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Mieloma Múltiple

El mieloma múltiple (MM) es una condición maligna de las células plasmáticas (linfocitos B activados) que se observa principalmente en los ancianos. La proliferación monoclonal de células plasmáticas da como resultado una actividad osteoclástica impulsada por citoquinas y una secreción excesiva de anticuerpos IgG. La actividad osteoclástica da como resultado reabsorción ósea, dolor óseo, fracturas patológicas y alteraciones metabólicas. La secreción excesiva de anticuerpos da como resultado proteinuria y daño renal asociado, así como producción y depósito tisular de fibrillas de amiloide. Las alteraciones metabólicas combinadas con el depósito de amiloide tisular provocan daños en los órganos diana. El diagnóstico se establece mediante electroforesis en plasma y biopsia de médula ósea. Hay tratamientos disponibles para retrasar la progresión de la enfermedad; sin embargo, no existe una cura para el MM. La mediana de supervivencia es de aproximadamente 3 años.

Última actualización: Jul 2, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Definición

El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia maligna de la médula ósea que surge de las células plasmáticas monoclonales.

Epidemiología

  • El MM representa el 10% de todas las neoplasias malignas hematológicas.
  • La incidencia es de 3–8 por 100 000 (según la raza).
  • La tasa más alta está en los afroamericanos.
  • Hombres > mujeres (2:1)
  • Una enfermedad de los ancianos: la mediana de edad es de 65–70 años (depende de la raza).

Etiología

  • Proliferación monoclonal de células plasmáticas que producen anticuerpos monoclonales
  • La gammapatía monoclonal de significado incierto se considera un precursor.
  • Se desconoce el mecanismo causal, pero los mecanismos propuestos y/o contribuyentes incluyen:
    • Inflamación crónica:
      • Infección crónica (hepatitis B, hepatitis C)
      • Enfermedad autoinmune (artritis reumatoide, síndrome de Sjögren)
    • Exposición ambiental/ocupacional:
      • Herbicidas e insecticidas
      • Benceno y otros disolventes orgánicos
      • Radiación
    • Causas genéticas:
      • No hay pruebas sólidas que sugieran un patrón hereditario
      • Predominan las deleciones 13q14, las deleciones 17p13 y las anomalías 11q
      • La translocación más común es t(11;14)(q13;q32).
      • Las mutaciones C-myc, NRAS y KRAS se han asociado de manera inconsistente con la enfermedad.

Fisiopatología

Patogenia

  • Comúnmente precedido por la gammapatía monoclonal de significado incierto, progresa a MM latente, luego progresa a MM per se
  • Aproximadamente el 1% de gammapatía monoclonal de significado incierto por año progresará a MM.
  • Se desconoce el mecanismo exacto de progresión, pero probablemente se deba a mutaciones adicionales.
  • Las células tumorales muestran una morfología mixta:
    • Algunas parecen células plasmáticas maduras
    • Algunas parecen inmaduros (grandes, multinucleadas, de forma extraña)
    • Las células son positivas para CD138 y CD56.
  • La proliferación de células plasmáticas monoclonales está asociada con la producción de anticuerpos:
    • IgG > IgA > IgD > IgM
    • La proteína del mieloma (proteína M) es un anticuerpo monoclonal y se detecta en > 95% de los casos:
      • 1 cadena pesada + 1 cadena ligera
      • O solo cadenas ligeras
  • Citoquinas:
    • Promover la proliferación y supervivencia de las células de mieloma
    • Secretadas por las propias células tumorales y las células del estroma de la médula ósea:
      • Factor de necrosis tumoral (TNF)
      • Interleucina-1 (IL-1)
      • Interleucina-6 (IL-6)

