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Metabolismo do Glicogénio

Metabolismo do Glicogénio

O glicogénio é um polímero ramificado e a forma de armazenamento de hidratos de carbono no corpo humano. Os principais locais de armazenamento são o fígado e o músculo esquelético. O glicogénio é a principal fonte de energia durante o jejum ou entre as refeições. O glicogénio fornece energia por até 18 horas, após as quais as necessidades de energia são cumpridas pela oxidação dos ácidos gordos. As 2 vias metabólicas do glicogénio são a glicogénese (síntese de glicogénio) e a glicogenólise (quebra de glicogénio). As principais enzimas regulatórias nesses processos são a glicogénio sintase (na glicogénese) e a glicogénio fosforilase (na glicogenólise). Estas vias ocorrem em função das necessidades energéticas das células, geralmente moduladas por reguladores hormonais e alostéricos. A acumulação anormal de glicogénio ocorre com deficiências enzimáticas, o que causa diferentes tipos de perturbações de armazenamento de glicogénio.

Última atualização: Oct 19, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Descrição Geral

Estrutura

  • O glicogénio é um polímero amplamente ramificado de alfa-d-glicose.
    • O análogo animal do amido
    • As cadeias lineares são ligações alfa-1,4 e as cadeias ramificadas são ligações alfa-1,6.
  • As ramificações ocorrem a cada 8–10 unidades, tornando-o mais globular e ocupando menos espaço e permitindo uma maior solubilidade e uma metabolização mais rápida.
Structure of glycogen

Estrutura do glicogénio:
O glicogénio consiste numa proteína central e está rodeado por 30.000–50.000 unidades de glucose.

Imagem por Lecturio.
Chemical structure of glycogen

Estrutura química do glicogénio

Imagem: “Glykogen” por NEUROtiker. Licença: Public Domain
Glycosidic links in the formation of glycogen

Ligações glicosídicas na formação do glicogénio:
Ligações glicosídicas alfa-1,4 e alfa-1,6

Imagem por Lecturio.

Funções

  • A forma de armazenamento de glucose, utilizada quando o nível de glucose no sangue (GS) cai
  • Glicogénio muscular:
    • Disponível para glicólise no músculo; atua como uma reserva de combustível para a contração dos músculos
    • O próprio músculo esquelético é incapaz de libertar glicogénio na corrente sanguínea devido à falta de glucose-6-fosfatase (G6Pase).
  • O glicogénio hepático é responsável por manter os níveis de GS, especialmente durante o jejum ou exercício físico.

Armazenamento

  • Os principais locais de armazenamento de glicogénio são o músculo esquelético e o fígado:
    • Conteúdo de glicogénio hepático: 10 g/100 g de tecido
    • Conteúdo de glicogénio do músculo esquelético: 1–2 g/100 g
  • A quantidade total de glicogénio muscular é maior do que o glicogénio hepático devido à maior massa muscular.

Vias metabólicas

Existem 2 principais vias metabólicas do glicogénio:

  1. Glicogénese: síntese de glicogénio
  2. Glicogenólise: quebra de glicogénio

Vídeos recomendados

1:53
Glycogen Metabolism: Introduction

Glicogénese

Definição

  • A síntese de glicogénio, armazenando o excesso de glucose para uso futuro
  • O processo não é de novo e envolve a adição de resíduos de glicosil a moléculas de glicogénio já existentes.

Passo 1

Isomerização de glucose-6-fosfato em glucose-1-fosfato

  • A adição de glucose ao glicogénio é iniciada pela fosforilação da glucose em glucose-6-fosfato.
    • Enzima que converte glucose em glucose-6-fosfato:
      • Hexocinase no músculo
      • Glucocinase no fígado
    • Fonte do grupo fosfato: adenosina trifosfato (ATP)
  • A glucose-6-fosfato é então convertida em glucose-1-fosfato pela enzima fosfoglucomutase.
  • Glucose + ATP → glucose-6-fosfato → glucose-1-fosfato

Passo 2

Reação de glucose-1-fosfato com uridina trifosfato (UTP) para formar uma forma ativada de glucose:

  • A glucose-1-fosfato reage com a UTP para formar uma forma ativa de glucose conhecida como uridina difosfato glucose (UDP-glucose) .
    • Enzima: UDP-glucose pirofosforilase
    • Na reação é libertado pirofosfato inorgânico.
  • Glucose-1-fosfato + UTP → UDP-glucose + pirofosfato (PP)
Síntese de glicogénio

Síntese de glicogénio — Fazendo o substrato:
Formação de UDP-glicose, que está numa forma ativa na glicogénese

Imagem por Lecturio.

