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Mieloma Múltiplo

O mieloma múltiplo (MM) é uma condição maligna das células plasmáticas (linfócitos B ativados) observada principalmente em idosos. A proliferação monoclonal de células plasmáticas resulta em atividade osteoclástica dirigida por citocinas e secreção excessiva de anticorpos IgG. A atividade osteoclástica resulta em reabsorção óssea, dor óssea, fraturas patológicas e distúrbios metabólicos. A secreção excessiva de anticorpos resulta em proteinúria e lesão renal associada, bem como na produção e deposição tecidual de fibrilas amiloides. Distúrbios metabólicos combinados com a deposição tecidual de amiloide causam dano em órgãos-alvo. O diagnóstico é estabelecido por eletroforese plasmática e biópsia de medula óssea. Estão disponíveis tratamentos para atrasar a progressão da doença; no entanto, não há cura para o MM. A sobrevida média é de aproximadamente 3 anos.

Última atualização: 1 Jul, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia maligna da medula óssea decorrente de plasmócitos monoclonais.

Epidemiologia

  • O MM é responsável por 10% de todas as neoplasias hematológicas
  • A incidência é de 3 a 8 por 100.000 (dependente da raça).
  • A taxa mais alta é em afro-americanos.
  • Homens > mulheres (2:1)
  • Uma doença dos idosos: A mediana de idades é de 65-70 anos (dependente da raça).

Etiologia

  • Proliferação monoclonal de células plasmáticas que produzem anticorpos monoclonais
  • O MGUS é considerado um precursor.
  • O mecanismo causador é desconhecido, mas os mecanismos propostos e/ou contribuintes incluem:
    • Inflamação crónica:
      • Infeção crónica (hepatite B, hepatite C)
      • Doença autoimune (artrite reumatoide, síndrome de Sjögren)
    • Exposição ambiental/ocupacional:
      • Herbicidas e inseticidas
      • Benzeno e outros solventes orgânicos
      • Radiação
    • Causas genéticas:
      • Sem evidência significativa que sugira um padrão hereditário
      • Predominam deleções 13q14, deleções 17p13 e alterações 11q
      • A translocação mais comum é t(11;14)(q13;q32).
      • As mutações C-myc, NRAS e KRAS têm sido inconsistentemente associadas à doença.

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Fisiopatologia

Patogénese

  • Frequentemente precedido por MGUS, progride para MM latente, depois progride para MM completo
  • Aproximadamente 1% dos MGUS por ano irá progredir para MM.
  • O mecanismo exato de progressão é desconhecido, mas provavelmente deve-se a mutações adicionais.
  • As células tumorais apresentam morfologia mista:
    • Algumas parecem plasmócitos maduros
    • Algumas parecem imaturas (grandes, multinucleadas, com forma bizarra)
    • As células são positivas para CD138 e CD56.
  • A proliferação de plasmócitos monoclonais está associada à produção de anticorpos:
    • IgG > IgA > IgD > IgM
    • A proteína do mieloma (proteína M) é um anticorpo monoclonal e é detetada em > 95% dos casos:
      • 1 cadeia pesada + 1 cadeia leve
      • OU apenas cadeias leves
  • Citocinas:
    • Promovem a proliferação e sobrevivência das células do mieloma
    • Secretadas pelas próprias células tumorais e células estromais da medula óssea:
      • Fator de Necrose Tumoral (TNF, pela sigla em inglês)
      • Interleucina-1 (IL-1)
      • Interleucina-6 (IL-6)

