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Procesamiento Postraduccional de Proteínas

El procesamiento postraduccional de las proteínas (incluida la modificación postraduccional) es el plegado, clasificación, escisión y las modificaciones necesarias para que una proteína sea funcional después de ser traducida. A medida que la proteína se pliega, forma complejas estructuras secundarias, terciarias y cuaternarias. Además, se pueden añadir nuevos grupos funcionales o moléculas a la cadena polipeptídica, incluyendo grupos fosforilo, metilo o acetilo; carbohidratos y lípidos. Las proteínas también tienen que ser clasificadas en el compartimento intracelular correcto para llevar a cabo su función, ser empaquetadas para su secreción o ser insertadas en la membrana celular adecuada.

Última actualización: 15 Mar, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General de los Aminoácidos

Los aminoácidos son los componentes básicos de las proteínas. Entender los fundamentos de los aminoácidos permite comprender mejor el plegamiento y la modificación de las proteínas.

Estructura de los aminoácidos

Los aminoácidos que componen las proteínas se conocen como α-aminoácidos. Cada uno de estos aminoácidos tiene un carbono central conocido como “carbono alfa”, que realiza 4 enlaces:

  • Ion de hidrógeno
  • Grupo carboxilo: formado por ácido carboxílico (–COOH), que crea el extremo C-terminal del aminoácido
  • Grupo amino: formado por un grupo amino (–NH2), que crea el extremo N-terminal del aminoácido
  • Cadena lateral R: el único grupo funcional de un aminoácido

Propiedades de los aminoácidos

Los aminoácidos pueden clasificarse por las características de sus grupos R, que pueden ser:

  • Polar o no polar
  • Hidrofóbico o hidrofílico
  • Cargado o no cargado a pH fisiológico
  • Ácido o básico
Clasificación de los aminoácidos por grupo r

Clasificación de los aminoácidos por grupo R

Imagen por Lecturio.

Plegamiento de Proteínas

Niveles de estructura de las proteínas

La estructura de las proteínas, que a menudo se denomina plegado de proteínas, tiene 4 niveles. Estos niveles son:

  1. Primario
  2. Secundario
  3. Terciario
  4. Cuaternario

Estructura primaria

  • La estructura primaria es la secuencia lineal de los aminoácidos de la cadena peptídica.
  • “Cuentas en una cuerda” unidas por enlaces peptídicos
  • Esta estructura determina en última instancia todas las propiedades de la proteína.
Ejemplo de estructura primaria de una proteína

Ejemplo de estructura primaria de una proteína

Imagen por Lecturio.

Estructura secundaria

  • Se produce entre aminoácidos que están relativamente cerca unos de otros (normalmente entre 3–10 aminoácidos)
  • Entre los 3 motivos más comunes se encuentran:
    • α-hélice: una espiral con los grupos R en el exterior
    • Las láminas y cadenas β:
      • Estructura plana formada por hebras de aminoácidos en zigzag
      • Los grupos R sobresalen de la parte superior e inferior de la lámina.
    • Giros inversos: una secuencia corta, que suele incluir prolina y/o glicina, que se produce entre α-hélices y/o láminas β-plegadas
  • Las estructuras secundarias se estabilizan mediante enlaces de hidrógeno entre el oxígeno carboxilo y los hidrógenos de la amina.
  • Algunas proteínas fibrosas simples (e.g., queratina) solamente tienen estructuras primarias y secundarias.
  • Los modelos informáticos suelen ser capaces de predecir las estructuras secundarias a partir de la secuencia de aminoácidos.
Ejemplos de α-hélices y láminas β-plegadas

Ejemplos de α-hélices y láminas β-plegadas

Imagen por Lecturio.

