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Processamento de Proteínas Pós-tradução

O processamento de proteínas pós-tradução (incluindo modificação pós-tradução) é o enrolamento, triagem, clivagem e modificações necessárias para tornar uma proteína funcional após a sua tradução. À medida que a proteína se enrola, forma complexas estruturas secundárias, terciárias e quaternárias. Além disso, novos grupos ou moléculas funcionais podem ser adicionados à cadeia polipeptídica, incluindo grupos fosforil, metil ou acetil; carboidratos; e lípidos. As proteínas também têm de ser triadas para o seu compartimento intracelular correto para desempenhar a sua função, devem ser embaladas para secreção ou ser inseridas na membrana celular apropriada.

Última atualização: 25 Feb, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Visão Geral do Aminoácido

Os aminoácidos são os blocos de construção das proteínas. A compreensão dos princípios básicos dos aminoácidos permite uma compreensão mais abrangente do enrolamento e da modificação de proteínas.

Estrutura dos aminoácidos

Os aminoácidos que compõem as proteínas são conhecidos como α-aminoácidos. Cada um destes aminoácidos tem um carbono central conhecido como “carbono alfa”, que faz 4 ligações:

  • Ião de hidrogénio
  • Grupo carboxil: composto por ácido carboxílico (–COOH), criando a extremidade C-terminal do aminoácido
  • Grupo amina: formado por um grupo amina (–NH2), criando a extremidade N-terminal do aminoácido
  • Cadeia lateral R: o grupo funcional único de um aminoácido

Propriedades dos aminoácidos

Os aminoácidos podem ser categorizados pelas características dos seus grupos R, que podem ser:

  • Polares ou não polares
  • Hidrofóbico ou hidrofílico
  • Carregado ou não carregado, a pH fisiológico
  • Ácido ou básico
Classificação de aminoácidos pelo grupo r

Classificação de aminoácidos por grupo R

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Enrolamento de Proteínas

Níveis de estrutura de proteínas

A estrutura proteica, que é frequentemente referida como enrolamento de proteínas, tem 4 níveis. Estes níveis são:

  1. Primário
  2. Secundário
  3. Terciário
  4. Quaternário

Estrutura primária

  • A estrutura primária é a sequência linear dos aminoácidos na cadeia polipeptídica.
  • “Missangas num fio” unidas por ligações peptídicas
  • Esta estrutura acaba por determinar todas as propriedades da proteína.
Exemplo da estrutura primária de uma proteína

Exemplo da estrutura primária de uma proteína

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Estrutura secundária

  • Ocorre entre aminoácidos que estão relativamente próximos um do outro (tipicamente cerca de 3–10 aminoácidos separados)
  • 3 motivos comuns incluem:
    • Hélice-α: uma espiral com os grupos R no exterior
    • Cadeias e folhas β:
      • estrutura planar formada por filamentos de aminoácidos em ziguezague
      • Os grupos R sobressaem da parte superior e inferior da folha.
    • Voltas inversas: uma sequência curta, geralmente envolvendo prolina e/ou glicina, que ocorre entre hélices-α e/ou folhas β em pregas
  • As estruturas secundárias são estabilizadas por pontes de hidrogénio entre o oxigénio carboxílico e os hidrogénios amina.
  • Algumas proteínas fibrosas simples (por exemplo, a queratina) têm apenas estruturas primárias e secundárias.
  • Os modelos computacionais são muitas vezes capazes de prever estruturas secundárias com base na sequência de aminoácidos.
Exemplos de hélices α e folhas β em pregas

Exemplos de hélices α e folhas β em pregas

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Estrutura terciária

A estrutura terciária é o enrolamento e os laços complexos que ocorrem como resultado de interações e ligação entre porções da proteína que estão mais distantes. Exemplos de interações que criam estrutura terciária incluem:

  • Pontes de hidrogénio: formam-se entre cadeias laterais polares
  • Pontes de dissulfureto: ligações covalentes fortes que se formam entre duas cisteínas
  • Ligações iónicas: formam-se entre um grupo R com carga positiva/ácido (por exemplo, grupo carboxilo do ácido aspártico) e um grupo R com carga negativa/básico (por exemplo, grupo amina da lisina).
  • Ligações metálicas: 2 regiões de uma proteína ligada a um metal (por exemplo, ferro)
  • Interações hidrofóbicas entre cadeias laterais não polares: orientam-se para dentro, afastadas da água, para criar espaços de exclusão hidrofóbicos.
Exemplo de estrutura terciária

Exemplo de estrutura terciária

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Estrutura quaternária

Numa estrutura quaternária, várias subunidades de uma proteína juntam-se para formar uma única proteína.

  • Cada subunidade tem as suas próprias estruturas primárias, secundárias e terciárias.
  • As subunidades mantêm-se unidas pelas mesmas forças que geram a estrutura terciária:
    • Pontes de hidrogénio
    • Ligações iónicas
    • Pontes de dissulfureto (ligações covalentes)
    • Ligações metálicas
    • Interações hidrofóbicas
  • O enrolamento terciário e quaternário produzem vários motivos comuns:
    • β–α–β
    • Barris β (comum em canais membranários)
    • Hélice–volta–hélice

Proteínas chaperonas

As proteínas chaperonas ajudam no enrolamento proteico.

