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Pneumonite de Hipersensibilidade

A pneumonite de hipersensibilidade (PH), anteriormente conhecida como alveolite alérgica extrínseca, é uma doença inflamatória imunologicamente induzida que afeta os alvéolos, os bronquíolos e o parênquima pulmonar. É causada pela inalação repetida de um agente precipitante num hospedeiro suscetível que desencadeia primariamente uma reação de hipersensibilidade tipo III (mediada por imunocomplexos) na fase aguda e, de seguida, uma reação tipo IV (tardia) nas fases subaguda e crónica. A apresentação clínica da PH aguda inclui tosse, febre e mal-estar, enquanto as formas subagudas e crónicas apresentam-se com início insidioso de tosse e dispneia durante semanas a meses. O diagnóstico é auxiliado por tomografias computorizadas de alta resolução e lavado broncoalveolar. A abordagem inclui a evicção do agente precipitante e a administração de corticóides em casos subagudos e crónicos. O tratamento precoce apresenta um bom prognóstico, mas a exposição a longo prazo pode provocar cicatrizes e fibrose permanentes.

Última atualização: 31 May, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

A pneumonite de hipersensibilidade (PH), também chamada de alveolite alérgica extrínseca, é uma doença inflamatória imunologicamente induzida que afeta o parênquima pulmonar, os alvéolos e os bronquíolos. Esta patologia é causada pela inalação repetida de agentes precipitantes num hospedeiro suscetível.

Doença pulmonar intersticial causada por reações de hipersensibilidade:

  • Fase aguda: tipo III (mediada por imunocomplexos)
  • Fases subaguda e crónica: tipo IV (hipersensibilidade tardia/mediada por células T)
Classificação dpi

Doenças do interstício pulmonar por categorias
DPI: doença pulmonar intersticial

Imagem por Lecturio.

Classificação

A classificação é baseada na duração da doença e na frequência, duração e intensidade da exposição. Existe uma variabilidade considerável na apresentação e no curso.

  • PH aguda:
    • Início agudo dos sintomas após uma exposição maciça ao agente precipitante
    • Duração < 6 meses
    • A doença é reversível.
  • PH subaguda: sintomas leves, intermitentes ou progressivos que se desenvolvem ao longo de semanas devido à exposição repetida e contínua ao antigénio precipitante
  • PH crónica:
    • Exposição repetida e contínua de baixo nível ao antigénio precipitante
    • Duração > 6 meses
    • A doença é menos reversível com ↑ probabilidade de progressão.

Epidemiologia

  • Prevalência exata desconhecida
  • Prevalência aproximada:
    • 1-3 por cada 100.000 pessoas
    • 11 por cada 100.000 pessoas com idade ≥ 65 anos
  • Idade de início: geralmente 30-60 anos
  • Género:
    • Homens > mulheres devido ao viés de género associado às ocupações
    • As mulheres são tão suscetíveis quanto os homens quando expostas.
  • Tipos mais comuns:
    • Pulmão do fazendeiro
    • Pulmão do criador de pássaros
    • Pulmão do trabalhador químico

Etiologia

Estão descritas mais de 300 etiologias de PH numa ampla gama de exposições que envolvem antigénios transportados pelo ar.

Agentes etiológicos selecionados para a PH
Doença Exposição Antigénios
Pulmão do fazendeiro
  • Partículas de feno com bolor
  • Material vegetal com bolor
  • Actinomicetos termofílicos
  • Fungos (e.g., Aspergillus umbrasus)
Pulmão do criador de pássaros
  • Pombos
  • Periquitos
  • Galinhas
  • Perus
Proteínas presentes nas penas e nos excrementos
Pulmão do trabalhador químico Diversos produtos químicos Isocianatos
Bissinose Trabalho na indústria têxtil
  • Algodão
  • Linho
  • Fibras de cânhamo
Bagaçose Cana de açúcar com bolor Actinomicetos termofílicos
Pulmão do trabalhador de silos Fermentação em silos Gás de dióxido de nitrogénio
Pulmão do trabalhador do malte Processo de germinação da cevada
  • A. clavatus
  • A. fumigatus
Febre do humidificador Sistemas de humidificação contaminados em aparelhos de ar condicionado
  • Actinomicetos termofílicos
  • Mycobacterium
  • Candida albicans
  • Aureobasidium pullulans
Pulmão do trabalhador do cogumelo Transformação de compostos de cogumelos Actinomicetos termofílicos
Pulmão do lavador de queijo Queijo com bolor Penicilina casei
Pulmão do enólogo Bolor em uvas Botrytis

Fisiopatologia

Inicialmente, durante a PH aguda, o processo de doença é desencadeado por uma reação de hipersensibilidade tipo III (mediada por imunocomplexos). A exposição contínua altera o processo para uma reação de hipersensibilidade tardia tipo IV mediada por células T.