Passo 3

Formação da ligação glicosídica

  • Nesta etapa, ocorre a ligação de UDP-glucose ao grupo hidroxilo à extremidade livre de uma cadeia de glicogénio.
    • Enzima: glicogénio sintase (enzima limitante da taxa de glicogénese)
    • Glicogenina:
      • Classificada como uma glicosiltransferase
      • Proteína central da molécula de glicogénio preexistente à qual a glucose (de UDP-glucose) se liga
      • Atua como um primer para a síntese de glicogénio
  • O UDP é libertado no processo.
  • A cadeia é formada por ligações glicosídicas alfa-1,4
Crescimento da cadeia de glicogénio

Crescimento da cadeia de glicogénio — etapa 3 da glicogénese:
A uridina difosfato glucose (UDP-glicose) é ligada ao grupo hidroxilo de uma cadeia de glicogénio já existente, libertando UDP no processo. A reação é catalisada pela glicogénio sintase, a principal enzima reguladora da glicogénese.

Imagem por Lecturio.

Passo 4

Ramificação do glicogénio:

  • Quando uma cadeia contém cerca de 8–10 unidades de glicose, segue-se uma ramificação (ao remover a cadeia crescente da extremidade não redutora da cadeia).
  • Uma enzima diferente então “reassocia-se” a uma cadeia vizinha através de ligações entre os carbonos 1 e 6 (ligação glicosídica alfa-1,6).
    • Enzima: amilo-(1,4 → 1,6)-transglicosilase
      • Também conhecida como enzima de ramificação
      • Semelhante à atividade da glucosiltransferase e permite o alongamento da cadeia por ramificação
    • As cadeias de glicogénio crescem à medida que a glicogénio sintase adiciona resíduos de glucose e ramos adicionais são produzidos.
Ramificação da cadeia de glicogénio mediada pela enzima de ramificação

Ramificação da cadeia de glicogénio mediada pela enzima de ramificação

Imagem por Lecturio.

Vídeos recomendados

3:35
Glycogen Metabolism: Glycogen Synthesis

Glicogenólise

Definição

Quebra de glicogénio para libertar energia entre as refeições ou após o esgotamento da glucose

Passo 1

Quebra de glicogénio em glucose-1-fosfato:

  • O glicogénio é quebrado em glucose-1-fosfato por fosforólise.
    • Enzima: glicogénio fosforilase (enzima regulatória chave na glicogenólise)
    • A reação catalisada é semelhante à hidrólise, mas é usado um grupo fosfato em vez de água para clivar as ligações.
  • As ligações glicosídicas alfa-1,4 são quebradas da extremidade terminal para libertar glucose-1-fosfato.
Quebra de glicogénio

Quebra de glicogénio:
Conversão de glicogénio em glucose-1-fosfato pela enzima glicogénio fosforilase

Imagem por Lecturio.

Passo 2

Remoção de ligações glicosídicas alfa-1,6 (ramificações):

  • Como o glicogénio é um polímero amplamente ramificado, seguem-se outros processos para quebrar as ramificações e libertar mais glucose-1-fosfato.
  • A fosforilase hidrolisa as ligações glicosídicas alfa-1,4 até que sobrem apenas 4 resíduos de glucose antes da ramificação alfa-1,6.
  • A decomposição seguinte prossegue com a enzima de desramificação (com uma atividade de transferase e glicosidase).
    • 3 dos 4 resíduos de glucose são removidos, deixando 1 molécula.
    • A cadeia da molécula de 3-glucose (da ramificação) é reconectada à extremidade não redutora da cadeia linear, catalisada pela glucano transferase.
    • A única molécula restante (na ramificação) é removida pela alfa-1,6 glucosidase por hidrólise.
  • O processo de fosforilase/desramificação repete-se para gerar glucose-1-fosfato para uso de energia.
Glicogenólise (quebra de ligações e desramificação). Png

Glicogenólise (quebra de ligações e desramificação):
As ligações alfa-1,4-glicosídicas são quebradas na extremidade terminal, catalisadas pela fosforilase. As ligações entre os resíduos de glucose (azul) são hidrolisadas, libertando glucose-1-fosfato. A fosforilase hidrolisa as ligações alfa-1,4-glicosídicas até que apenas 4 resíduos de glucose (laranja) sobrem antes da ramificação alfa-1,6. A enzima desramificadora (com atividade de transferase e glicosidase) atua sobre os restantes resíduos ligados. Três dos 4 resíduos de glucose (laranja) são removidos, deixando 1 molécula. A cadeia da molécula de 3-glucose (da ramificação) é reconectada à extremidade não redutora da cadeia linear, catalisada pela glucano transferase. A única molécula restante (na ramificação) é removida pela alfa-1,6 glucosidase por hidrólise, libertando a glucose-1-fosfato. O processo de fosforilase / desramificação repete-se para gerar glucose-1-fosfato para uso de energia.