Estructura terciaria

La estructura terciaria es el complejo bucle y plegado que se produce como resultado de las interacciones y los enlaces entre las porciones de la proteína que están más separadas. Algunos ejemplos de interacciones que crean una estructura terciaria son:

  • Enlaces de hidrógeno: se forman entre cadenas laterales polares
  • Puentes disulfuro: fuertes enlaces covalentes que se forman entre dos cisteínas
  • Enlaces iónicos: se forman entre un grupo R cargado positivamente/ácido (e.g., el grupo carboxilo del ácido aspártico) y un grupo R cargado negativamente/básico (e.g., el grupo amina de la lisina)
  • Enlaces metálicos: 2 regiones de una proteína unidas a un metal (e.g., hierro)
  • Interacciones hidrofóbicas entre cadenas laterales no polares: se orientan hacia adentro, lejos del agua, para crear espacios de exclusión hidrofóbica.
Ejemplo de estructura terciaria

Ejemplo de estructura terciaria

Imagen por Lecturio.

Estructura cuaternaria

En una estructura cuaternaria, varias subunidades de una proteína se unen para formar una única proteína.

  • Cada subunidad tiene sus propias estructuras primaria, secundaria y terciaria
  • Las subunidades se mantienen unidas por las mismas fuerzas que generan la estructura terciaria:
    • Enlaces de hidrógeno
    • Enlaces iónicos
    • Puentes disulfuro (enlaces covalentes)
    • Enlaces metálicos
    • Interacciones hidrofóbicas
  • El plegado terciario y cuaternario producen varios motivos comunes:
    • β-α-β
    • Barras β (comunes en los canales de membrana)
    • Hélice-giro-hélice

Proteínas chaperonas

Las proteínas chaperonas ayudan al plegado de las proteínas.

  • Las chaperonas son proteínas en forma de barril que recogen las proteínas mal plegadas y utilizan la energía del adenosin trifosfato (ATP, por sus siglas en inglés) para volver a plegarlas correctamente.
  • Estas proteínas pueden unirse a las regiones hidrofóbicas de las proteínas no plegadas, lo que permite que se produzca un plegado adecuado.
  • Se encuentra en varios compartimentos celulares como:
    • Citosol
    • Mitocondrias
    • Lumen del retículo endoplásmico
Las proteínas chaperonas ayudan al plegado de las proteínas

Las proteínas chaperonas ayudan al plegado de las proteínas

Imagen por Lecturio.

Desnaturalización de proteínas

Una proteína desnaturalizada es una proteína que se ha desdoblado y ya no es funcional. Este desdoblamiento se produce bajo ciertas condiciones, que incluyen cambios en:

  • pH
  • Temperatura
  • Concentración iónica
Desnaturalización de las proteínas

Las proteínas pueden desnaturalizarse (o desdoblarse) como resultado de cambios en el pH, temperatura o concentración iónica.

Imagen por Lecturio.

Clasificación de Proteínas

Las proteínas deben ser clasificadas y acabarán permaneciendo en la célula, colocándose en la pared celular o siendo exportadas/secretadas.

Proteínas exportadas y de superficie

Las proteínas destinadas a la superficie celular y/o a la secreción de la célula se sintetizan en el retículo endoplásmico rugoso:

  • Durante la traducción, una secuencia de péptido señala el extremo de la cadena polipeptídica en crecimiento e indica que una proteína está destinada a ser secretada por la célula.
  • Una proteína de reconocimiento de señales se une a la secuencia del péptido señal, deteniendo la elongación.
  • La proteína de reconocimiento de señales, guía a todo el ribosoma hacia el retículo endoplásmico rugoso y lo asocia a un poro.
  • Cuando se reanuda la síntesis, el polipéptido en crecimiento se deposita dentro del retículo endoplásmico rugoso.
  • A continuación, las proteínas se dirigen a los lisosomas o a la membrana plasmática o se empaquetan para su exocitosis (secreción):
    • Las proteínas secretadas siguen la vía exocítica (secretora): retículo endoplásmico rugoso → aparato de Golgi → membrana plasmática
    • Las proteínas destinadas al aparato de Golgi, a la membrana plasmática o a la secreción, se mueven con la ayuda de vesículas de transporte.
Acoplamiento de un ribosoma en el retículo endoplásmico rugoso

Acoplamiento de un ribosoma en el retículo endoplásmico rugoso
SRP: proteína de reconocimiento de señales

Imagen por Lecturio.

