Mieloma Múltiple

Descripción General

Definición

El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia maligna de la médula ósea que surge de las células plasmáticas monoclonales.

Epidemiología

• El MM representa el 10% de todas las neoplasias malignas hematológicas.
• La incidencia es de 3–8 por 100 000 (según la raza).
• La tasa más alta está en los afroamericanos.
• Hombres > mujeres (2:1)
• Una enfermedad de los ancianos: la mediana de edad es de 65–70 años (depende de la raza).

Etiología

• Proliferación monoclonal de células plasmáticas que producen anticuerpos monoclonales
• La gammapatía monoclonal de significado incierto se considera un precursor.
• Se desconoce el mecanismo causal, pero los mecanismos propuestos y/o contribuyentes incluyen:
  • Inflamación crónica:
    • Infección crónica (hepatitis B, hepatitis C)
    • Enfermedad autoinmune (artritis reumatoide, síndrome de Sjögren)
  • Exposición ambiental/ocupacional:
    • Herbicidas e insecticidas
    • Benceno y otros disolventes orgánicos
    • Radiación
  • Causas genéticas:
    • No hay pruebas sólidas que sugieran un patrón hereditario
    • Predominan las deleciones 13q14, las deleciones 17p13 y las anomalías 11q
    • La translocación más común es t(11;14)(q13;q32).
    • Las mutaciones C-myc, NRAS y KRAS se han asociado de manera inconsistente con la enfermedad.

Fisiopatología

Patogenia

• Comúnmente precedido por la gammapatía monoclonal de significado incierto, progresa a MM latente, luego progresa a MM per se
• Aproximadamente el 1% de gammapatía monoclonal de significado incierto por año progresará a MM.
• Se desconoce el mecanismo exacto de progresión, pero probablemente se deba a mutaciones adicionales.
• Las células tumorales muestran una morfología mixta:
  • Algunas parecen células plasmáticas maduras
  • Algunas parecen inmaduros (grandes, multinucleadas, de forma extraña)
  • Las células son positivas para CD138 y CD56.
• La proliferación de células plasmáticas monoclonales está asociada con la producción de anticuerpos:
  • IgG > IgA > IgD > IgM
  • La proteína del mieloma (proteína M) es un anticuerpo monoclonal y se detecta en > 95% de los casos:
    • 1 cadena pesada + 1 cadena ligera
    • O solo cadenas ligeras
• Citoquinas:
  • Promover la proliferación y supervivencia de las células de mieloma
  • Secretadas por las propias células tumorales y las células del estroma de la médula ósea:
    • Factor de necrosis tumoral (TNF)
    • Interleucina-1 (IL-1)
    • Interleucina-6 (IL-6)

Efectos fisiopatológicos

• Lesiones óseas:
  • Las células de mieloma aumentan la expresión del activador del receptor del ligando del factor nuclear kappa-B por las células del estroma de la médula ósea.
  • Receptor del ligando del factor nuclear kappa-B estimula la actividad de los osteoclastos.
  • Las células tumorales también liberan moduladores de la vía Wnt, lo que provoca la inhibición de los osteoblastos.
  • El resultado son lesiones óseas líticas e hipercalcemia.
• Infiltración de médula ósea:
  • Las células tumorales se infiltran y reemplazan la médula ósea normal.
  • El resultado es la citopenia.
• Producción de anticuerpos monoclonales:
  • Proteinuria de Bence Jones:
    • Las cadenas ligeras son excretadas por los riñones.
    • Las cadenas ligeras son tóxicas para el epitelio tubular renal.
    • El resultado es la disfunción renal.
  • Amiloidosis: del depósito de cadenas ligeras en exceso en los riñones y otros tejidos
• Hiperviscosidad:
  • Asociado con proteínas M excesivas
  • Sedimentación en lechos capilares
  • Principalmente en subtipos de MM asociados con IgA excesiva (aproximadamente el 7% de los pacientes)

Presentación Clínica

• Esquelético:
  • Dolor/sensibilidad en los huesos
  • Fracturas patológicas
  • Posible compresión medular con afectación vertebral
• Síntomas constitucionales:
  • Pérdida de peso
  • Malestar/fatiga
  • Fiebre
• Hipercalcemia:
  • Cálculos renales
  • Confusión
  • Estreñimiento
• Anomalías hematológicas:
  • Anemia
  • Trombocitopenia
  • Neutropenia: mayor susceptibilidad a las infecciones (infección del tracto urinario (ITU), neumonía)
  • Coagulopatía: la proteína M interactúa directamente con los factores de coagulación y previene la agregación.
• Hiperviscosidad:
  • Hemorragia microvascular (púrpura, hemorragia retiniana, etc.)
  • Isquemia coronaria
  • Accidente cerebrovascular
  • Somnolencia, cefalea
• Insuficiencia renal (multifactorial):
  • Depósito de amiloide
  • Cálculos renales
  • Hipercalcemia
  • Lesión tubular directa por carga de filtración (proteína, calcio, etc.)
• Amiloidosis:
  • Subtipo amiloidosis: cadena ligera IgG lambda
  • Manifestaciones clínicas típicas de la amiloidosis:
    • Deposición muscular: signo de la hombrera
    • Deposición de la lengua: macroglosia
    • Hematomas: púrpura palpebral (ojos de mapache)
• Neuropatía:
  • Neuropatías compresivas: síndrome del túnel carpiano en el contexto de amiloidosis
  • Neuropatía periférica tradicional de “guante y media” por enfermedad de vasos pequeños (depósito de amiloide en los nervios y vaso nervorum)
  • Déficits neurológicos dermatomales por compresión de la médula espinal