Imagem por Lecturio.

Passo 3

Conversão da glucose-1-fosfato libertada em glucose-6-fosfato:

  • A glucose-1-fosfato é convertida em glucose-6-fosfato.
  • Enzima: fosfoglucomutase
  • Destino da glucose-6 fosfato:
    • No fígado:
      • A degradação de glicogénio ocorre para manter a GS.
      • Através de uma reação catalisada pela glucose-6-fosfatase, a glucose é separada da glucose-6-fosfato, com libertação de fosfato inorgânico.
    • No músculo:
      • A glicogenólise passa a fornecer energia para a contração muscular.
      • A glucose-1-fosfato é convertida em glucose-6-fosfato, que vai para a glicólise.
      • Não há glucose-6-fosfatase no músculo, portanto o glicogénio do músculo não ajuda a manter a GS.
  • O glicogénio também é degradado nos lisossomas (pela alfa-glicosidase), mas não contribui para a manutenção da GS.
Quebra de glicogénio—glicogénio fosforilase

Quebra de glicogénio—glicogénio fosforilase:
Conversão de glucose-1-fosfato em glucose-6-fosfato pela enzima fosfoglucomutase

Imagem por Lecturio.

Vídeos recomendados

6:07
Glycogen Metabolism: Glycogen Breakdown

Regulação do Metabolismo do Glicogénio

Visão geral da regulação

  • O metabolismo do glicogénio é controlado por regulação alostérica (os metabolitos indicam o estado de energia celular e auxiliam na modulação) e hormonal.
  • Várias hormonas e efetores coordenam-se para produzir o efeito apropriado necessário para atender às necessidades energéticas.
  • O mecanismo regulatório principal envolvido é a fosforilação, afetando as 2 enzimas principais:
    • Glicogénio fosforilase (ativada por fosforilação)
    • Glicogénio sintase (ativada por desfosforilação)
  • As hormonas reguladoras incluem:
    • Insulina (promove a glicogénese)
    • Glucagon e epinefrina (promovem a glicogenólise)

Regulação da degradação de glucagon

O glucagon e a epinefrina ativam a adenilato ciclase na membrana celular através de proteínas G.

  • 3′ ,5″-adenosina monofosfato cíclica (cAMP):
    • Formado quando a adenilato ciclase converte ATP em cAMP
    • Ativa a proteína cinase A (PKA)
  • PKA:
    • Fosforila a glicogénio sintase (tornando-a menos ativa), diminuindo assim a síntese de glicogénio
    • Fosforila a fosforilase cinase → ativando a glicogénio fosforilase b para fosforilase a → aumentando a glicogenólise
  • No músculo:
    • Cálcio (Ca²⁺): ativa a fosforilase cinase (que ativa a fosforilase b para a)
    • Adenosina monofosfato (AMP):
      • Durante a contração muscular: ATP → ADP → AMP
      • ↑ O AMP estimula a glicogenólise ao converter a fosforilase b em fosforilase a

Regulação da síntese de glicogénio

  • Depois de uma refeição → ↑ insulina, ↓ glucagon
    • A ingestão de alimentos não ativa a cascata de cAMP (na prática, a proteína cinase é inativa).
    • ↑ Insulina ativa as fosfatases:
      • Desfosforila a fosforilase cinase e a fosforilase a, tornando-as inativas
      • Desfosforila a glicogénio sintase, que ativa a enzima e aumenta a síntese de glicogénio efetivamente
  • No músculo:
    • Após uma refeição: ↓ cAMP, AMP e Ca²⁺
    • A insulina também facilita o transporte de glucose para as células musculares, aumentando a síntese de glicogénio.

Hormonas e metabolismo de glicogénio

Tabela: Hormonas e metabolismo de glicogénio
Hormona Glicogénese Glicogenólise Glucose no Soro
Insulina Ativação Inibição Diminui
Glucagon Inibição Ativação Aumenta
Epinefrina Inibição Ativação Aumenta

Metabolismo de glicogénio e mecanismos reguladores

Tabela: Efetores do metabolismo do glicogénio e mecanismos reguladores
Efetores Glicogenólise Glicogénese
cAMP ↑ ↓
PK ↑ ↓
AMP (músculo) ↑ ↓
Cálcio/contração muscular ↑ ↓
cAMP: adenosina monofosfato cíclico
PK: proteína cinase
AMP: adenosina monofosfato
Tabela: Hormonas do metabolismo de glicogénio e mecanismos reguladores
Hormonas Glicogenólise Glicogénese
Insulina ↓ ↑
Glucagon ↑ ↓
Epinefrina ↑ ↓
Tabela: Enzima reguladora do metabolismo do glicogénio e mecanismos reguladores
Enzima Reguladora Glicogenólise Glicogénese
Glicogénio sintase Ativada (a enzima é fosforilada) Inativada
Glicogénio sintase Inativada Ativada (a enzima é desfosforilada)
Diagrama do metabolismo do glicogénio

