Miopatias Mitocondriais

Descrição Geral

Definição

As miopatias mitocondriais são doenças que surgem de disfunções das mitocôndrias (as estruturas produtoras de energia). Estas doenças são caracterizadas por sintomas musculares proeminentes (tais como fraqueza muscular) e acompanhadas por vários sintomas nos órgãos com elevadas necessidades energéticas.

Etiologia

• Mutação (ou mutações) que envolvem o DNA nuclear (nDNA) ou o DNA mitocondrial (mtDNA) que resultam numa fosforilação oxidativa comprometida, de uma forma geral.
  • Mutação relacionada com o mtDNA herdada maternalmente
  • Também ocorrem esporadicamente
• Os defeitos envolvem:
  • Genes que codificam as proteínas da cadeia respiratória
  • Genes que codificam as proteínas auxiliares da cadeia respiratória (por exemplo, necessárias para a montagem)
  • Tradução do RNA mitocondrial
  • Meio lipídico da membrana mitocondrial interna
  • Depleção do mtDNA (defeito na manutenção do mtDNA)
  • Dinâmica mitocondrial (fusão/fissão)

Epidemiologia

• Nos Estados Unidos: estimados 1000–4000 nascimentos com doenças mitocondriais por ano
• Globalmente, é difícil determinar a prevalência exata devido a:
  • Dados em certas regiões estão menos disponíveis
  • Os sintomas menos graves passam despercebidos e, portanto, não são reportados.
• A partir de dados extrapolados em estudos feitos no nordeste da Inglaterra e Austrália, a prevalência estimada de doença mitocondrial é de 13 em cada 200.000.

Fisiopatologia

Mitocôndrias

• Organelos com múltiplas funções:
  • Produzem energia (ATP) através da fosforilação oxidativa
  • Envolvidas na apoptose, homeostasia do cálcio e produção de espécies reativas de oxigénio
  • Mantêm a membrana fosfolipídica que serve de limite para o citosol e local da cadeia respiratória
  • Replicam, transcrevem o próprio DNA e traduzem o RNA mensageiro (mRNA) em proteína(s)
• Enquanto que as mitocôndrias têm o seu próprio DNA, a maioria das proteínas necessárias são codificadas pelo nDNA e transportadas para o organelo.

Patologia mitocondrial

• Tanto os genes nucleares como os mitocondriais produzem proteínas necessárias para que as mitocôndrias desempenhem as suas várias funções.
• As mutações no nDNA ou no mtDNA afetam as funções mitocondriais, causando uma redução da produção de energia e um aumento do risco de danos por radicais de oxigénio.
• nDNA:
  • As mutações podem ser autossómicas recessivas, autossómicas dominantes ou ligadas ao cromossoma X.
  • As mutações de novo também ocorrem.
• mtDNA:
  • Um óvulo fertilizado transporta mitocôndrias predominantemente da mãe; assim, o genótipo mitocondrial é transmitido por via materna.
  • Podem ocorrer mutações esporádicas, o que indica que a descendência pode ter mtDNA diferente do da mãe.
  • Cada célula tem várias mitocôndrias e cada mitocôndria tem várias moléculas de DNA.
    • Homoplasmia: os mtDNA são todos idênticos.
    • Heteroplasmia: Presença de mutações em algumas das cópias do mtDNA.
  • A expressão clínica da(s) mutação(ões) é variável devido à heteroplasmia.
• Cérebro, coração e músculos geralmente requerem alta energia, então defeitos na função mitocondrial afetam de forma desproporcional esses órgãos.
  • A doença muscular (miopatia) pode ser a manifestação predominante.
  • Outras patologias têm uma grande variedade de manifestações, dependendo dos órgãos afetados.

