Perturbações Congénitas do Desenvolvimento Sexual

O termo "perturbações do desenvolvimento sexual" refere-se a um grupo de doenças caracterizadas pelo desenvolvimento sexual atípico num indivíduo, que pode envolver anomalias na estrutura e/ou função dos órgãos reprodutores internos e/ou genitália externa. O desenvolvimento sexual típico começa com o sexo cromossómico (por exemplo, 46,XY ou 46,XX), que determina a diferenciação sexual das gónadas (por exemplo, testículos ou ovários), que secretam hormonas que determinam o fenótipo (por exemplo, masculino ou feminino) . A maioria das perturbações do desenvolvimento sexual deve-se a anomalias nos cromossomas, em enzimas ou em recetores específicos. O diagnóstico geralmente envolve a análise do cariótipo e dos níveis hormonais específicos. O tratamento pode ser complexo e geralmente inclui psicoterapia, terapia de reposição hormonal e/ou cirurgia.

Última atualização: Jul 18, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Visão Geral do Desenvolvimento Sexual

Definição

As perturbações do desenvolvimento sexual são um grupo de doenças caracterizadas pelo desenvolvimento sexual atípico de um indivíduo, envolvendo anomalias na estrutura e/ou função tanto dos órgãos reprodutores internos quanto da genitália externa.

Visão geral do desenvolvimento sexual típico

  • Sexo cromossómico → determina o sexo gonadal → determina o sexo fenotípico
  • Até às 6 semanas de gestação, o desenvolvimento do sexo é idêntico e não binário. As estruturas em desenvolvimento incluem:
    • Gónadas não binárias, bipotentes, indiferenciadas
    • Ductos de Wolff e de Müller (ambos estão presentes em ambos os sexos, inicialmente)
    • Seio urogenital
    • O tubérculo genital, tumefações genitais e pregas genitais
  • Os genes presentes na fertilização determinarão como as gónadas bipotentes em desenvolvimento se diferenciam (por exemplo, num testículo ou num ovário).
  • As gónadas em desenvolvimento irão secretar hormonas:
    • A presença e/ou ausência de hormonas específicas irá determinar como as restantes estruturas se diferenciam.
    • Em geral, os órgãos e as estruturas femininas são o fenótipo “padrão” se os genes e as hormonas específicos não estiverem presentes para estimular a diferenciação masculina.

Órgãos e características sexuais

  • As gónadas desenvolvem-se com base no cariótipo/genes que estão presentes.
    • Testículos:
      • Desenvolvem-se quando a região determinante do sexo do cromossoma Y (gene SRY) está presente
      • Secretam testosterona e hormona anti-Mülleriana (HAM)
    • Os ovários desenvolvem-se quando o cromossoma X está presente e/ou o SRY está ausente.
    • Ovotestis: uma gónada contendo tecido ovárico e testicular encontrada em pacientes com hermafroditismo verdadeiro
  • As estruturas de Wolff diferenciam-se dos ductos de Wolff (mesonéfricos) na presença de testosterona:
    • Epidídimo
    • Canais deferentes
    • Vesículas seminais
    • Ductos ejaculatórios
  • As estruturas de Müller diferenciam-se dos ductos de Müller (paramesonéfricos) quando a HAM está ausente:
    • Útero
    • Trompas de Falópio
    • ⅓ superior da vagina
  • A genitália externa desenvolve-se a partir do tubérculo genital indiferenciado, das tumefações genitais e das pregas genitais com base na presença ou ausência de testosterona.
    • Masculino: testosterona → pénis e escroto
    • Feminino: falta de testosterona → clitóris, grandes lábios, pequenos lábios
  • Os caracteres sexuais secundários desenvolvem-se com base no ambiente hormonal da puberdade.
    • Caracteres androgénicos: devido à presença de testosterona e/ou diidrotestosterona (DHT)
      • Pêlos púbicos e axilares
      • Pêlos faciais e corporais de distribuição e qualidade androgénica (escuros e grossos)
      • Aprofundamento da voz
      • ↑ Massa muscular
    • Os caracteres estrogénicos resultam da presença de estrogénio:
      • Desenvolvimento mamário
      • Ancas mais largas

Desenvolvimento masculino típico

O desenvolvimento masculino começa devido à presença da região determinante do sexo do gene do cromossoma Y (gene SRY).

