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Processamento de Proteínas Pós-tradução

O processamento de proteínas pós-tradução (incluindo modificação pós-tradução) é o enrolamento, triagem, clivagem e modificações necessárias para tornar uma proteína funcional após a sua tradução. À medida que a proteína se enrola, forma complexas estruturas secundárias, terciárias e quaternárias. Além disso, novos grupos ou moléculas funcionais podem ser adicionados à cadeia polipeptídica, incluindo grupos fosforil, metil ou acetil; carboidratos; e lípidos. As proteínas também têm de ser triadas para o seu compartimento intracelular correto para desempenhar a sua função, devem ser embaladas para secreção ou ser inseridas na membrana celular apropriada.

Última atualização: Feb 25, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Visão Geral do Aminoácido

Os aminoácidos são os blocos de construção das proteínas. A compreensão dos princípios básicos dos aminoácidos permite uma compreensão mais abrangente do enrolamento e da modificação de proteínas.

Estrutura dos aminoácidos

Os aminoácidos que compõem as proteínas são conhecidos como α-aminoácidos. Cada um destes aminoácidos tem um carbono central conhecido como “carbono alfa”, que faz 4 ligações:

  • Ião de hidrogénio
  • Grupo carboxil: composto por ácido carboxílico (–COOH), criando a extremidade C-terminal do aminoácido
  • Grupo amina: formado por um grupo amina (–NH2), criando a extremidade N-terminal do aminoácido
  • Cadeia lateral R: o grupo funcional único de um aminoácido

Propriedades dos aminoácidos

Os aminoácidos podem ser categorizados pelas características dos seus grupos R, que podem ser:

  • Polares ou não polares
  • Hidrofóbico ou hidrofílico
  • Carregado ou não carregado, a pH fisiológico
  • Ácido ou básico
Classificação de aminoácidos pelo grupo r

Classificação de aminoácidos por grupo R

Image by Lecturio.

Enrolamento de Proteínas

Níveis de estrutura de proteínas

A estrutura proteica, que é frequentemente referida como enrolamento de proteínas, tem 4 níveis. Estes níveis são:

  1. Primário
  2. Secundário
  3. Terciário
  4. Quaternário

Estrutura primária

  • A estrutura primária é a sequência linear dos aminoácidos na cadeia polipeptídica.
  • “Missangas num fio” unidas por ligações peptídicas
  • Esta estrutura acaba por determinar todas as propriedades da proteína.
Exemplo da estrutura primária de uma proteína

Exemplo da estrutura primária de uma proteína

Image by Lecturio.

Estrutura secundária

  • Ocorre entre aminoácidos que estão relativamente próximos um do outro (tipicamente cerca de 3–10 aminoácidos separados)
  • 3 motivos comuns incluem:
    • Hélice-α: uma espiral com os grupos R no exterior
    • Cadeias e folhas β:
      • estrutura planar formada por filamentos de aminoácidos em ziguezague
      • Os grupos R sobressaem da parte superior e inferior da folha.
    • Voltas inversas: uma sequência curta, geralmente envolvendo prolina e/ou glicina, que ocorre entre hélices-α e/ou folhas β em pregas
  • As estruturas secundárias são estabilizadas por pontes de hidrogénio entre o oxigénio carboxílico e os hidrogénios amina.
  • Algumas proteínas fibrosas simples (por exemplo, a queratina) têm apenas estruturas primárias e secundárias.
  • Os modelos computacionais são muitas vezes capazes de prever estruturas secundárias com base na sequência de aminoácidos.
Exemplos de hélices α e folhas β em pregas

Exemplos de hélices α e folhas β em pregas

Imagem de Lecturio.