Proteínas intracelulares

  • Las proteínas sintetizadas en el citosol, no asociadas al retículo endoplasmático rugoso, se mantienen dentro de la célula.
  • Otros péptidos señal específicos pueden dirigir estas proteínas a su ubicación final en la célula (e.g., el núcleo).

Modificación de Proteínas

Después de sintetizar un polipéptido, se somete a una nueva modificación para formar una proteína funcional. Esta modificación puede incluir el corte de partes de la cadena polipeptídica o la adición de un grupo funcional.

Escisión de proteínas

La escisión de proteínas es el proceso de eliminación de ciertos polipéptidos para que la proteína sea funcional.

  • Muchas proteínas no son funcionales inmediatamente después de la traducción; estas proteínas se denominan proproteínas.
  • Los polipéptidos son escindidos por enzimas proteolíticas.
  • Ejemplos de aminoácidos o péptidos que se suelen escindir:
    • El primer aminoácido (metionina) coincide con el codón de inicio del ácido ribonucleico mensajero (ARNm), lo que indica el comienzo de la traducción.
    • Los péptidos señalizadores ayudan a la proteína a llegar a su ubicación correcta, pero no forman parte de la proteína funcional en sí.
    • Las enzimas y las hormonas se traducen con frecuencia como proproteínas, que requieren ser escindidas para convertirse en funcionales/activas (e.g., el péptido C precursor de la insulina (proinsulina) se escinde en el aparato de Golgi).

Adición de un grupo funcional

Las proteínas se modifican además mediante la adición covalente de grupos funcionales y otras moléculas.

  • Las modificaciones más comunes son:
    • Fosforilación
    • Acetilación
    • Metilación
    • Ubiquitinación
    • Glicosilación
    • Lipidación
  • Sitios comunes que se modifican:
    • Grupos hidroxilos en serina, treonina y tirosina
    • Grupos aminos en la lisina, la arginina y la histidina
    • Grupos carboxilato en aspartato y glutamato
    • Los terminales N y C
  • Principios generales:
    • Los grupos hidrofóbicos pueden ayudar a una proteína a incorporarse a una membrana.
    • La adición de cofactores puede mejorar la actividad enzimática.

Fosforilación

  • Adición del grupo fosforilo (más común)
  • Funciones comunes:
    • Regula la actividad enzimática
    • Intercambio de energía celular: ATP, guanosina trifosfato, nicotinamida adenina dinucleótido fosfato

Acetilación y metilación

  • Adición del grupo acetilo o del grupo metilo
  • Funciones comunes:
    • Activa muchos productos farmacéuticos
    • Regula la expresión genética y la síntesis de proteínas
    • Modificaciones de las histonas
Acetilación de un polipéptido

Acetilación de un polipéptido
CoA: coenzima A
NAT: acetiltransferasas N-terminales

Imagen: “Protein-acetylation-nterminal” por Hbf878. Licencia: CC0 1.0

Ubiquitinación

  • Adición de ubiquitina
  • Funciones:
    • Marca las proteínas para su degradación en el proteasoma
    • Modificaciones de las histonas

Glicosilación

  • Adición de carbohidratos para crear una glicoproteína
  • Los tipos de glicoproteínas incluyen:
    • N-glicoproteínas: unidas al nitrógeno de la cadena lateral de la asparagina
    • O-glicoproteínas: unidas al oxígeno en la cadena lateral de la serina o la treonina
  • Las proteínas glicosiladas suelen estar asociadas a la membrana celular o son secretadas; algunos ejemplos comunes son:
    • Hormonas
    • Funciones del sistema inmunitario (e.g., se encuentran en algunos anticuerpos)
    • Identidad celular (e.g., tipos de sangre ABO)
  • La glicosilación afecta a muchos procesos celulares diferentes y está implicada en:
    • Cáncer
    • Diabetes
    • Enfermedad de Alzheimer
Glicoproteína ligada a la n frente a la ligada a la o

Una glicoproteína ligada a la N frente a una ligada a la O

Imagen por Lecturio.