A patogénese está diretamente relacionada com anticorpos direcionados a antigénios proteicos específicos:

  • As proteínas estão geralmente em microrganismos, no entanto, a doença não é causada por infeção direta por esses agentes microbianos.
  • As proteínas desencadeantes podem ser orgânicas ou não orgânicas.

PH aguda (reação de hipersensibilidade mediada por imunocomplexos tipo III):

  • Formação de imunocomplexos:
    • Antigénios específicos estimulam a formação de anticorpos IgG.
    • Os antigénios ligam-se a anticorpos e formam complexos imunes circulantes.
  • Deposição de imunocomplexos dentro do parênquima pulmonar, alvéolos e bronquíolos
  • Ativação da via clássica do complemento:
    • Conduz à infiltração de PMNs (principalmente neutrófilos) e macrófagos
    • Dano inflamatório do tecido

PH subaguda e crónica (reação de hipersensibilidade tardia tipo IV mediada por células T):

  • Macrófagos e monócitos atingem os antigénios e apresentam-nos às células T.
  • As células T libertam mediadores inflamatórios (e.g., citocinas, quimiocinas).
  • Resulta em dano tecidual e pneumonite intersticial
  • As células T não são capazes de destruir completamente os antigénios rodeados pelos macrófagos → formação de granuloma não caseoso
  • Pode progredir para fibrose (mecanismo mal compreendido)

Apresentação Clínica

Pneumonite de hipersensibilidade aguda

A PH aguda geralmente ocorre após exposição maciça a um agente precipitante:

  • Início abrupto dos sintomas (4-8 horas) após a exposição
  • Resolução dos sintomas dentro de 12-48 horas após a remoção do antigénio desencadeante
  • Com exceção da história de exposição, pode parecer clinicamente semelhante a uma infeção vírica ou bacteriana
  • Sintomas:
    • Início abrupto de tosse
    • Aperto no peito
    • Dispneia sem sibilância
    • Febre
    • Arrepios
    • Mal-estar
    • Náuseas
    • Cefaleia
  • Exame físico:
    • Taquipneia
    • Crepitações finas difusas

Pneumonite de hipersensibilidade subaguda e crónica

  • Início insidioso e gradual ao longo de semanas a meses
  • O paciente pode não apresentar história de PH aguda ou pode não ser capaz de identificar um fator desencadeante.
  • Sintomas:
    • Tosse progressiva
    • Dispneia
    • Fadiga
    • Anorexia e perda de peso
  • Exame físico:
    • Taquipneia
    • Crepitações difusas
    • Achados mais graves na doença crónica com fibrose:
      • Cianose
      • Hipocratismo digital
      • Diminuição da expansibilidade torácica

Diagnóstico

Laboratório e patologia

  • Plasma:
    • ↑ IgGs séricas
      • Apenas confirma a exposição, mas não significa que esteja a causar a PH
      • Altas taxas de falsos positivos e falsos negativos
    • Testes não específicos para inflamação:
      • ↑ VS
      • ↑ PCR
      • ↑ LDH na fase aguda
      • Fator reumatóide +
    • Hemograma após exposição aguda:
      • Neutrofilia
      • Linfopenia
      • Eosinofilia geralmente não está presente.
  • Lavado broncoalveolar:
    • Teste mais sensível para PH
    • Caracterizado por linfocitose marcada (devido ao ↑ linfócitos T presente nas reações de hipersensibilidade tipo IV)
    • ↓ razão CD4 (células T auxiliares) para CD8 (células T citotóxicas)
    • ↑ PMNs (neutrófilos) na doença aguda
  • Biópsia:
    • Podem ser obtidas amostras cirúrgicas ou transbrônquicas (menor acuidade diagnóstica).
    • Infiltração de linfócitos em:
      • Tecido peribrônquico
      • Paredes alveolares
    • Granulomas mal formados em localização próxima aos bronquíolos respiratórios ou terminais
    • Fibrose na doença crónica
Biópsia de pneumonite de hipersensibilidade

Pneumonite de hipersensibilidade (PH):
O interstício celular da PH subaguda (A) é dominado por células plasmáticas (ampliação em B). Em (B) está presente um granuloma pouco diferenciado típico de PH.
(A, B) coloração H&E; (A) ampliação 40x original; (B) ampliação 400x original

Imagem: “My approach to interstitial lung disease using clinical, radiological and histopathological patterns” por Leslie KO. Licença: CC BY 2.0

Espirometria

  • Padrão restritivo:
    • ↓ Capacidade vital forçada (CVF; volume expirado forçado total)
    • ↓ Capacidade pulmonar total (CPT; volume total nos pulmões no final de uma inspiração máxima)
    • ↓ Complacência (os pulmões apresentam dificuldade na expansão)
  • Padrões obstrutivos (ou mistos) também são possíveis; mais comum em doenças graves:
    • ↓ Relação volume expiratório forçado no primeiro segundo (FEV1):CVF
    • ↓ Fluxo de ar (os bronquíolos estão parcialmente obstruídos pela inflamação e fibrose)
  • Compromisso da difusão de gases através da membrana alveolar:
    • ↓ Capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO, pela sigla em inglês)
    • Ocorre sempre na PH crónica, frequentemente na PH subaguda e ocasionalmente na PH aguda
  • Os testes de função pulmonar podem tornar-se normais nas formas agudas/subagudas, sem exposição adicional.