Estrutura terciária

A estrutura terciária é o enrolamento e os laços complexos que ocorrem como resultado de interações e ligação entre porções da proteína que estão mais distantes. Exemplos de interações que criam estrutura terciária incluem:

  • Pontes de hidrogénio: formam-se entre cadeias laterais polares
  • Pontes de dissulfureto: ligações covalentes fortes que se formam entre duas cisteínas
  • Ligações iónicas: formam-se entre um grupo R com carga positiva/ácido (por exemplo, grupo carboxilo do ácido aspártico) e um grupo R com carga negativa/básico (por exemplo, grupo amina da lisina).
  • Ligações metálicas: 2 regiões de uma proteína ligada a um metal (por exemplo, ferro)
  • Interações hidrofóbicas entre cadeias laterais não polares: orientam-se para dentro, afastadas da água, para criar espaços de exclusão hidrofóbicos.
Exemplo de estrutura terciária

Exemplo de estrutura terciária

Image by Lecturio.

Estrutura quaternária

Numa estrutura quaternária, várias subunidades de uma proteína juntam-se para formar uma única proteína.

  • Cada subunidade tem as suas próprias estruturas primárias, secundárias e terciárias.
  • As subunidades mantêm-se unidas pelas mesmas forças que geram a estrutura terciária:
    • Pontes de hidrogénio
    • Ligações iónicas
    • Pontes de dissulfureto (ligações covalentes)
    • Ligações metálicas
    • Interações hidrofóbicas
  • O enrolamento terciário e quaternário produzem vários motivos comuns:
    • β–α–β
    • Barris β (comum em canais membranários)
    • Hélice–volta–hélice

Proteínas chaperonas

As proteínas chaperonas ajudam no enrolamento proteico.

  • As chaperonas são proteínas tipo barril que recolhem proteínas mal enroladas e usam energia do ATP para as enrolar novamente.
  • Estas proteínas podem ligar-se a regiões hidrofóbicas de proteínas desenroladas, permitindo o enrolamento adequado.
  • Encontrado em vários compartimentos celulares, tais como:
    • Citosol
    • Mitocôndria
    • Lúmen do retículo endoplasmático
As proteínas chaperonas ajudam no enrolamento das proteínas

As proteínas chaperonas ajudam no enrolamento das proteínas

Image by Lecturio.

Desnaturação de proteínas

Uma proteína desnaturada é uma proteína que foi desenrolada e já não está funcional. Este desenrolamento ocorre sob certas condições, que incluem alterações em:

  • pH
  • Temperatura
  • Concentração iónica
Desnaturação de proteínas

As proteínas podem se desnaturar (ou desenrolar) como resultado de mudanças no pH, na temperatura ou na concentração iónica.

Image by Lecturio.

Triagem de Proteínas

As proteínas precisam ser triadas e acabarão a permanecer na célula, sendo colocadas na parede da célula ou exportadas/secretadas.

Proteínas exportadas e de superfície

As proteínas destinadas à superfície celular e/ou secreção celular são sintetizadas no retículo endoplasmático rugoso (RER):

  • Durante a tradução, uma sequência peptídica de sinalização no final da cadeia polipeptídica em crescimento indica que uma proteína é destinada à secreção a partir da célula.
  • Uma proteína de reconhecimento de sinal (SRP pela sigla em inglês) liga-se à sequência peptídica sinalizadora, pausando o alongamento.
  • A SRP guia todo o ribossoma até ao RER e associa-o a um poro.
  • Quando a síntese é retomada, o polipéptido crescente é depositado dentro do RER.
  • As proteínas são então direcionadas para os lisossomas, para a membrana plasmática, ou embaladas para exocitose (secreção):
    • As proteínas secretadas seguem a via exocítica (secretória): RER → Complexo de Golgi (CG) → membrana plasmática (MP)
    • As proteínas destinadas ao CG, à MP, ou para secreção são transportadas em vesículas de transporte.
Acoplagem de um ribossoma no retículo endoplasmático rugoso

Acoplagem de um ribossoma no retículo endoplasmático rugoso
SRP: proteína de reconhecimento de sinal

Image by Lecturio.