Efeitos fisiopatológicos

  • Lesões ósseas:
    • As células do mieloma regulam positivamente a expressão do ligante do recetor do ativador do fator nuclear kappa-B (RANKL, pela sigla em inglês) pelas células estromais na medula óssea.
    • O RANKL estimula a atividade dos osteoclastos.
    • As células tumorais também libertam moduladores da via Wnt, resultando na inibição dos osteoblastos.
    • Os resultados são lesões ósseas líticas e hipercalcemia.
  • Infiltração da medula óssea:
    • As células tumorais infiltram-se e substituem a medula óssea normal.
    • O resultado é citopenia.
  • Produção de anticorpos monoclonais:
    • Proteinúria de Bence Jones:
      • As cadeias leves são excretadas pelos rins.
      • As cadeias leves são tóxicas para o epitélio tubular renal.
      • O resultado é a disfunção renal.
    • Amiloidose: deposição do excesso de cadeias leves nos rins e outros tecidos
  • Hiperviscosidade:
    • Associada a proteína M excessiva
    • Congestão nos leitos capilares
    • Principalmente nos subtipos de MM associados ao excesso de IgA (aproximadamente 7% dos doentes)
Bone resorption in multiple myeloma

Reabsorção óssea no mieloma múltiplo: a libertação de citocinas pelos plasmócitosresulta em ativação dos osteoclastos
FRP2: recetor de péptidos N-formil 2
DKK1: Dickkopf-1
RANKL: ligando do recetor ativador do fator nuclear kappa-B

Imagem por Lecturio.

Apresentação Clínica

  • Esquelético:
    • Dor óssea
    • Fraturas patológicas
    • Possível compressão da medula espinhal com envolvimento vertebral
  • Sintomas constitucionais:
    • Perda de peso
    • Mal-estar/fadiga
    • Febre
  • Hipercalcemia:
    • Litíase renal
    • Confusão
    • Obstipação
  • Alterações hematológicas:
    • Anemia
    • Trombocitopenia
    • Neutropenia: aumento da suscetibilidade a infeções (infeção do trato urinário (ITU), pneumonia)
    • Coagulopatia: A proteína M interage diretamente com os fatores de coagulação e impede a agregação.
  • Hiperviscosidade:
    • Hemorragia microvascular (púrpura, hemorragia retiniana, etc.)
    • Isquemia coronária
    • AVC
    • Sonolência, cefaleia
  • Insuficiência renal (multifatorial):
    • Deposição de amiloide
    • Litíase renal
    • Hipercalcemia
    • Lesão tubular direta pela sobrecarga de filtração (proteína, cálcio, etc.)
  • Amiloidose:
    • Subtipo AL: cadeia leve de IgG lambda
    • Manifestações clínicas típicas da amiloidose:
      • Deposição muscular: sinal de almofada do ombro
      • Deposição na língua: macroglossia
      • Hematomas: púrpura palpebral (olhos de guaxinim)
  • Neuropatia:
    • Neuropatias compressivas: síndrome do túnel cárpico na amiloidose
    • Neuropatia periférica tradicional em “luva e meia” por doença de pequenos vasos (deposição de amiloide nos nervos e vasonervorum)
    • Défices neurológicos com distribuição em dermátomos por compressão da medula espinhal

Mnemónicas

Características do MM: “CRAB

  • HyperCalcemia (Hipercalcemia)
  • Renal abnormality (Alteração renal)
  • Anemia and Amyloidosis (Anemia e Amiloidose)
  • Bone fractures (Fraturas ósseas)

Diagnóstico

Análises laboratoriais

  • Hemograma:
    • Anemia (normocítica)
    • Trombocitopenia
    • Leucopenia
  • Bioquímica:
    • ↑ Ca
    • ↑ LDH
    • ↑ velocidade de sedimentação (VS)
    • ↑ Albumina
    • ↑  𝛽2-microglobulina
    • ↑ Creatinina
  • Análise de urina de rastreio:
    • Proteínas elevadas
    • Maior suscetibilidade a ITUs
  • Colheita de urina de 24 horas:
    • Proteinúria de Bence Jones (cadeias leves livres de lambda na urina)
    • Depuração de creatinina (indica a gravidade da insuficiência renal)
  • Eletroforese (teste de rastreio):
    • Pico M em SPEP
    • Pico M na eletroforese de proteínas na urina (UPEP, pela sigla em inglês)
  • Esfregaço periférico: formação de rouleaux (agregação de hemácias)
  • Biópsia de medula óssea:
    • Exame confirmatório
    • > 10% de células plasmáticas