Imagiologia

  • TC de alta resolução torácica:
    • Mais sensível para PH do que o raio-X de tórax
    • Os achados desenvolvem-se com o agravamento da doença:
      • Predominância na zona média a superior de vidro fosco centrilobular ou opacidades nodulares
      • Sinais de hiperinsuflação pulmonar (comparar as imagens inspiratórias e expiratórias)
    • Conforme a progressão da doença:
      • ↑ Reticulação (indica fibrose)
      • Bronquiectasias de tração
      • Favo de mel
      • Sinais de enfisema
  • Radiografia do tórax:
    • Sem alterações específicas ou distintivas de PH
    • Frequentemente normal e/ou retorno ao estado normal após um episódio agudo
    • Achados típicos:
      • Infiltrados mal definidos, irregulares ou difusos
      • Opacidades micronodulares ou reticulares
      • Alterações fibróticas progressivas em doença mais grave
      • Classicamente, os achados são encontrados nos lobos superiores (diferente de outras fibroses pulmonares).
Avaliação radiológica e patológica de pneumonite de hipersensibilidade

Avaliação radiológica e patológica de marido e mulher no Japão que desenvolveram pneumonite de hipersensibilidade causada pela inalação de Trichosporon asahii, que crescia nas esteiras de palha da sua casa.
Esposa: A radiografia de tórax no dia da admissão mostra infiltrados leves predominantemente nos campos pulmonares médios e inferiores com múltiplas lesões nodulares dispersas (Painel A).
A TC (tomografia computorizada) de tórax realizada no mesmo dia confirma que estas lesões correspondem a opacidades em vidro fosco e nódulos centrilobulares abundantes, predominantemente localizados nos lobos inferiores bilaterais (Painel B).
As amostras obtidas por biópsia pulmonar transbrônquica (BPTB) demonstram organização na área peribrônquica com alveolite, a sugerir disseminação transbrônquica (Painel C).
Marido: raio-X de tórax (painel D) e TC torácica (painel E) a demonstrar opacidades em vidro fosco nos campos superiores pulmonares bilaterais.
As amostras obtidas da BPTB no hospital local revelam tecido em organização na área peribrônquica com alveolite, a sugerir disseminação transbrônquica (Painel F).

Imagem: “Familial summer-type hypersensitivity pneumonitis in Japan: two case reports and review of the literature” por Nakajima A, Saraya T, Mori T, Ikeda R, Sugita T, Watanabe T, Fujiwara M, Takizawa H, Goto H. Licença: CC BY 2.0

Prova de provocação inalatória

  • Reexposição do paciente ao desencadeante ambiental suspeito.
  • Deve ser realizado em ambiente hospitalar com suporte adequado
  • Verificar se ocorre o desenvolvimento de sintomas e se existem achados espirométricos ou radiológicos sugestivos de PH.

Critérios de diagnóstico

Os critérios de diagnóstico ainda são objeto de discussão, no entanto, geralmente incluem os seguintes:

  1. Exposição conhecida a um antigénio agressor identificado por:
    • História de exposição
    • Anticorpos séricos IgG contra o antigénio
  2. Achados clínicos, radiográficos ou fisiológicos compatíveis:
    • Sintomas respiratórios: tosse, dispneia, crepitações
    • Achados na TC de alta resolução (TCAR): opacidades reticulares, nodulares ou em vidro fosco
    • Espirometria alterada: geralmente com padrão restritivo, mas pode ser obstrutivo ou misto; ↓ DLCO
  3. Lavado broncoalveolar (LBA) com linfocitose > 20% (frequentemente > 50%)
  4. Prova de provocação inalatória positiva
    • Reexposição ao ambiente
    • Prova de inalação em ambiente hospitalar
  5. Histopatologia consistente com PH:
    • Granulomas não caseosos mal formados
    • Infiltrados de células mononucleares (principalmente linfócitos)