  • Gene SRY → produz a proteína SRY (também conhecida como fator determinante dos testículos):
    • Estimula a diferenciação da gónada bipotente em testículos
    • Estimula o desenvolvimento de:
      • Túbulos seminíferos
      • Células de Leydig
      • Células de Sertoli
    • Suprime a diferenciação dos ovários
  • Os testículos secretam:
    • HAM
    • Testosterona
    • DHT
  • As hormonas acima causam:
    • Estimulação dos ductos de Wolff (por volta da 8ª semana) para se diferenciarem em epidídimo, canal deferente, vesículas seminais e ductos ejaculatórios
    • Regressão dos ductos de Müller
    • Diferenciação da próstata e da genitália externa
  • O processo de diferenciação está praticamente concluído por volta das 12 semanas de gestação.
Desenvolvimento masculino

Desenvolvimento masculino

DHT: dihidrotestosterona
Imagem por Lecturio.
Sex determination in humans

Determinação do sexo em humanos:
O cromossoma Y inclui o gene SRY (sigla em inglês para região determinante do sexo Y) que codifica o fator determinador de testículos (TDF, pela sigla em inglês), que faz com que as gónadas embrionárias se diferenciem em testículos (gónadas masculinas) levando ao desenvolvimento masculino.
Na ausência da proteína TDF (ou seja, sem cromossoma Y), as gónadas embrionárias diferenciam-se em ovários (gónadas femininas).
O sexo feminino tem 2 cópias do cromossoma X (XX);
o sexo masculino tem 1 cromossoma X e 1 cromossoma Y (mais pequeno) (XY).

Imagem por Lecturio.

Desenvolvimento feminino típico

  • O desenvolvimento do ovário a partir da gónada bipotente requer:
    • Ausência de SRY (impedindo a diferenciação em testículos)
    • Presença de vários genes encontrados no cromossoma 1, incluindo:
      • WNT4
      • R espondina 1 (Rspo1)
    • Começa por volta das 10 semanas de desenvolvimento
  • A diferenciação e o desenvolvimento dos ductos de Müller e da genitália externa ocorrem quando os androgénios testiculares e a AHM estão ausentes.
  • Os embriões desenvolvem-se no “ambiente hormonal feminino” dentro da sua mãe; portanto, não é claro se as hormonas produzidas pelo feto são necessárias para o seu desenvolvimento.

