Mieloma Múltiplo

Descrição Geral

Definição

O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia maligna da medula óssea decorrente de plasmócitos monoclonais.

Epidemiologia

• O MM é responsável por 10% de todas as neoplasias hematológicas
• A incidência é de 3 a 8 por 100.000 (dependente da raça).
• A taxa mais alta é em afro-americanos.
• Homens > mulheres (2:1)
• Uma doença dos idosos: A mediana de idades é de 65-70 anos (dependente da raça).

Etiologia

• Proliferação monoclonal de células plasmáticas que produzem anticorpos monoclonais
• O MGUS é considerado um precursor.
• O mecanismo causador é desconhecido, mas os mecanismos propostos e/ou contribuintes incluem:
  • Inflamação crónica:
    • Infeção crónica (hepatite B, hepatite C)
    • Doença autoimune (artrite reumatoide, síndrome de Sjögren)
  • Exposição ambiental/ocupacional:
    • Herbicidas e inseticidas
    • Benzeno e outros solventes orgânicos
    • Radiação
  • Causas genéticas:
    • Sem evidência significativa que sugira um padrão hereditário
    • Predominam deleções 13q14, deleções 17p13 e alterações 11q
    • A translocação mais comum é t(11;14)(q13;q32).
    • As mutações C-myc, NRAS e KRAS têm sido inconsistentemente associadas à doença.

Fisiopatologia

Patogénese

• Frequentemente precedido por MGUS, progride para MM latente, depois progride para MM completo
• Aproximadamente 1% dos MGUS por ano irá progredir para MM.
• O mecanismo exato de progressão é desconhecido, mas provavelmente deve-se a mutações adicionais.
• As células tumorais apresentam morfologia mista:
  • Algumas parecem plasmócitos maduros
  • Algumas parecem imaturas (grandes, multinucleadas, com forma bizarra)
  • As células são positivas para CD138 e CD56.
• A proliferação de plasmócitos monoclonais está associada à produção de anticorpos:
  • IgG > IgA > IgD > IgM
  • A proteína do mieloma (proteína M) é um anticorpo monoclonal e é detetada em > 95% dos casos:
    • 1 cadeia pesada + 1 cadeia leve
    • OU apenas cadeias leves
• Citocinas:
  • Promovem a proliferação e sobrevivência das células do mieloma
  • Secretadas pelas próprias células tumorais e células estromais da medula óssea:
    • Fator de Necrose Tumoral (TNF, pela sigla em inglês)
    • Interleucina-1 (IL-1)
    • Interleucina-6 (IL-6)

Efeitos fisiopatológicos

• Lesões ósseas:
  • As células do mieloma regulam positivamente a expressão do ligante do recetor do ativador do fator nuclear kappa-B (RANKL, pela sigla em inglês) pelas células estromais na medula óssea.
  • O RANKL estimula a atividade dos osteoclastos.
  • As células tumorais também libertam moduladores da via Wnt, resultando na inibição dos osteoblastos.
  • Os resultados são lesões ósseas líticas e hipercalcemia.
• Infiltração da medula óssea:
  • As células tumorais infiltram-se e substituem a medula óssea normal.
  • O resultado é citopenia.
• Produção de anticorpos monoclonais:
  • Proteinúria de Bence Jones:
    • As cadeias leves são excretadas pelos rins.
    • As cadeias leves são tóxicas para o epitélio tubular renal.
    • O resultado é a disfunção renal.
  • Amiloidose: deposição do excesso de cadeias leves nos rins e outros tecidos
• Hiperviscosidade:
  • Associada a proteína M excessiva
  • Congestão nos leitos capilares
  • Principalmente nos subtipos de MM associados ao excesso de IgA (aproximadamente 7% dos doentes)

Apresentação Clínica

• Esquelético:
  • Dor óssea
  • Fraturas patológicas
  • Possível compressão da medula espinhal com envolvimento vertebral
• Sintomas constitucionais:
  • Perda de peso
  • Mal-estar/fadiga
  • Febre
• Hipercalcemia:
  • Litíase renal
  • Confusão
  • Obstipação
• Alterações hematológicas:
  • Anemia
  • Trombocitopenia
  • Neutropenia: aumento da suscetibilidade a infeções (infeção do trato urinário (ITU), pneumonia)
  • Coagulopatia: A proteína M interage diretamente com os fatores de coagulação e impede a agregação.
• Hiperviscosidade:
  • Hemorragia microvascular (púrpura, hemorragia retiniana, etc.)
  • Isquemia coronária
  • AVC
  • Sonolência, cefaleia
• Insuficiência renal (multifatorial):
  • Deposição de amiloide
  • Litíase renal
  • Hipercalcemia
  • Lesão tubular direta pela sobrecarga de filtração (proteína, cálcio, etc.)
• Amiloidose:
  • Subtipo AL: cadeia leve de IgG lambda
  • Manifestações clínicas típicas da amiloidose:
    • Deposição muscular: sinal de almofada do ombro
    • Deposição na língua: macroglossia
    • Hematomas: púrpura palpebral (olhos de guaxinim)
• Neuropatia:
  • Neuropatias compressivas: síndrome do túnel cárpico na amiloidose
  • Neuropatia periférica tradicional em “luva e meia” por doença de pequenos vasos (deposição de amiloide nos nervos e vasonervorum)
  • Défices neurológicos com distribuição em dermátomos por compressão da medula espinhal