  • As chaperonas são proteínas tipo barril que recolhem proteínas mal enroladas e usam energia do ATP para as enrolar novamente.
  • Estas proteínas podem ligar-se a regiões hidrofóbicas de proteínas desenroladas, permitindo o enrolamento adequado.
  • Encontrado em vários compartimentos celulares, tais como:
    • Citosol
    • Mitocôndria
    • Lúmen do retículo endoplasmático
As proteínas chaperonas ajudam no enrolamento das proteínas

As proteínas chaperonas ajudam no enrolamento das proteínas

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Desnaturação de proteínas

Uma proteína desnaturada é uma proteína que foi desenrolada e já não está funcional. Este desenrolamento ocorre sob certas condições, que incluem alterações em:

  • pH
  • Temperatura
  • Concentração iónica
Desnaturação de proteínas

As proteínas podem se desnaturar (ou desenrolar) como resultado de mudanças no pH, na temperatura ou na concentração iónica.

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Triagem de Proteínas

As proteínas precisam ser triadas e acabarão a permanecer na célula, sendo colocadas na parede da célula ou exportadas/secretadas.

Proteínas exportadas e de superfície

As proteínas destinadas à superfície celular e/ou secreção celular são sintetizadas no retículo endoplasmático rugoso (RER):

  • Durante a tradução, uma sequência peptídica de sinalização no final da cadeia polipeptídica em crescimento indica que uma proteína é destinada à secreção a partir da célula.
  • Uma proteína de reconhecimento de sinal (SRP pela sigla em inglês) liga-se à sequência peptídica sinalizadora, pausando o alongamento.
  • A SRP guia todo o ribossoma até ao RER e associa-o a um poro.
  • Quando a síntese é retomada, o polipéptido crescente é depositado dentro do RER.
  • As proteínas são então direcionadas para os lisossomas, para a membrana plasmática, ou embaladas para exocitose (secreção):
    • As proteínas secretadas seguem a via exocítica (secretória): RER → Complexo de Golgi (CG) → membrana plasmática (MP)
    • As proteínas destinadas ao CG, à MP, ou para secreção são transportadas em vesículas de transporte.
Acoplagem de um ribossoma no retículo endoplasmático rugoso

Acoplagem de um ribossoma no retículo endoplasmático rugoso
SRP: proteína de reconhecimento de sinal

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Proteínas intracelulares

  • As proteínas sintetizadas no citosol, não associadas ao RER, são mantidas dentro da célula.
  • Outros péptidos de sinalização específicos podem direcionar estas proteínas para a sua localização final na célula (por exemplo, o núcleo).

Vídeos recomendados

Modificação de Proteínas

Um polipéptido, após ser sintetizado, sofre novas modificações de modo a formar uma proteína funcional. Esta modificação pode incluir o corte de porções da cadeia de polipeptídica ou a adição de um grupo funcional.

Clivagem de proteínas

A clivagem de proteínas é o processo de remoção de certos polipéptidos para que a proteína se torne funcional.

  • Muitas proteínas não são funcionais imediatamente após a tradução; estas proteínas são chamadas pró-proteínas.
  • Os polipéptidos são clivados por enzimas proteolíticas.
  • Exemplos de aminoácidos ou péptidos que são tipicamente clivados:
    • O primeiro aminoácido (metionina) corresponde ao codão inicial em mRNA, sinalizando o início da tradução.
    • Os péptidos de sinal ajudam a proteína a chegar à sua localização adequada, mas não fazem parte da proteína funcional em si.
    • Enzimas e hormonas são frequentemente traduzidas como pró-proteínas, que necessitam de clivagem para se tornarem funcionais/ativas (por exemplo, o péptido C da insulina (pró-insulina) é clivado no CG).

Adição de um grupo funcional

As proteínas são ainda modificadas pela adição covalente de grupos funcionais e outras moléculas.

  • As modificações mais comuns incluem:
    • Fosforilação
    • Acetilação
    • Metilação
    • Ubiquitilação
    • Glicosilação
    • Lipidação
  • Locais comuns modificados:
    • Grupos hidroxil na serina, na treonina e na tirosina
    • Grupos amina na lisina, na arginina e na histidina
    • Grupos carboxilato em aspartato e glutamato
    • Os terminais N e C
  • Princípios gerais:
    • Grupos hidrofóbicos podem ajudar a que uma proteína se incorpore numa membrana.
    • A adição de cofatores pode aumentar a atividade enzimática.

