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Oxazolidinonas

As oxazolidinonas (linezolida e tedizolida) são inibidores da síntese de proteínas bacterianas. O seu local de ligação único no RNA ribossómico 23S do ribossoma 50S dá-lhes resistência cruzada nula com outros antibióticos. Estes fármacos são facilmente absorvidos e amplamente distribuídos no corpo, e estão indicados para infeções por bactérias gram-positivas, incluindo MRSA e Enterococcus resistente à vancomicina. Os efeitos adversos incluem distúrbios gastrointestinais, mielossupressão, neuropatia periférica ou ótica e acidose lática. A linezolida é um inibidor fraco da monoamina oxidase, que pode aumentar o risco de síndrome da serotonina quando coadministrado com outros fármacos serotoninérgicos.

Última atualização: 30 May, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Estrutura química

  • Os fármacos de oxazolidinona contêm o mesmo anel pentatómico (2-oxazolidona) contendo nitrogénio (N) e oxigénio (O).
  • Semelhante a um azol (oxazol) contendo N e O, com um carbono oxidado a uma cetona

Mecanismo de ação

  • Inibe a síntese de proteínas bacterianas
    • Liga-se ao RNA ribossómico (rRNA) 23S bacteriano da subunidade 50S
    • Bloqueia a formação do complexo de iniciação 70S → impede a tradução
  • Previne:
    • Crescimento bacteriano
    • Produção de toxinas
  • Principalmente bacteriostático (exceção: bactericida contra a maioria das estirpes de Streptococcus)
  • Resistência:
    • Pode ocorrer devido a uma mutação no local de ligação no rRNA 23S
    • Sem resistência cruzada com outros antibióticos inibidores da síntese de proteínas
Local de ação da linezolida

Local de ação da linezolida na subunidade ribossómica 50S:
Esta construção inibe o início da síntese de proteínas e evita a replicação bacteriana.

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Farmacocinética

Absorção e distribuição

  • 90%–100% de biodisponibilidade após a administração oral
  • A tedizolida é um pró-fármaco → convertido na forma ativa por fosfatases
  • Ligação proteica:
    • Linezolida: fraca
    • Tedizolida: muito forte
  • Distribuído rapidamente em tecidos bem perfundidos
  • O volume de distribuição da linezolida é semelhante à água corporal total (↑ para a tedizolida).

Metabolismo

  • Hepático:
    • Linezolida: metabolizado por oxidação não enzimática em 2 metabolitos inativos
    • Tedizolida: sulfatação em conjugados de sulfato inativos
  • Não induzem nem inibem as enzimas do citocromo P450

Excreção

  • Linezolida: urina > fezes
  • Tedizolida: fezes > urina

Indicações

Cobertura antimicrobiana

  • As oxazolidinonas são usadas para tratar infeções causadas por bactérias gram-positivas, incluindo:
    • Streptococcus
    • Enterococcus, incluindo Enterococcus resistente à vancomicina (VRE)
    • Estafilococos coagulase-negativa
    • Staphylococcus aureus, incluindo MRSA
    • Bacillus
    • Corynebacterium
    • Listeria
  • A atividade contra espécies de Mycobacterium também foi demonstrada in vitro.

Tipos de infeções

Estes fármacos estão aprovados pela FDA para:

  • Linezolida:
    • Infeções da pele e dos tecidos moles
    • Pneumonia
    • Infeções por VRE
  • Tedizolida: infeções da pele e dos tecidos moles

Efeitos Adversos

Efeitos adversos

  • Distúrbios GI
  • Mielossupressão (todas as linhagens de células sanguíneas)
  • Neuropatia periférica e ótica
  • Acidose lática
  • Hepatotoxicidade
  • Hipoglicemia
  • Nota: Os efeitos colaterais mais graves ocorrem com mais frequência com o uso prolongado.