Resumo das Perturbações do Desenvolvimento Sexual Comuns

Tabela: Perturbações do desenvolvimento sexual comuns
Perturbação Fisiopatologia Pontos chave
Síndrome de insensibilidade aos androgénios (SIA)
  • Resposta reduzida ou nenhuma resposta aos androgénios
  • Devido a mutações que afetam a quantidade ou a função dos recetores de androgénios
  • ↑↑ Níveis de testosterona sérica
  • Os indivíduos afetados são 46,XY.
  • Genitália feminina fenotípica
  • Testículos presentes (não descidos)
  • Sem estruturas Müllerianas
  • Normalmente apresenta-se na adolescência como amenorreia primária, mamas bem desenvolvidas e pelos púbicos escassos
Défice de 5-α-redutase
  • A mutação de perda de função no gene 5-α-redutase limita a conversão da testosterona em dihidrotestosterona (DHT).
  • Testosterona normal ou ↑ com ↓ DHT
  • Os indivíduos afetados são 46,XY.
  • Compromisso da virilização in utero → genitália ambígua ao nascimento
  • Testículos presentes
  • Sem estruturas de Müller
Deficiência de aromatase
  • ↓ Aromatase → ↓ conversão de testosterona em estrogénio
  • Os indivíduos terão:
    • ↓ estrogénio
    • ↑ testosterona
  • Indivíduos 46,XX:
    • Estruturas de Müller presentes
    • Genitália virilizada/ambígua
    • Amenorreia primária, sem desenvolvimento mamário, pelos púbicos normais
  • Indivíduos 46,XY:
    • Estruturas de Wolff normais e genitália masculina fenotípica
    • Pode ter testículos que não desceram, baixa libido e/ou problemas de fertilidade
  • Todos são propensos aos efeitos do ↑ testosterona (por exemplo, problemas de fertilidade, dislipidemia, intolerância à glicose).
Hiperplasia adrenal congénita
  • Devido a défice numa das enzimas envolvidas na via da esteroidogénese
  • Deficiência de 21-hidroxilase é de longe a mais comum
  • Os substratos intermédios são desviados para a produção de testosterona (veja o diagrama abaixo).
  • Leva a ↓ cortisol, ↓ aldosterona, ↑ ACTH e ↑ testosterona
  • Indivíduos 46, XX:
    • Estruturas Müllerianas presentes
    • Genitália virilizada/ambígua
  • Indivíduos 46, XY:
    • Estruturas de Wolff normais e genitália masculina fenotípica
    • Crises de salt-wasting (1-2 semanas de vida)
    • Virilização precoce
  • Todos são propensos aos efeitos de ↑ testosterona e tumores adrenais.
Síndrome de Kallmann
  • Diminuição da secreção ou ausência de hormona libertadora de gonadotrofina (GnRH)
  • Leva à falta de todas as hormonas sexuais
  • Afeta ambos os sexos
  • Pode dever-se a mutações numa variedade de genes
  • Apresenta ausência de desenvolvimento sexual na puberdade devido à falta de hormonas sexuais
  • Achado principal: associado a anosmia (ausência do olfato)
  • Podem estar presentes outras anomalias, incluindo fenda labiopalatina, perda auditiva, sindactilia e agenesia renal.
Disgenesia gonadal 46,XX
  • Tecido ovárico não funcional → ↓↓ estrogénio
  • Devido a várias mutações que afetam o desenvolvimento ovárico
  • Os indivíduos afetados são 46,XX.
  • Genitália feminina fenotípica
  • Estruturas de Müller presentes
  • Apresenta-se na adolescência com amenorreia primária e ausência de todos os caracteres sexuais secundários
Síndrome de Swyer
  • Indivíduos 46,XY com tecido gonadal não funcional → ↓ testosterona e ↓ estrogénio
  • A HAM e a testosterona não são secretadas durante o desenvolvimento do embrião → desenvolvimento do útero, da vagina e de genitália feminina
  • As mutações podem ser num cromossoma X, Y (região SRY) ou autossómico.
  • Genitália feminina fenotípica
  • Estruturas de Müller presentes
  • Os testículos subdesenvolvidos são chamados de “gónadas estriadas” → ↑ risco de tumores:
    • Gonadoblastoma
    • Disgerminoma
  • Apresenta-se na adolescência com amenorreia primária e ausência de todos os caracteres sexuais secundários
Hermafroditismo verdadeiro
  • Os pacientes têm pelo menos 1 gónada ovotéstis que contém elementos ováricos e testiculares.
  • Pode ter um ovário ou um testículo normal no lado contralateral
  • O cariótipo pode ser 46,XX (aproximadamente 80%), 46,XY, ou 46,XX/XY mosaico (raro).
  • Genitália externa ambígua ou normal no nascimento
  • As estruturas internas dependem das gónadas adjacentes:
    • As trompas de falópio podem desenvolver-se ao lado de um ovário ou ovotéstis (60%‒70% das vezes).
    • O canal deferente e o epidídimo desenvolvem-se ao lado de um testículo.
    • O útero pode se desenvolver se houver um ovário.
Síndrome de Turner
  • Anomalia cromossómica com um cromossoma X parcial ou totalmente ausente
  • Ocorre devido à não disjunção durante a meiose ou a mitose
  • Os indivíduos afetados são 45,X0.
  • Genitália feminina fenotípica
  • Estruturas de Müller presentes
  • Aparência característica, incluindo baixa estatura, pescoço alado, tórax em escudo e linha do cabelo baixa
  • Múltiplas anomalias médicas envolvendo os sistemas cardíaco, renal, reprodutivo, esquelético e linfático
  • Causa mais comum de amenorreia primária
Síndrome de Klinefelter
  • Anomalia cromossómica caracterizada por 1 ou mais cromossomas X num cariótipo masculino
  • Mais frequentemente 47,XXY
  • Outros cariótipos possíveis: 48,XXXY e 48,XXYY
  • ↓ Testosterona e ↑ estrogénio em comparação com os níveis típicos em homens
  • Genitália masculina fenotípica
  • Estruturas de Wolff presentes; Estruturas de Müller ausentes
  • Apresenta-se na adolescência com testículos pequenos, ↓ pelos corporais, ginecomastia e infertilidade
  • Causa mais comum de hipogonadismo em homens
Deficiência de 21-hidroxilase