Apresentação Clínica

Achados gerais

Os sinais e sintomas estão correlacionados com os órgãos ou tecidos afetados:

• Músculos esqueléticos:
  • Fraqueza muscular
  • Fadiga
  • Intolerância ao exercício físico
  • Atrasos no desenvolvimento
  • Atraso do crescimento
• Sistema nervoso:
  • Convulsões
  • Equilíbrio e coordenação (ataxia)
  • Défices de aprendizagem
  • Perda de audição
• Coração:
  • Cardiomiopatia
  • Arritmias
• Olhos:
  • Oftalmoplegia
  • Ptose
  • Perda de visão (atrofia ótica)
• Problemas gastrointestinais (alteração da motilidade), doença hepática, disfunção pancreática (diabetes) e problemas renais (glomerulonefrite)

Perturbações específicas

• Miopatia isolada (apenas sintomas musculares):
  • Fraqueza, fadiga, pouca tolerância ao exercício
  • Normalmente envolve membros proximais
• Oftalmoplegia externa progressiva crónica (CPEO pela sigla em inglês):
  • Oftalmoparesia progressiva com ptose
  • Sobreposição sintomática com outras miopatias mitocondriais.
• Síndrome de Kearns-Sayre (KSS pela sigla em inglês):
  • Oftalmoplegia externa (CPEO), retinopatia pigmentar antes dos 20 anos de idade
  • Também associado a:
    • Defeitos de condução cardíaca
    • Perda auditiva neurossensorial
    • Anemia
    • Diabetes
    • Defeitos cognitivos
• Neuropatia ótica hereditária de Leber (LHON pela sigla em inglês):
  • Geralmente apresenta-se com neuropatia ótica bilateral (perda visual permanente predominantemente em homens jovens)
  • Herdado maternalmente (associado a uma mutação pontual de mtDNA)
  • Outras características podem incluir:
    • Convulsões
    • Síndrome extrapiramidal
    • Ataxia
    • Deficiência intelectual
    • Neuropatia periférica
    • Defeitos de condução cardíaca
• Encefalomiopatia grave na infância ou na juventude:
  • Apresenta-se na infância ou na primeira infância
  • Apresenta-se frequentemente com encefalomiopatia: hipotonia, encefalopatia, convulsões e/ou oftalmopatia.
  • Prognóstico desfavorável
• Doença multissistémica (combinação variável de manifestações, sendo os mais comuns a síndrome de Leigh e a encefalomiopatia mitocondrial, a acidose láctica e os episódios tipo AVC):
  • Síndrome de Leigh:
    • Encefalomielite necrotisante subaguda, muitas vezes na infância e na primeira infância
    • Patologia: lesões simétricas necrotisantes bilaterais, com alterações esponjosas nos gânglios basais, no tálamo, no tronco cerebral e na medula espinhal
  • Episódios tipo AVC
    • Graus variáveis de deficiência cognitiva e demência
    • Acidose lática
    • Episódios semelhantes aos do AVC (hemiparesia, hemianopia ou cegueira cortical)
    • Perda de audição
    • Baixa estatura
  • Epilepsia mioclónica e fibras vermelhas irregulares (MERRF pela sigla em inglês):
    • Mioclonia
    • Epilepsia
    • Miopatia
    • Ataxia
    • Baixa estatura
  • LHON
  • Surdez e diabetes maternamente herdados (MIDD pela sigla em inglês)
  • Neuropatia, ataxia e retinite pigmentosa (NARP)
  • Síndrome de Pearson (anemia sideroblástica e disfunção pancreática)
• Deficiência de Coenzima Q10 (CoQ10):
  • A coenzima Q10 é um importante portador de eletrões, antioxidante e um fator importante na reparação do DNA e na regulação das membranas celulares.
  • Perturbações mitocondriais levam a níveis reduzidos de CoQ10.
  • Pode-se apresentar apenas com fraqueza muscular proximal (miopatia isolada)
  • Também pode ter ataxia, encefalomielopatia e síndrome nefrótica.