Fosforilação

  • Adição do grupo fosforil (mais comum)
  • Funções comuns:
    • Regula a atividade enzimática
    • Troca de energia celular: ATP, trifosfato de guanosina (GTP), fosfato dinucleótido de nicotinamida adenina (NADPH)

Acetilação e metilação

  • Adição de grupo acetil ou metil
  • Funções comuns:
    • Ativa muitos fármacos
    • Regula a expressão génica e a síntese de proteínas
    • Modificações de histonas
Acetilação de um polipeptídio

Acetilação de um polipéptido
CoA: coenzima A
NAT: N-terminal acetiltransferases

Imagem: “Protein-acetylation-nterminal” by Hbf878. Licença: CC0 1.0

Ubiquitilação

  • Adição de ubiquitina
  • Funções:
    • Sinaliza proteínas para degradação no proteossoma
    • Modificações de histonas

Glicosilação

  • Adição de carboidratos para criar uma glicoproteína
  • Os tipos de glicoproteínas incluem:
    • N-glicoproteínas: ligadas ao nitrogénio na cadeia lateral da asparagina
    • O-glicoproteínas: ligadas ao oxigénio na cadeia lateral da serina ou da treonina
  • As proteínas glicosiladas são normalmente associadas à membrana celular ou são secretadas; exemplos comuns incluem:
    • Hormonas
    • Funções do sistema imune (por exemplo, encontradas em alguns anticorpos)
    • Identidade celular (por exemplo, tipos sanguíneos ABO)
  • A glicosilação afeta muitos processos celulares diferentes e está envolvida em:
    • Cancro
    • Diabetes
    • Doença de Alzheimer
Glicoproteína ligada a um n versus glicoproteína ligada a um o

Uma glicoproteína ligada a um N versus uma glicoproteína ligada a um O

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Lipidação

  • Adição de uma molécula lipídica para criar um proteolípido
  • Ocorre tipicamente em proteínas associadas a uma membrana fosfolipídica
  • Exemplos de lipidação:
    • Adição de uma “âncora” de glicosilfosfatidilinositol (GPI): frequentemente usado para ancorar as proteínas da superfície celular
    • N-miristoilação: adição de um grupo miristoil a algumas proteínas envolvidas na transdução de sinal, na oncogénese e na defesa do hospedeiro
    • Prenilação ou palmitoilação: adição de um grupo de prenil ou ácido palmítico às proteínas da membrana, tornando-as mais hidrofóbicas.

Relevância Clínica

Anormalidades na modificação pós-tradução e/ou no enrolamento ou triagem de proteínas podem levar a uma série de patologias médicas relevantes.

  • Inibidores de protease: O HIV usa o processo de proteólise durante o seu ciclo de vida para criar proteínas estruturais funcionais a partir de precursores. Estas proteases são um alvo dos medicamentos anti-HIV chamados inibidores de protease.
  • Doença de Alzheimer: doença neurodegenerativa que resulta em demência: Pensa-se que proteínas mal enroladas e/ou anormalmente modificadas, incluindo o péptido β-amiloide e as proteínas tau, estão associadas à doença de Alzheimer. Se a doença de Alzheimer resulta num aumento de proteínas desdobradas, ou se as proteínas desdobradas são a causa da doença ainda está a ser explorado.
  • Doença de Parkinson: doença progressiva neurodegenerativo do movimento que se apresenta com tremores, rigidez e lentidão do movimento: Pensa-se que a doença de Parkinson é causada, pelo menos em parte, pela acumulação de uma proteína chamada α-sinucleína nos neurónios da via nigroestriatal, levando à morte destes mesmos neurónios. A α-sinucleína leva à formação de agregados insolúveis, que se acumulam e interrompem a sinalização.
  • Fibrose quística (FQ): doença autossómica recessiva causada por mutações no gene CFTR. As mutações levam à disfunção dos canais de cloro, o que resulta em muco hiperviscoso e na acumulação de secreções. Há 5 classes de mutações. A Classe II é um grupo de mutações que causam um processamento pós-tradução anormal; devido a essas anormalidades, as proteínas não são levadas para os locais celulares corretos (e muitas vezes são defeituosas). Esta classe inclui a mutação comum F508del. As apresentações comuns de FQ incluem infeções respiratórias crónicas, deficiência no crescimento e insuficiência pancreática.

Referências

  1. Barrett, K. E., Barman, S. M., Brooks, H. L., Yuan, J. X. (2019). General principles & energy production in medical physiology. Ganong’s review of medical physiology, 26th ed. New York: McGraw-Hill Education. Retrieved from https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1159051016
  2. Bender, D. A., Murray, R. K. (2018). Glycoproteins. In Rodwell, V. W., et al. (Eds.). Harper’s Illustrated Biochemistry, 31st ed. New York: McGraw-Hill Education. Retrieved from https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1160192722
  3. Botham, K. M., Murray, R. K. (2018). Intracellular traffic & sorting of proteins. In Rodwell, V. W., et al. (Eds.). Harper’s Illustrated Biochemistry, 31st ed. New York: McGraw-Hill Education. Retrieved from https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1160192994
  4. Cooper, G. M. (2000). Protein folding and processing. Sinauer Associates. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9843/
  5. Sweeney, P., et al. (2017). Protein misfolding in neurodegenerative diseases: implications and strategies. Translational Neurodegeneration 6(6). https://doi.org/10.1186/s40035-017-0077-5
  6. Weil, P. A. (2018). The diversity of the endocrine system. In Rodwell, V. W., et al. (Eds.). Harper’s Illustrated Biochemistry, 31st ed. New York: McGraw-Hill Education. Retrieved from https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1160191674

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