Efectos fisiopatológicos

  • Lesiones óseas:
    • Las células de mieloma aumentan la expresión del activador del receptor del ligando del factor nuclear kappa-B por las células del estroma de la médula ósea.
    • Receptor del ligando del factor nuclear kappa-B estimula la actividad de los osteoclastos.
    • Las células tumorales también liberan moduladores de la vía Wnt, lo que provoca la inhibición de los osteoblastos.
    • El resultado son lesiones óseas líticas e hipercalcemia.
  • Infiltración de médula ósea:
    • Las células tumorales se infiltran y reemplazan la médula ósea normal.
    • El resultado es la citopenia.
  • Producción de anticuerpos monoclonales:
    • Proteinuria de Bence Jones:
      • Las cadenas ligeras son excretadas por los riñones.
      • Las cadenas ligeras son tóxicas para el epitelio tubular renal.
      • El resultado es la disfunción renal.
    • Amiloidosis: del depósito de cadenas ligeras en exceso en los riñones y otros tejidos
  • Hiperviscosidad:
    • Asociado con proteínas M excesivas
    • Sedimentación en lechos capilares
    • Principalmente en subtipos de MM asociados con IgA excesiva (aproximadamente el 7% de los pacientes)
Bone resorption in multiple myeloma

Resorción ósea en el mieloma múltiple: la liberación de citoquinas por parte de las células plasmáticas provoca la activación osteoclástica
FRP2: Receptor del péptido N-formil 2
DKK1: Dickkopf-1
RANKL: receptor activador del ligando del factor nuclear kappa-B

Imagen por Lecturio.

Presentación Clínica

  • Esquelético:
    • Dolor/sensibilidad en los huesos
    • Fracturas patológicas
    • Posible compresión medular con afectación vertebral
  • Síntomas constitucionales:
    • Pérdida de peso
    • Malestar/fatiga
    • Fiebre
  • Hipercalcemia:
    • Cálculos renales
    • Confusión
    • Estreñimiento
  • Anomalías hematológicas:
    • Anemia
    • Trombocitopenia
    • Neutropenia: mayor susceptibilidad a las infecciones (infección del tracto urinario (ITU), neumonía)
    • Coagulopatía: la proteína M interactúa directamente con los factores de coagulación y previene la agregación.
  • Hiperviscosidad:
    • Hemorragia microvascular (púrpura, hemorragia retiniana, etc.)
    • Isquemia coronaria
    • Accidente cerebrovascular
    • Somnolencia, cefalea
  • Insuficiencia renal (multifactorial):
    • Depósito de amiloide
    • Cálculos renales
    • Hipercalcemia
    • Lesión tubular directa por carga de filtración (proteína, calcio, etc.)
  • Amiloidosis:
    • Subtipo amiloidosis: cadena ligera IgG lambda
    • Manifestaciones clínicas típicas de la amiloidosis:
      • Deposición muscular: signo de la hombrera
      • Deposición de la lengua: macroglosia
      • Hematomas: púrpura palpebral (ojos de mapache)
  • Neuropatía:
    • Neuropatías compresivas: síndrome del túnel carpiano en el contexto de amiloidosis
    • Neuropatía periférica tradicional de “guante y media” por enfermedad de vasos pequeños (depósito de amiloide en los nervios y vaso nervorum)
    • Déficits neurológicos dermatomales por compresión de la médula espinal

Mnemotécnica

Características de MM: CRAB (en inglés)

  • C – hyperCalcemia (hipercalcemia)
  • R – Renal anomaly (anomalía renal)
  • A – Anemia and amyloidosis (anemia y amiloidosis)
  • B – Bone fractures (fracturas óseas)

Diagnóstico

Exámenes laboratoriales

  • Hemograma completo
    • Anemia (normocítica)
    • Trombocitopenia
    • Leucopenia
  • Química sanguínea:
    • ↑ Ca
    • ↑ LDH
    • ↑ Velocidad de eritrosedimentación (VES)
    • ↑ Albúmina
    • ↑  𝛽2-microglobulina
    • ↑ Creatinina
  • Analisis de orina:
    • Proteína elevada
    • Mayor susceptibilidad a la ITU
  • Recolección de orina de 24 horas:
    • Proteinuria de Bence Jones (cadenas ligeras libres lambda en la orina)
    • Depuración de creatinina (indica la gravedad de la insuficiencia renal)
  • Electroforesis (prueba de tamizaje):
    • Pico M en electroforesis de proteínas en suero
    • Pico M en la electroforesis de proteínas en orina
  • Frotis periférico: formación de rouleaux (agregación de eritrocitos)
  • Biopsia de médula ósea:
    • Prueba confirmatoria
    • > 10% de células plasmáticas