Tratamento

  • Eliminação (de preferência) ou redução da exposição ao antigénio precipitante:
    • Remoção do paciente do ambiente onde se encontra o antigénio.
    • Remoção do antigénio do meio ambiente.
    • Purificação do ar inalado:
      • Máscaras para o pólen
      • Capacetes com fluxo de ar
      • Fornecer ar fresco
  • Glucocorticóides:
    • Prednisona
    • Raramente necessário em casos agudos
    • Teste de curta duração (7–14 dias) útil em casos subagudos e crónicos
    • É mais provável que ajude pacientes com características inflamatórias:
      • Opacidades em vidro fosco na TCAR
      • Linfocitose no LBA
      • Granulomas na patologia
  • Agentes imunossupressores:
    • Opções:
      • Azatioprina
      • Micofenolato mofetil
    • Pouco estudados na PH
    • Podem ser tentados em pacientes com PH crónica que não respondam a corticóides
  • Transplante pulmonar

Diagnóstico Diferencial

  • Febre por inalação: um grupo de condições (e.g., febre do fumo metálico) causado pela inalação de produtos químicos e agentes orgânicos que danificam diretamente os pulmões, mas não são formas verdadeiras de PH (que são reações de hipersensibilidade): as febres por inalação são caracterizadas por febre, arrepios, mal-estar, cefaleias e mialgias sem achados pulmonares proeminentes. O início dos sintomas ocorre geralmente 4 a 12 horas após a exposição. O tratamento é de suporte.
  • Síndrome da poeira orgânica tóxica: ocorre após a exposição a bioaerossóis contaminados com fungos produtores de toxinas: os sintomas iniciam-se após a exposição à poeira contaminada e incluem febre, arrepios, dispneia, mialgias e tosse. O exame clínico pode revelar leucocitose, opacidades difusas na radiografia de tórax, padrão restritivo na espirometria e as biópsias revelam bronquiolite obliterativa sem granulomas. Podem surgir casos sem sensibilização prévia, por isso não são verdadeiras formas de PH.
  • Doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC): uma doença respiratória inflamatória caracterizada por obstrução ao fluxo de ar: esta patologia inclui enfisema, bronquite crónica e asma obstrutiva crónica. A bronquite crónica é a causa mais comum de doença pulmonar em trabalhadores agrícolas, mesmo na ausência de história de tabagismo. O diagnóstico é feito com espirometria que revela um padrão obstrutivo. O tratamento é realizado com beta-agonistas, antagonistas muscarínicos e corticóides.
  • Fibrose pulmonar idiopática: doença pulmonar parenquimatosa progressiva, difusa e espontânea, que resulta em fibrose crónica sem uma causa identificável: são geralmente pacientes com idade avançada que se apresentam com início gradual de tosse e dispneia ao longo de meses. Esta patologia pode ser difícil de distinguir da PH e geralmente requer uma biópsia pulmonar, além da espirometria e TCAR para o diagnóstico. O tratamento é essencialmente de suporte e o prognóstico é mau.
  • Sarcoidose: uma doença granulomatosa que afeta vários sistemas orgânicos sem uma etiologia conhecida: a apresentação mais comum inclui opacidades reticulares pulmonares, adenopatia hilar bilateral e lesões cutâneas, articulares ou oculares. Os pacientes são geralmente assintomáticos, embora possam apresentar tosse, dispneia, febre e mal-estar. O diagnóstico é realizado através de imagiologia, espirometria, LBA e frequentemente requer uma biópsia. O tratamento é normalmente realizado com glicocorticóides.

Referências

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  2. King TE (2019). Hypersensitivity pneumonitis (extrinsic allergic alveolitis): Clinical manifestations and diagnosis. In Hollingsworth H (Ed.), UpToDate. Retrieved February 26, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/hypersensitivity-pneumonitis-extrinsic-allergic-alveolitis-clinical-manifestations-and-diagnosis
  3. King TE (2019). Hypersensitivity pneumonitis (extrinsic allergic alveolitis): Epidemiology, causes, and pathogenesis. In Hollingsworth H (Ed.), UpToDate. Retrieved March 2, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/hypersensitivity-pneumonitis-extrinsic-allergic-alveolitis-epidemiology-causes-and-pathogenesis
  4. King TE (2019). Hypersensitivity pneumonitis (extrinsic allergic alveolitis): Treatment, prognosis, and prevention. In Hollingsworth H (Ed.), UpToDate. Retrieved March 2, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/hypersensitivity-pneumonitis-extrinsic-allergic-alveolitis-treatment-prognosis-and-prevention
  5. Johannson KA, Elicker BM, Vittinghoff E, et al. (2016). A diagnostic model for chronic hypersensitivity pneumonitis. Thorax 71:951.
  6. Hsieh C (2020). Hypersensitivity pneumonitis. Emedicine. Retrieved January 26, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/299174-overview#a7
  7. Kline JN, Hunninghake GW (2008). Hypersensitivity pneumonitis and pulmonary infiltrates with eosinophilia. In Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, et al. (Eds.) Harrison’s Internal Medicine (17th ed., pp. 1607-1610).

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