Deficiência de 21-hidroxilase:
Diagrama da fisiopatologia da hiperplasia adrenal congénita devido à deficiência de 21-hidroxilase

Imagem por Lecturio.

Princípios de Diagnóstico

O diagnóstico diferencial das perturbações do desenvolvimento sexual geralmente inclui muitas das doenças listadas acima. A abordagem diagnóstica geral para ajudar a determinar o diagnóstico apropriado está listada abaixo.

Exame

  • Exame genital:
    • A genitália ambígua deve-se provavelmente a ↑ testosterona/DHT em indivíduos sem SRY (por exemplo, 46,XX) ou ↓ testosterona em indivíduos com SRY (por exemplo, 46,XY)
    • Avaliar o tamanho e a descida dos testículos.
  • Exame pélvico interno em mulheres fenotípicas:
    • O colo do útero é visível?
    • O útero é palpável?
  • Avaliação dos caracteres sexuais secundários em adolescentes/adultos:
    • Desenvolvimento mamário = estrogénio presente
    • Pelos púbicos e axilares = testosterona presente
    • Pelos faciais/corporais, voz mais grave = testosterona presente
  • Procurar por achados associados a síndromes específicas (por exemplo, pescoço alado na síndrome de Turner).

Exames Laboratoriais

  • Cariótipo com FISH para avaliar a presença ou ausência do gene SRY
  • Testosterona:
    • Reduzida nas síndromes de Kallman, Swyer e Klinefelter
    • Aumentada ou normal na síndrome de insensibilidade aos androgénios (SIA), deficiência de 5α-redutase, défice de aromatase e hiperplasia adrenal congénita
  • DHT:
    • Diminuida na deficiência de 5α-redutase
    • Aumentada na SIA
  • Hormona folículo estimulante (FSH) e hormona luteinizante (LH):
    • Diminuição na síndrome de Kallman (devido à hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH))
    • Aumento na disgenesia gonadal 46,XX e na síndrome de Swyer (função GnRH normal com gónadas não responsivas)
  • 17-hidroxiprogesterona: ↑ na hiperplasia adrenal congénita

Imagiologia

Ecografia abdominopélvica para avaliar os órgãos internos:

  • Presença ou ausência de útero
  • Avaliação das gónadas

Considerar a obtenção de imagens dos rins e do trato urinário, porque as anomalias nos órgãos reprodutivos estão frequentemente associadas a anomalias renais/urinárias.

Príncipios de Tratamento

  • Fatores que afetam o tratamento:
    • Idade de apresentação (bebé, adolescente ou adulto)
    • Identidade de género e preferências do paciente
    • Status hormonal
  • Psicoterapia/aconselhamento: Todos os pacientes (e potencialmente os membros da família) devem ser encaminhados para terapia.
  • A terapia de reposição hormonal (TRH) pode ser indicada em pacientes com défices hormonais (por exemplo, testosterona e/ou estrogénio).
  • Cirurgia:
    • Gónadas anormais, especialmente gonadoblastomas e disgerminomas, representam um alto risco de malignidade → a excisão cirúrgica está recomendada
    • Cirurgia reconstrutiva ou de reatribuição

Referências

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