Imagenología

  • Radiografías (estudio esquelético) del cráneo, los huesos largos y la columna vertebral:
    • Lesiones líticas
    • Fracturas patológicas
    • Osteopenia
  • RM de la columna torácica y lumbar para evaluar:
    • Compromiso paraespinal
    • Fracturas patológicas
    • Compresión de la médula espinal

Tratamiento

Tratamiento

  • Pacientes < 65 años:
    • Citorreducción (esteroides/inmunomoduladores) seguida de trasplante de células madre
    • Regímenes de citorreducción (también conocida como terapia de inducción primaria):
      • Bortezomib/lenalidomida/dexametasona
      • Bortezomib/ciclofosfamida/dexametasona (utilizado en el contexto de insuficiencia renal aguda)
  • Pacientes > 65 años:
    • El trasplante de células madre se tolera mal y no se realiza de forma rutinaria.
    • Quimioterapia:
      • Talidomida, como monoterapia, combinada con esteroides o melfalán
      • Lenalidomida combinada con dexametasona
      • Bortezomib combinado con melfalán
      • Vincristina, doxorrubicina (Adriamicina) y dexametasona
      • Melfalán combinado con prednisona
  • Tratamiento de soporte:
    • Tratamiento de la hipercalcemia:
      • Bifosfonatos
      • Calcitonina
      • Hidratación
      • Natriuresis
    • Radiación a áreas de dolor o fracturas patológicas inminentes
    • Plasmaféresis
    • Eritropoyetina para la anemia
    • Vacunas para la prevención de infecciones neumocócicas
    • Tratamiento del dolor:
      • Analgésicos
      • Descompresión espinal:
        • Cifoplastia
        • Descompresión quirúrgica
      • Bloqueos de raíces nerviosas/bloqueos de nervios periféricos

Pronóstico

  • Los factores de mal pronóstico incluyen los siguientes:
    • Peso de tumor
    • Hipercalcemia
    • Proteinuria de Bence Jones
    • Compromiso renal
  • La mediana de supervivencia es de 3 años.
  • Tasa de supervivencia a 5 años < 50%
  • Las infecciones son una causa importante de muerte prematura en MM.

Diagnóstico Diferencial

  • Macroglobulinemia de Waldenstrom: otra neoplasia de células plasmáticas que produce IgM específicamente, lo que resulta en síndrome de hiperviscosidad y esplenomegalia. La macroglobulinemia de Waldenstrom (también conocida como linfoma linfoplasmocitario) es más indolente que el MM. El diagnóstico se establece con electroforesis (pico de IgM) y biopsia de médula ósea. Los casos asintomáticos no siempre requieren tratamiento. La quimioterapia es el pilar del tratamiento de la enfermedad sintomática.
  • Gammapatía monoclonal de significado indeterminado: elevación moderada de la proteína M sin síntomas clínicos. La concentración de proteína M en suero es < 3 g/dL y la concentración de células plasmáticas es < 10%. La enfermedad no muestra evidencia de daño de órganos diana. El diagnóstico se establece con plasmaféresis y biopsia de médula ósea. La importancia es el riesgo de progresión a MM. No se requiere tratamiento específico.
  • Malignidad ósea metastásica: diseminación a distancia de tumores primarios a los huesos. La malignidad ósea metastásica se observa con frecuencia en los cánceres de próstata, mama y pulmón, entre otros. La presentación puede incluir dolor óseo, fracturas patológicas y síntomas constitucionales. El diagnóstico generalmente se establece con imagenología en el contexto de una malignidad conocida. El tratamiento es principalmente de soporte.

Referencias

  1. Azevedo, A. (2020). Multiple myeloma. Retrieved February 26, 2021, from https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/25360/
  2. Longo, D., et al. (2012). Harrisons Manual of Medicine, 18th Edition. US: McGraw-Hill Professional. Pages 2107–2114.
  3. Shah, D. (2021). Multiple Myeloma. Medscape. Retrieved February 26, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/204369-overview
  4. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. (2015). 9th Edition. Pages 599–601.
  5. Van de Donk N.W.C.J., Pawlyn C., Yong K.L. (2021). Multiple myeloma. Lancet. 397(10272),410–427. Retrieved February 26, 2021, from https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33516340/

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