Mnemotécnica

Características de MM: “CRAB” (en inglés)

• C – hyperCalcemia (hipercalcemia)
• R – Renal anomaly (anomalía renal)
• A – Anemia and amyloidosis (anemia y amiloidosis)
• B – Bone fractures (fracturas óseas)

Diagnóstico

Exámenes laboratoriales

• Hemograma completo
  • Anemia (normocítica)
  • Trombocitopenia
  • Leucopenia
• Química sanguínea:
  • ↑ Ca
  • ↑ LDH
  • ↑ Velocidad de eritrosedimentación (VES)
  • ↑ Albúmina
  • ↑  𝛽2-microglobulina
  • ↑ Creatinina
• Analisis de orina:
  • Proteína elevada
  • Mayor susceptibilidad a la ITU
• Recolección de orina de 24 horas:
  • Proteinuria de Bence Jones (cadenas ligeras libres lambda en la orina)
  • Depuración de creatinina (indica la gravedad de la insuficiencia renal)
• Electroforesis (prueba de tamizaje):
  • Pico M en electroforesis de proteínas en suero
  • Pico M en la electroforesis de proteínas en orina
• Frotis periférico: formación de rouleaux (agregación de eritrocitos)
• Biopsia de médula ósea:
  • Prueba confirmatoria
  • > 10% de células plasmáticas

Imagenología

• Radiografías (estudio esquelético) del cráneo, los huesos largos y la columna vertebral:
  • Lesiones líticas
  • Fracturas patológicas
  • Osteopenia
• RM de la columna torácica y lumbar para evaluar:
  • Compromiso paraespinal
  • Fracturas patológicas
  • Compresión de la médula espinal

Tratamiento

Tratamiento

• Pacientes < 65 años:
  • Citorreducción (esteroides/inmunomoduladores) seguida de trasplante de células madre
  • Regímenes de citorreducción (también conocida como terapia de inducción primaria):
    • Bortezomib/lenalidomida/dexametasona
    • Bortezomib/ciclofosfamida/dexametasona (utilizado en el contexto de insuficiencia renal aguda)
• Pacientes > 65 años:
  • El trasplante de células madre se tolera mal y no se realiza de forma rutinaria.
  • Quimioterapia:
    • Talidomida, como monoterapia, combinada con esteroides o melfalán
    • Lenalidomida combinada con dexametasona
    • Bortezomib combinado con melfalán
    • Vincristina, doxorrubicina (Adriamicina) y dexametasona
    • Melfalán combinado con prednisona
• Tratamiento de soporte:
  • Tratamiento de la hipercalcemia:
    • Bifosfonatos
    • Calcitonina
    • Hidratación
    • Natriuresis
  • Radiación a áreas de dolor o fracturas patológicas inminentes
  • Plasmaféresis
  • Eritropoyetina para la anemia
  • Vacunas para la prevención de infecciones neumocócicas
  • Tratamiento del dolor:
    • Analgésicos
    • Descompresión espinal:
      • Cifoplastia
      • Descompresión quirúrgica
    • Bloqueos de raíces nerviosas/bloqueos de nervios periféricos

Pronóstico

• Los factores de mal pronóstico incluyen los siguientes:
  • Peso de tumor
  • Hipercalcemia
  • Proteinuria de Bence Jones
  • Compromiso renal
• La mediana de supervivencia es de 3 años.
• Tasa de supervivencia a 5 años < 50%
• Las infecciones son una causa importante de muerte prematura en MM.

Diagnóstico Diferencial

• Macroglobulinemia de Waldenstrom: otra neoplasia de células plasmáticas que produce IgM específicamente, lo que resulta en síndrome de hiperviscosidad y esplenomegalia. La macroglobulinemia de Waldenstrom (también conocida como linfoma linfoplasmocitario) es más indolente que el MM. El diagnóstico se establece con electroforesis (pico de IgM) y biopsia de médula ósea. Los casos asintomáticos no siempre requieren tratamiento. La quimioterapia es el pilar del tratamiento de la enfermedad sintomática.
• Gammapatía monoclonal de significado indeterminado: elevación moderada de la proteína M sin síntomas clínicos. La concentración de proteína M en suero es < 3 g/dL y la concentración de células plasmáticas es < 10%. La enfermedad no muestra evidencia de daño de órganos diana. El diagnóstico se establece con plasmaféresis y biopsia de médula ósea. La importancia es el riesgo de progresión a MM. No se requiere tratamiento específico.
• Malignidad ósea metastásica: diseminación a distancia de tumores primarios a los huesos. La malignidad ósea metastásica se observa con frecuencia en los cánceres de próstata, mama y pulmón, entre otros. La presentación puede incluir dolor óseo, fracturas patológicas y síntomas constitucionales. El diagnóstico generalmente se establece con imagenología en el contexto de una malignidad conocida. El tratamiento es principalmente de soporte.