Imagiologia

  • Raios-X (estudo ósseo) do crânio, ossos longos e coluna vertebral:
    • Lesões líticas
    • Fraturas patológicas
    • Osteopenia
  • RMN da coluna torácica e lombar para avaliar:
    • Envolvimento paraespinhal
    • Fraturas patológicas
    • Compressão da medula espinhal

Tratamento

Tratamento

  • Doentes < 65 anos:
    • Citoredução (esteroides/imunomoduladores) seguida de transplante de células estaminais
    • Regimes de citorredução (também conhecido como terapêutica de indução primária):
      • Bortezomib/lenalidomida/dexametasona
      • Bortezomib/ciclofosfamida/dexametasona (usado no contexto de insuficiência renal aguda)
  • Doentes > 65 anos:
    • O transplante de células estaminais é mal tolerado e não é realizado rotineiramente.
    • Quimioterapia:
      • Talidomida, como monoterapia, combinada com esteroides ou melfalano
      • Lenalidomida combinada com dexametasona
      • Bortezomib combinado com melfalano
      • Vincristina, doxorrubicina (Adriamicina) e dexametasona (VAD)
      • Melfalano combinado com prednisona
  • Tratamento de suporte:
    • Tratamento da hipercalcemia:
      • Bisfosfonatos
      • Calcitonina
      • Hidratação
      • Natriurese
    • Radiação se áreas de dor ou fraturas patológicas iminentes
    • Plasmaférese
    • Eritropoietina se anemia
    • Vacinas para prevenção de infeções pneumocócicas
    • Tratamento da dor:
      • Analgésicos
      • Descompressão da coluna:
        • Cifoplastia
        • Descompressão cirúrgica
      • Bloqueio de raízes nervosas/bloqueio de nervos periféricos

Prognóstico

  • Fatores de mau prognóstico incluem os seguintes:
    • Carga tumoral
    • Hipercalcemia
    • Proteinúria de Bence Jones
    • Envolvimento renal
  • A taxa média de sobrevida é de 3 anos.
  • Taxa de sobrevida em 5 anos < 50%
  • As infeções são uma importante causa de morte precoce no MM.

Diagnóstico Diferencial

  • Macroglobulinemia de Waldenstrom: outra neoplasia de plasmócitos que produz especificamente IgM, resultando em síndrome de hiperviscosidade e esplenomegalia. A macroglobulinemia de Waldenstrom (também conhecida como linfoma linfoplasmocítico) é mais indolente que o MM. O diagnóstico é estabelecido com eletroforese (pico de IgM) e biópsia de medula óssea. Os casos assintomáticos nem sempre requerem tratamento. A quimioterapia é a base do tratamento da doença sintomática.
  • Gamopatia monoclonal de significado indeterminado: elevação moderada da proteína M sem sintomas clínicos. A concentração sérica de proteína M é < 3 g/dL e a concentração de células plasmáticas é < 10%. A doença não demonstra evidência de dano em órgãos-alvo. O diagnóstico é estabelecido com plasmaférese e biópsia da medula óssea. A significância desta patologia é o risco de progressão para MM. Não é necessário nenhum tratamento específico.
  • Malignidade óssea metastática: disseminação distante, para os ossos, de tumores primários. A malignidade óssea metastática é frequentemente observada em cancros da próstata, da mama e do pulmão, entre outros. A apresentação pode incluir dor óssea, fraturas patológicas e sintomas constitucionais. O diagnóstico, geralmente, é estabelecido com exames de imagem no contexto de malignidade conhecida. O tratamento é principalmente de suporte.

Referências

  1. Azevedo, A. (2020). Multiple myeloma. Retrieved February 26, 2021, from https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/25360/
  2. Longo, D., et al. (2012). Harrisons Manual of Medicine, 18th Edition. US: McGraw-Hill Professional. Pages 2107–2114.
  3. Shah, D. (2021). Multiple Myeloma. Medscape. Retrieved February 26, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/204369-overview
  4. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. (2015). 9th Edition. Pages 599–601.
  5. Van de Donk N.W.C.J., Pawlyn C., Yong K.L. (2021). Multiple myeloma. Lancet. 397(10272),410–427. Retrieved February 26, 2021, from https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33516340/

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