Miopatías Mitocondriales

Descripción General

Definición

Las miopatías mitocondriales son enfermedades que surgen de la disfunción mitocondrial (los organelos productores de energía). Estas enfermedades se caracterizan por síntomas musculares prominentes (como debilidad muscular) y se acompañan de varios síntomas causados por órganos con altos requerimientos de energía.

Etiología

• Mutaciones que involucran el ADN nuclear (ADNn) o el ADN mitocondrial (ADNmt) con un resultado final general de alteración de la fosforilación oxidativa.
  • Mutación relacionada con el ADNmt heredada por vía materna
  • También ocurren esporádicamente
• Los defectos implican:
  • Genes que codifican proteínas de la cadena respiratoria
  • Genes que codifican proteínas auxiliares de la cadena respiratoria (e.g., necesarias para el ensamblaje)
  • Traducción de ARN mitocondrial
  • Medio lipídico de la membrana interna mitocondrial
  • Agotamiento del ADNmt (defecto en el mantenimiento del ADNmt)
  • Dinámica mitocondrial (fusión/fisión)

Epidemiología

• En los Estados Unidos: estimado de 1 000–4 000 nacimientos con trastornos mitocondriales cada año
• A nivel mundial, es difícil determinar la prevalencia exacta debido a que:
  • Los datos en ciertas regiones están menos disponibles
  • Los síntomas menos graves pasan desapercibidos y, por lo tanto, no se informan.
• A partir de datos extrapolados en estudios realizados en el noreste de Inglaterra y Australia, la prevalencia estimada de la enfermedad mitocondrial es de 13 en 200 000.

Fisiopatología

Mitocondrias

• Organelos con múltiples funciones:
  • Producen energía (ATP) a través de la fosforilación oxidativa
  • Participan en la apoptosis, la homeostasis del calcio y la producción de especies reactivas de oxígeno
  • Mantienen la membrana de fosfolípidos que sirve como límite al citosol y el sitio donde se lleva a cabo la cadena respiratoria.
  • Replican, transcriben su propio ADN y traducen el ARN mensajero (ARNm) en proteína(s)
• Si bien la mitocondria tiene su propio ADN, la mayoría de las proteínas necesarias están codificadas por el ADNn y se transportan al organelo.

Enfermedad mitocondrial

• Tanto los genes nucleares como los mitocondriales producen las proteínas necesarias para que las mitocondrias realicen sus diversas funciones.
• Las mutaciones en el ADNn o el ADNmt afectan las funciones mitocondriales y, en última instancia, provocan una producción reducida de energía y un mayor riesgo de daño por los radicales de oxígeno.
• ADNn:
  • Las mutaciones pueden ser autosómicas recesivas, autosómicas dominantes o ligadas al cromosoma X.
  • También se producen mutaciones de novo.
• ADNmt:
  • Un óvulo fertilizado transporta mitocondrias predominantemente de la madre; así, el genotipo mitocondrial se transmite por vía materna.
  • Pueden ocurrir mutaciones esporádicas, lo que indica que la descendencia puede tener un ADNmt diferente al de la madre.
  • Cada célula tiene varias mitocondrias y cada mitocondria tiene varias moléculas de ADN.
    • Homoplasmia: los ADNmt son todos idénticos.
    • Heteroplasmia: la mutación está presente en algunas de las copias de ADNmt.
  • La expresión clínica de la(s) mutación(es) es variable debido a la heteroplasmia.
• El cerebro, el corazón y los músculos generalmente requieren mucha energía, por lo que los defectos en la función mitocondrial afectan de manera desproporcionada a estos órganos.
  • La enfermedad muscular (miopatía) puede ser la manifestación más predominante.
  • Otras afecciones tienen multitud de manifestaciones dependiendo de los órganos afectados.