Proteínas intracelulares

  • As proteínas sintetizadas no citosol, não associadas ao RER, são mantidas dentro da célula.
  • Outros péptidos de sinalização específicos podem direcionar estas proteínas para a sua localização final na célula (por exemplo, o núcleo).

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Modificação de Proteínas

Um polipéptido, após ser sintetizado, sofre novas modificações de modo a formar uma proteína funcional. Esta modificação pode incluir o corte de porções da cadeia de polipeptídica ou a adição de um grupo funcional.

Clivagem de proteínas

A clivagem de proteínas é o processo de remoção de certos polipéptidos para que a proteína se torne funcional.

  • Muitas proteínas não são funcionais imediatamente após a tradução; estas proteínas são chamadas pró-proteínas.
  • Os polipéptidos são clivados por enzimas proteolíticas.
  • Exemplos de aminoácidos ou péptidos que são tipicamente clivados:
    • O primeiro aminoácido (metionina) corresponde ao codão inicial em mRNA, sinalizando o início da tradução.
    • Os péptidos de sinal ajudam a proteína a chegar à sua localização adequada, mas não fazem parte da proteína funcional em si.
    • Enzimas e hormonas são frequentemente traduzidas como pró-proteínas, que necessitam de clivagem para se tornarem funcionais/ativas (por exemplo, o péptido C da insulina (pró-insulina) é clivado no CG).

Adição de um grupo funcional

As proteínas são ainda modificadas pela adição covalente de grupos funcionais e outras moléculas.

  • As modificações mais comuns incluem:
    • Fosforilação
    • Acetilação
    • Metilação
    • Ubiquitilação
    • Glicosilação
    • Lipidação
  • Locais comuns modificados:
    • Grupos hidroxil na serina, na treonina e na tirosina
    • Grupos amina na lisina, na arginina e na histidina
    • Grupos carboxilato em aspartato e glutamato
    • Os terminais N e C
  • Princípios gerais:
    • Grupos hidrofóbicos podem ajudar a que uma proteína se incorpore numa membrana.
    • A adição de cofatores pode aumentar a atividade enzimática.

Fosforilação

  • Adição do grupo fosforil (mais comum)
  • Funções comuns:
    • Regula a atividade enzimática
    • Troca de energia celular: ATP, trifosfato de guanosina (GTP), fosfato dinucleótido de nicotinamida adenina (NADPH)

Acetilação e metilação

  • Adição de grupo acetil ou metil
  • Funções comuns:
    • Ativa muitos fármacos
    • Regula a expressão génica e a síntese de proteínas
    • Modificações de histonas
Acetilação de um polipeptídio

Acetilação de um polipéptido
CoA: coenzima A
NAT: N-terminal acetiltransferases

Imagem: “Protein-acetylation-nterminal” by Hbf878. Licença: CC0 1.0

Ubiquitilação

  • Adição de ubiquitina
  • Funções:
    • Sinaliza proteínas para degradação no proteossoma
    • Modificações de histonas

Glicosilação

  • Adição de carboidratos para criar uma glicoproteína
  • Os tipos de glicoproteínas incluem:
    • N-glicoproteínas: ligadas ao nitrogénio na cadeia lateral da asparagina
    • O-glicoproteínas: ligadas ao oxigénio na cadeia lateral da serina ou da treonina
  • As proteínas glicosiladas são normalmente associadas à membrana celular ou são secretadas; exemplos comuns incluem:
    • Hormonas
    • Funções do sistema imune (por exemplo, encontradas em alguns anticorpos)
    • Identidade celular (por exemplo, tipos sanguíneos ABO)
  • A glicosilação afeta muitos processos celulares diferentes e está envolvida em:
    • Cancro
    • Diabetes
    • Doença de Alzheimer
Glicoproteína ligada a um n versus glicoproteína ligada a um o

Uma glicoproteína ligada a um N versus uma glicoproteína ligada a um O

Image by Lecturio.