Lipidación

  • Adición de una molécula lipídica para crear un proteolípido
  • Suele aparecer en proteínas asociadas a una membrana de fosfolípidos
  • Ejemplos de lipidación:
    • Adición de un “ancla” de glucosilfosfatidilinositol: comúnmente utilizado para anclar proteínas de la superficie celular
    • N-miristoilación: adición de un grupo miristoilo a algunas proteínas implicadas en la transducción de señales, oncogénesis y defensa del huésped
    • Prenilación o palmitoilación: adición de un grupo de prenilo o de ácido palmítico a las proteínas de membrana, haciéndolas más hidrofóbicas

Relevancia Clínica

Las anomalías en la modificación postraduccional y/o en el plegamiento o la clasificación de las proteínas pueden dar lugar a una serie de afecciones clínicamente importantes.

  • Inhibidores de la proteasa: el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) utiliza el proceso de proteólisis durante su ciclo vital para crear proteínas estructurales funcionales a partir de precursores. Estas proteasas son el objetivo de los medicamentos contra el VIH llamados inhibidores de la proteasa.
  • Enfermedad de Alzheimer: enfermedad neurodegenerativa que provoca demencia: se cree que las proteínas mal plegadas y/o anormalmente modificadas, entre ellas el péptido β-amiloide y las proteínas tau, están asociadas a la enfermedad de Alzheimer. Todavía se está estudiando si la enfermedad de Alzheimer provoca un aumento de las proteínas mal plegadas o si son las proteínas mal plegadas las que provocan la enfermedad.
  • Enfermedad de Parkinson: trastorno neurodegenerativo progresivo del movimiento que se presenta con temblores, rigidez y ralentización del movimiento: Se cree que la enfermedad de Parkinson está causada, al menos en parte, por la acumulación de una proteína llamada α-sinucleína en las neuronas de la vía nigroestriada, lo que provoca la muerte de estas neuronas. El mal plegamiento de la α-sinucleína conduce a la formación de agregados insolubles, que se acumulan e interrumpen la señalización.
  • Fibrosis quística: trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen CFTR. Las mutaciones conducen a una disfunción de los canales de cloruro, lo que da lugar a una mucosidad hiperviscosa y a la acumulación de secreciones. Hay 5 clases de mutaciones. La clase II es un grupo de mutaciones que causan un procesamiento postraduccional anormal; debido a estas anormalidades, las proteínas no son llevadas a las ubicaciones celulares correctas (y a menudo son defectuosas). Esta clase incluye la mutación común F508del. Las presentaciones más comunes de la fibrosis quística son las infecciones respiratorias crónicas, el retraso en el desarrollo y la insuficiencia pancreática.

Referencias

  1. Barrett, K. E., Barman, S. M., Brooks, H. L., Yuan, J. X. (2019). General principles & energy production in medical physiology. Ganong’s review of medical physiology, 26th ed. New York: McGraw-Hill Education. Retrieved from https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1159051016
  2. Bender, D. A., Murray, R. K. (2018). Glycoproteins. In Rodwell, V. W., et al. (Eds.). Harper’s Illustrated Biochemistry, 31st ed. New York: McGraw-Hill Education. Retrieved from https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1160192722
  3. Botham, K. M., Murray, R. K. (2018). Intracellular traffic & sorting of proteins. In Rodwell, V. W., et al. (Eds.). Harper’s Illustrated Biochemistry, 31st ed. New York: McGraw-Hill Education. Retrieved from https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1160192994
  4. Cooper, G. M. (2000). Protein folding and processing. Sinauer Associates. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9843/
  5. Sweeney, P., et al. (2017). Protein misfolding in neurodegenerative diseases: implications and strategies. Translational Neurodegeneration 6(6). https://doi.org/10.1186/s40035-017-0077-5
  6. Weil, P. A. (2018). The diversity of the endocrine system. In Rodwell, V. W., et al. (Eds.). Harper’s Illustrated Biochemistry, 31st ed. New York: McGraw-Hill Education. Retrieved from https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1160191674

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