemplos son la supresión de la médula ósea, el hiperesplenismo y el consumo de plaquetas.

Referencias

  1. George, J., and Cuker, A. (2021), Acquired TTP: Initial treatment. In Leung, L. (Ed.), UpToDate. Retrieved March 06, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/acquired-ttp-initial-treatment
  2. George, J., and Cuker, A. (2021), Acquired TTP: Clinical manifestations and diagnosis. In Leung, L. (Ed.), UpToDate. Retrieved March 06, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/acquired-ttp-clinical-manifestations-and-diagnosis
  3. George, J., and Nester, C. (2021), Approach to the patient with suspected TTP, or other thrombotic microangiopathy (TMA). In Leung, L. (Ed.), UpToDate. Retrieved March 06, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/approach-to-the-patient-with-suspected-ttp-hus-or-other-thrombotic-microangiopathy-tma
  4. Vesely SK, George JN, Lämmle B, et al. (2003). ADAMTS13 activity in thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: relation to presenting features and clinical outcomes in a prospective cohort of 142 patients. Blood 2003; 102:60.
  5. Page EE, Kremer Hovinga JA, Terrell DR, et al. (2017). Thrombotic thrombocytopenic purpura: diagnostic criteria, clinical features, and long-term outcomes from 1995 through 2015. Blood Adv 2017; 1:590.
  6. Reese JA, Muthurajah DS, Kremer Hovinga JA, et al. (2013). Children and adults with thrombotic thrombocytopenic purpura associated with severe, acquired Adamts13 deficiency: comparison of incidence, demographic and clinical features. Pediatr Blood Cancer.

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