Presentación Clínica

Hallazgos generales

Los signos y síntomas se correlacionan con los órganos o tejidos afectados:

• Músculos esqueléticos:
  • Debilidad
  • Fatiga
  • Intolerancia al ejercicio
  • Retrasos del desarrollo
  • Retraso en el crecimiento
• Sistema nervioso:
  • Convulsiones
  • Equilibrio y coordinación (ataxia)
  • Déficits de aprendizaje
  • Pérdida de la audición
• Corazón:
  • Cardiomiopatía
  • Alteraciones de la conducción
• Ojos:
  • Oftalmoplejía
  • Ptosis
  • Pérdida de visión (atrofia óptica)
• Trastornos gastrointestinales (motilidad alterada), enfermedad hepática, disfunción pancreática (diabetes) y problemas renales (glomerulopatía)

Trastornos específicos

• Miopatía aislada (solo síntomas musculares):
  • Debilidad, fatiga, poca tolerancia al ejercicio.
  • Suele afectar a las extremidades proximales.
• Oftalmoplejía externa progresiva crónica:
  • Oftalmoparesia progresiva con ptosis
  • Superposición sintomática con otras miopatías mitocondriales.
• Síndrome de Kearns-Sayre (SKS):
  • Oftalmoplejía externa progresiva crónica, retinopatía pigmentaria antes de los 20 años
  • También asociado con:
    • Defectos de la conducción cardiaca
    • Pérdida auditiva neurosensorial
    • Anemia
    • Diabetes
    • Defectos cognitivos
• Neuropatía óptica hereditaria de Leber:
  • Generalmente, se presenta con neuropatía óptica bilateral (pérdida visual permanente predominantemente en hombres jóvenes)
  • Heredada de la madre (asociada con mutación puntual del ADNmt)
  • Otras características pueden incluir:
    • Convulsiones
    • Síndrome extrapiramidal
    • Ataxia
    • Discapacidad intelectual
    • Neuropatía periférica
    • Defectos de la conducción cardiaca
• Encefalomiopatía grave de la infancia o la niñez:
  • Se presenta en la infancia o en la infancia temprana
  • Comúnmente se presenta con encefalomiopatía: hipotonía, encefalopatía, convulsiones y/u oftalmopatía
  • Mal pronóstico
• Enfermedad multisistémica (combinación variable de manifestaciones, con síndrome de Leigh y encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares (MELAS) como los más comunes):
  • Síndrome de Leigh:
    • Encefalomielopatía necrosante subaguda, a menudo en la infancia y la infancia temprana
    • Patología: lesiones necrotizantes simétricas bilaterales con cambios esponjosos en los ganglios basales, el tálamo, el tronco encefálico y la médula espinal
  • MELAS:
    • Diversos grados de deterioro cognitivo y demencia
    • Acidosis láctica
    • Episodios similares a un accidente cerebrovascular (hemiparesia, hemianopsia o ceguera cortical)
    • Pérdida de la audición
    • Talla baja
  • Epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas:
    • Mioclonías
    • Epilepsia
    • Miopatía
    • Ataxia
    • Baja estatura
  • Neuropatía óptica hereditaria de Leber
  • Sordera y diabetes hereditarias maternas
  • Neuropatía, ataxia y retinosis pigmentaria
  • Síndrome de Pearson (anemia sideroblástica y disfunción pancreática)
• Deficiencia de la coenzima Q10 (CoQ10):
  • La coenzima Q10 es un importante transportador de electrones, antioxidante y factor importante en la reparación del ADN y la regulación de la membrana celular.
  • El trastorno mitocondrial conduce a niveles reducidos de CoQ10.
  • Puede presentarse solo con debilidad muscular proximal (miopatía aislada)
  • También puede tener ataxia, encefalomiopatía y síndrome nefrótico.