Precauções

A linezolida pode causar uma crise hipertensiva nas seguintes situações:

  • Hipertensão não controlada
  • Hipertiroidismo/tirotoxicose
  • Feocromocitoma

Interações farmacológicas

  • Agentes serotonérgicos: a linezolida pode inibir reversivelmente a monoamina oxidase → ↑ risco de síndrome da serotonina
    • Inibidores seletivos da recaptação da serotonina
    • Inibidores da recaptação da serotonina-norepinefrina
    • Inibidores da monoamina oxidase
  • Varfarina: ↑ TP
  • Fármacos simpaticomiméticos, vasopressores ou dopaminérgicos: ↑ pressão arterial

Comparação de Antibióticos

Tabela: Comparação de várias classes de antibióticos inibidores da síntese de proteínas bacterianas
Classe do fármaco Mecanismo de ação Cobertura Efeitos adversos
Anfenicois
  • Ligam-se à subunidade 50S
  • Previnem a transpeptidação
  • Gram-positivos
  • Gram-negativos
  • Atípicos
  • Distúrbios GI
  • Neurite ótica
  • Anemia aplásica
  • Síndrome do bebé cinzento
Lincosamidas
  • Ligam-se à subunidade 50S
  • Previnem a transpeptidação
  • Cocos gram-positivos:
    • MSSA
    • MRSA
    • Streptococcus
  • Anaeróbios
  • Distúrbios GI
  • Reações alérgicas
  • Colite pseudomembranosa
Macrólidos
  • Ligam-se à subunidade 50S
  • Previnem a transpeptidação
  • Gram-positivos
  • Gram-negativos
  • Atípicos
  • Complexo Mycobacterium avium
  • Distúrbios GI
  • Prolongamento do intervalo QT
  • Hepatotoxicidade
  • Exacerbação de miastenia gravis
Oxazolidinonas
  • Ligam-se ao rRNA 23S da subunidade 50S
  • Impedem a formação do complexo de iniciação
Cocos gram-positivos:
  • MSSA
  • MRSA
  • VRE
  • Streptococcus
  • Mielossupressão
  • Neuropatia
  • Acidose lática
  • Síndrome serotoninérgico
rRNA: RNA ribossómico
VRE: Enterococcus resistente à vancomicina
Gráfico de sensibilidade a antibióticos

Sensibilidade aos antibióticos:
Gráfico que compara a cobertura microbiana de diferentes antibióticos para cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos e anaeróbios.

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Referências

  1. Norrby R. (2001). Linezolid—a review of the first oxazolidinone. Expert Opin Pharmacother 2:293–302. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11336587/
  2. Hamel JC, Stapert D, Moerman JK, Ford CW. (200). Linezolid, critical characteristics. Infection 28:60–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10697798/
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  4. Deck DH, Winston LG. (2012). Tetracyclines, macrolides, clindamycin, chloramphenicol, streptogramins, & oxazolidinones. In Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology, 12th ed., pp. 809–819. https://pharmacomedicale.org/images/cnpm/CNPM_2016/katzung-pharmacology.pdf
  5. Drew RH, Peel T. (2020). Linezolid and tedizolid (oxazolidinones): An overview. In Baron, E.L. (Ed.), UpToDate. Retrieved June 28, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/linezolid-and-tedizolid-oxazolidinones-an-overview
  6. Azzouz A, Preuss CV. (2021). Linezolid. StatPearls. Retrieved June 28, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539793/
  7. Werth BJ. (2020). Lincosamides, oxazolidinones, and streptogramins. MSD Manual Professional Version. Retrieved June 28, 2021, from https://www.msdmanuals.com/professional/infectious-diseases/bacteria-and-antibacterial-drugs/lincosamides,-oxazolidinones,-and-streptogramins
  8. Pandit N, Singla RK, Shrivastava B. (2012). Current updates on oxazolidinone and its significance. International Journal of Medicinal Chemistry. https://doi.org/10.1155/2012/159285

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