Mnemónicas

Características do MM: “CRAB“

• HyperCalcemia (Hipercalcemia)
• Renal abnormality (Alteração renal)
• Anemia and Amyloidosis (Anemia e Amiloidose)
• Bone fractures (Fraturas ósseas)

Diagnóstico

Análises laboratoriais

• Hemograma:
  • Anemia (normocítica)
  • Trombocitopenia
  • Leucopenia
• Bioquímica:
  • ↑ Ca
  • ↑ LDH
  • ↑ velocidade de sedimentação (VS)
  • ↑ Albumina
  • ↑  𝛽2-microglobulina
  • ↑ Creatinina
• Análise de urina de rastreio:
  • Proteínas elevadas
  • Maior suscetibilidade a ITUs
• Colheita de urina de 24 horas:
  • Proteinúria de Bence Jones (cadeias leves livres de lambda na urina)
  • Depuração de creatinina (indica a gravidade da insuficiência renal)
• Eletroforese (teste de rastreio):
  • Pico M em SPEP
  • Pico M na eletroforese de proteínas na urina (UPEP, pela sigla em inglês)
• Esfregaço periférico: formação de rouleaux (agregação de hemácias)
• Biópsia de medula óssea:
  • Exame confirmatório
  • > 10% de células plasmáticas

Imagiologia

• Raios-X (estudo ósseo) do crânio, ossos longos e coluna vertebral:
  • Lesões líticas
  • Fraturas patológicas
  • Osteopenia
• RMN da coluna torácica e lombar para avaliar:
  • Envolvimento paraespinhal
  • Fraturas patológicas
  • Compressão da medula espinhal

Tratamento

Tratamento

• Doentes < 65 anos:
  • Citoredução (esteroides/imunomoduladores) seguida de transplante de células estaminais
  • Regimes de citorredução (também conhecido como terapêutica de indução primária):
    • Bortezomib/lenalidomida/dexametasona
    • Bortezomib/ciclofosfamida/dexametasona (usado no contexto de insuficiência renal aguda)
• Doentes > 65 anos:
  • O transplante de células estaminais é mal tolerado e não é realizado rotineiramente.
  • Quimioterapia:
    • Talidomida, como monoterapia, combinada com esteroides ou melfalano
    • Lenalidomida combinada com dexametasona
    • Bortezomib combinado com melfalano
    • Vincristina, doxorrubicina (Adriamicina) e dexametasona (VAD)
    • Melfalano combinado com prednisona
• Tratamento de suporte:
  • Tratamento da hipercalcemia:
    • Bisfosfonatos
    • Calcitonina
    • Hidratação
    • Natriurese
  • Radiação se áreas de dor ou fraturas patológicas iminentes
  • Plasmaférese
  • Eritropoietina se anemia
  • Vacinas para prevenção de infeções pneumocócicas
  • Tratamento da dor:
    • Analgésicos
    • Descompressão da coluna:
      • Cifoplastia
      • Descompressão cirúrgica
    • Bloqueio de raízes nervosas/bloqueio de nervos periféricos

Prognóstico

• Fatores de mau prognóstico incluem os seguintes:
  • Carga tumoral
  • Hipercalcemia
  • Proteinúria de Bence Jones
  • Envolvimento renal
• A taxa média de sobrevida é de 3 anos.
• Taxa de sobrevida em 5 anos < 50%
• As infeções são uma importante causa de morte precoce no MM.

Diagnóstico Diferencial

• Macroglobulinemia de Waldenstrom: outra neoplasia de plasmócitos que produz especificamente IgM, resultando em síndrome de hiperviscosidade e esplenomegalia. A macroglobulinemia de Waldenstrom (também conhecida como linfoma linfoplasmocítico) é mais indolente que o MM. O diagnóstico é estabelecido com eletroforese (pico de IgM) e biópsia de medula óssea. Os casos assintomáticos nem sempre requerem tratamento. A quimioterapia é a base do tratamento da doença sintomática.
• Gamopatia monoclonal de significado indeterminado: elevação moderada da proteína M sem sintomas clínicos. A concentração sérica de proteína M é < 3 g/dL e a concentração de células plasmáticas é < 10%. A doença não demonstra evidência de dano em órgãos-alvo. O diagnóstico é estabelecido com plasmaférese e biópsia da medula óssea. A significância desta patologia é o risco de progressão para MM. Não é necessário nenhum tratamento específico.
• Malignidade óssea metastática: disseminação distante, para os ossos, de tumores primários. A malignidade óssea metastática é frequentemente observada em cancros da próstata, da mama e do pulmão, entre outros. A apresentação pode incluir dor óssea, fraturas patológicas e sintomas constitucionais. O diagnóstico, geralmente, é estabelecido com exames de imagem no contexto de malignidade conhecida. O tratamento é principalmente de suporte.