Diagnóstico

• Antecedentes y examen físico:
  • Antecedentes familiares hasta 3 generaciones, incluidas las muertes neonatales o infantiles
  • Condiciones familiares de herencia materna (transmitidas solo por mujeres)
• Laboratorios:
  • Los análisis de sangre incluyen hemograma, panel metabólico, creatina quinasa, ácido láctico, ácido úrico y aminoácidos.
  • Los estudios del LCR incluyen lactato, piruvato, aminoácidos y 5-metiltetrahidrofolato.
  • Ácidos orgánicos cuantitativos y cualitativos en orina
• Estudios genéticos: en los casos de presentación clásica (e.g., neuropatía óptica hereditaria de Leber), inicialmente se pueden realizar estudios genéticos.
• Biopsia muscular:
  • Sello distintivo:
    • Acumulación mitocondrial en la región subsarcolémica e intermiofibrilar de las fibras musculares
    • Las mitocondrias proliferan para compensar la falta de producción de energía.
  • En las tinciones de tricrómicas de Gomori: las mitocondrias se observan como masas rojas sobre un fondo azul (fibras rojas rasgadas).
  • En las tinciones que reaccionan con succinato deshidrogenasa (SDH), la proliferación mitocondrial se observa como fibras irregulares de color azul.
• Pruebas adicionales dependiendo de las características que lo acompañen:
  • Electrocardiografía, ecocardiografía
  • Electromiografía
  • Neuroimagenología

Tratamiento

• Tratamiento general:
  • Principalmente de soporte
  • Ejercicio regular (si es posible)
  • Fisioterapia y terapia ocupacional
  • Asesoramiento genético
• Dependiendo de las características que lo acompañan:
  • Soporte respiratorio:
    • Para aquellos con dificultad respiratoria asociada
    • Medidas no invasivas (e.g., presión de aire positiva continua (CPAP, por sus siglas en inglés))
    • En algunos casos, la traqueotomía es necesaria.
  • Evaluación oftalmológica y audiológica
  • Evaluación cardiológica
  • Control de las convulsiones
• Farmacológico:
  • Sin tratamiento probado
  • En casos seleccionados, se administran CoQ10, creatina y L-carnitina.
  • Evitar ciertos medicamentos que interfieren con la función de la cadena respiratoria (e.g., carbamazepina, ácido valproico, fenitoína, barbitúricos, tetraciclinas).
• La terapia génica es una posible opción futura.

Diagnóstico Diferencial

• Convulsiones en niños: ocurren cuando hay una actividad neuronal sincrónica excesiva e incontrolada en el cerebro que causa cambios transitorios repentinos en la función motora, la sensación, el comportamiento o el estado mental. El diagnóstico depende de la anamnesis completa, el examen físico y los hallazgos del EEG. La mayoría de los niños que tienen una convulsión se recuperan sin secuelas. Se ven diferentes tipos, incluidas las convulsiones tónicas, mioclónicas y atónicas. El pronóstico depende de la causa inicial y de la presencia de patología neurológica subyacente.
• Ataxia de Friedreich: trastorno autosómico recesivo caracterizado por degeneración espinocerebelosa progresiva. La ataxia de Friedreich se presenta en la 1ra o 2da década de la vida con ataxia progresiva de la marcha, debilidad, temblor, disartria, disfagia, miocardiopatía hipertrófica y/o diabetes. El paciente eventualmente queda postrado en cama. El diagnóstico se confirma mediante pruebas genéticas que muestran la expansión de la repetición de trinucleótidos en el gen FXN. El tratamiento es de soporte y la mayoría de los pacientes mueren de enfermedades cardiacas en la 4ta o 5ta década de la vida.
• Síndromes miotónicos: grupo de trastornos hereditarios heterogéneos que afectan principalmente a los músculos. La distrofia miotónica, un trastorno de expansión de repetición de trinucleótidos/tetranucleótidos, es el trastorno más importante de este grupo. Varios tipos pueden presentarse con debilidad muscular, miotonía y mialgias. Los pacientes afectados también pueden manifestar cataratas, anomalías en la conducción cardiaca y resistencia a la insulina. La biopsia muscular y los estudios genéticos ayudan a diferenciar esta afección.