Diagnóstico

• Historial e exames:
  • Historial familiar até 3 gerações, incluindo mortes neonatais ou infantis
  • Patologias familiares de herança materna (transmitidas apenas por indivíduos do sexo feminino)
• Estudo laboratorial:
  • Os exames de sangue incluem hemograma, painel metabólico, creatina cinase, ácido lático, ácido úrico e aminoácidos.
  • Os estudos do LCR incluem lactato, piruvato, aminoácidos e 5-metiltetrahidrofolato.
  • Ácidos orgânicos da urina quantitativos e qualitativos
• Estudos genéticos: Em casos de apresentação clássica (por exemplo, LHON), os estudos genéticos podem ser feitos inicialmente.
• Biópsia muscular:
  • Traço distintivo:
    • Acumulação mitocondrial na região subsarcolémica e intermiofibrilar das fibras musculares
    • As mitocôndrias proliferam para compensar a falta de produção de energia.
  • Nas colorações tricrómicas de Gomori: As mitocôndrias são vistas como massas vermelhas contra um fundo azul (fibras vermelhas irregulares).
  • Nas colorações de succinato desidrogenase (SDH), a proliferação mitocondrial é vista como fibras azuis irregulares.
• Testes adicionais dependendo das características associadas:
  • Eletrocardiografia, ecocardiografia
  • Eletromiografia
  • Neuroimagiologia

Tratamento

• Abordagem geral:
  • Principalmente de suporte
  • Exercício regular (se possível)
  • Fisioterapia e terapia ocupacional
  • Aconselhamento genético
• Dependendo das características associadas:
  • Suporte respiratório:
    • Para pacientes com dificuldades respiratórias associadas
    • Medidas não invasivas (por exemplo, pressão positiva contínua via aérea (CPAP))
    • Em alguns casos, a traqueostomia é necessária.
  • Avaliação oftalmológica e audiológica
  • Avaliação cardiológica
  • Controlo de convulsões
• Farmacológico:
  • Nenhum tratamento comprovado
  • Em casos selecionados, são dados CoQ10, creatina e L-carnitina.
  • Evite certos medicamentos que interferem com a função da cadeia respiratória (por exemplo, carbamazepina, ácido valproico, fenitoína, barbitúricos, tetraciclinas).
• A terapia genética é uma opção futura potencial.

Diagnóstico Diferencial

• Convulsões em crianças: ocorrem quando há um excesso descontrolado de atividade neuronal síncrona no cérebro que causa mudanças transitórias repentinas na função motora, na sensação, no comportamento ou no estado mental. O diagnóstico depende de um historial minucioso, do exame físico e dos resultados do EEG. A maioria das crianças que têm uma convulsão recupera sem qualquer sequela. São vistos diferentes tipos, incluindo tónico, mioclónico e atónico. O prognóstico depende da causa inicial e da presença de patologia neurológica subjacente.
• Ataxia de Friedreich: doença autossómica recessiva caracterizada por degeneração espinocerebelar progressiva. A ataxia de Friedreich apresenta-se nas 1.ª–2.ª décadas de vida com marcha atáxica progressiva, fraqueza, tremor, disartria, disfagia, cardiomiopatia hipertrófica e/ou diabetes. O paciente acaba por ficar acamado. O diagnóstico é confirmado por testes genéticos que mostram a expansão da repetição de trinucleótido no gene FXN. O tratamento é de suporte, e a maioria dos pacientes morre de doença cardíaca na 4.ª ou 5.ª década de vida.
• Sindromes miotónicas: grupo de doenças hereditárias heterogéneas que afetam principalmente os músculos. A distrofia miotónica, uma doença da expansão da repetição do trinucleótido/tetranucleótido, é a doença mais importante deste grupo. Vários tipos podem-se apresentar com fraqueza muscular, miotonia e mialgias. Os indivíduos afetados também podem-se manifestar com cataratas, anormalidades na condução cardíaca e resistência à insulina. A biópsia muscular e os estudos genéticos ajudam a diferenciar esta patologia.