Lipidação

  • Adição de uma molécula lipídica para criar um proteolípido
  • Ocorre tipicamente em proteínas associadas a uma membrana fosfolipídica
  • Exemplos de lipidação:
    • Adição de uma “âncora” de glicosilfosfatidilinositol (GPI): frequentemente usado para ancorar as proteínas da superfície celular
    • N-miristoilação: adição de um grupo miristoil a algumas proteínas envolvidas na transdução de sinal, na oncogénese e na defesa do hospedeiro
    • Prenilação ou palmitoilação: adição de um grupo de prenil ou ácido palmítico às proteínas da membrana, tornando-as mais hidrofóbicas.

Relevância Clínica

Anormalidades na modificação pós-tradução e/ou no enrolamento ou triagem de proteínas podem levar a uma série de patologias médicas relevantes.

  • Inibidores de protease: O HIV usa o processo de proteólise durante o seu ciclo de vida para criar proteínas estruturais funcionais a partir de precursores. Estas proteases são um alvo dos medicamentos anti-HIV chamados inibidores de protease.
  • Doença de Alzheimer: doença neurodegenerativa que resulta em demência: Pensa-se que proteínas mal enroladas e/ou anormalmente modificadas, incluindo o péptido β-amiloide e as proteínas tau, estão associadas à doença de Alzheimer. Se a doença de Alzheimer resulta num aumento de proteínas desdobradas, ou se as proteínas desdobradas são a causa da doença ainda está a ser explorado.
  • Doença de Parkinson: doença progressiva neurodegenerativo do movimento que se apresenta com tremores, rigidez e lentidão do movimento: Pensa-se que a doença de Parkinson é causada, pelo menos em parte, pela acumulação de uma proteína chamada α-sinucleína nos neurónios da via nigroestriatal, levando à morte destes mesmos neurónios. A α-sinucleína leva à formação de agregados insolúveis, que se acumulam e interrompem a sinalização.
  • Fibrose quística (FQ): doença autossómica recessiva causada por mutações no gene CFTR. As mutações levam à disfunção dos canais de cloro, o que resulta em muco hiperviscoso e na acumulação de secreções. Há 5 classes de mutações. A Classe II é um grupo de mutações que causam um processamento pós-tradução anormal; devido a essas anormalidades, as proteínas não são levadas para os locais celulares corretos (e muitas vezes são defeituosas). Esta classe inclui a mutação comum F508del. As apresentações comuns de FQ incluem infeções respiratórias crónicas, deficiência no crescimento e insuficiência pancreática.

Referências

  1. Barrett, K. E., Barman, S. M., Brooks, H. L., Yuan, J. X. (2019). General principles & energy production in medical physiology. Ganong’s review of medical physiology, 26th ed. New York: McGraw-Hill Education. Retrieved from https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1159051016
  2. Bender, D. A., Murray, R. K. (2018). Glycoproteins. In Rodwell, V. W., et al. (Eds.). Harper’s Illustrated Biochemistry, 31st ed. New York: McGraw-Hill Education. Retrieved from https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1160192722
  3. Botham, K. M., Murray, R. K. (2018). Intracellular traffic & sorting of proteins. In Rodwell, V. W., et al. (Eds.). Harper’s Illustrated Biochemistry, 31st ed. New York: McGraw-Hill Education. Retrieved from https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1160192994
  4. Cooper, G. M. (2000). Protein folding and processing. Sinauer Associates. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9843/
  5. Sweeney, P., et al. (2017). Protein misfolding in neurodegenerative diseases: implications and strategies. Translational Neurodegeneration 6(6). https://doi.org/10.1186/s40035-017-0077-5
  6. Weil, P. A. (2018). The diversity of the endocrine system. In Rodwell, V. W., et al. (Eds.). Harper’s Illustrated Biochemistry, 31st ed. New York: McGraw-Hill Education. Retrieved from https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1160191674

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