Metabolismo do glicogénio e fatores regulatórios:
A epinefrina, o glucagon e o AMP ativam a glicogénio fosforilase, promovendo assim a glicogenólise, produzindo glucose para consumo energético. A insulina ativa a glicogénio sintase, o que facilita a acumulação de glicogénio.

Imagem por Lecturio.

Vídeos recomendados

5:04
Glycogen Metabolism
10:52
Glycogen Metabolism: Regulation of Glycogen
3:34
Glycogen Metabolism: Insulin Signaling and Summary

Relevância Clínica

Doença de armazenamento de glicogénio: um grupo de doenças hereditárias caracterizadas por anormalidades no metabolismo do glicogénio, resultando numa acumulação anormal de glicogénio nos tecidos.

Tabela: Doenças de armazenamento de glicogénio
Tipo Doenças Deficiência Enzimática Características Clínicas
0 Doença de Lewis Glicogénio sintase
  • Hipoglicemia
  • Hipercetonemia
  • Mortalidade precoce
Ⅰ Doença de von Gierke Glucose-6-fosfatase
  • Acumulação de glicogénio no fígado e nas células do túbulo renal
  • Hepatomegalia
  • Hipoglicemia
  • Acidose lática
  • Cetose
  • Hiperlipidemia (HLD)
Ⅱ Doença de Pompe Lisossomal α-1,4 e α-1,6 glucosidase (maltase ácida)
  • Acumulação lisossomal de glicogénio
  • Insuficiência cardíaca (IC)
  • Cardiomiopatia (MC)
  • Hipotonia muscular e distrofia
  • Mortalidade precoce
Ⅲ Doença de Forbes-Cori Enzima de desramificação (amilo-1,6-glucosidase)
  • Hipoglicemia de jejum
  • Hepatomegalia
  • Miopatia
  • Crescimento atrofiado
Ⅳ Doença de Andersen Enzima ramificadora de 1,4 -α – glucano
  • Acumulação de glicogénio anormal
  • Hepatoesplenomegalia
  • Apresentação neuromuscular
  • Morte por IC ou insuficiência hepática
Ⅴ Doença de McArdle Fosforilase muscular
  • Baixa tolerância ao exercício
  • Glicogénio muscular anormalmente alto
  • Rabdomiólise
  • Mioglobinúria
Ⅵ Doença de Hers Fosforilase hepática
  • Hepatomegalia
  • Acumulação de glicogêénio no fígado
  • Hipoglicemia leve
Ⅶ Doença de Tarui Fosfofrutocinase (PFK) muscular
  • Baixa tolerância ao exercício
  • Baixo nível de lactato no sangue pós-exercício
  • Anemia hemolítica (AH)
Ⅷ Deficiência de fosforilase cinase hepática Fosforilase cinase hepática
  • Hepatomegalia
  • Acumulação de glicogénio no fígado
  • Hipoglicemia leve
Ⅸ Deficiência de fosforilase quinase Fosforilase cinase do fígado e do músculo
  • Hepatomegalia
  • Hipoglicemia
  • Intolerância ao exercício
Ⅹ Deficiência de PGAM Fosfoglicerato mutase
  • Intolerância ao exercício
  • Cãibras musculares
  • Mioglobinúria
  • Rabdomiólise
ⅩⅠ Deficiência de lactato desidrogenase A Lactato desidrogenase A
  • Fatigabilidade
  • Mioglobinúria
  • Rabdomiólise
XII Deficiência de aldolase A Aldolase A
  • Mioglobinúria
  • Hemólise
  • Icterícia
  • Fatigabilidade
  • Rabdomiólise
XIII Deficiência de beta-enolase (músculo) Beta-enolase
  • Rabdomiólise
  • Intolerância ao exercício
XIV Deficiência de fosfoglucomutase I (músculo) Fosfoglucomutase I
  • Intolerância ao exercício
  • Rabdomiólise
  • Mioglobinúria
XV Deficiência de glicogenina I (músculo) Glicogenina I
  • Arritmias
  • Fraqueza muscular
Síndrome de Fanconi-Bickel GLUT2
  • Síndrome de Fanconi
  • Atraso no crescimento
  • Galactosemia
PGAM: Fosfoglicerato mutase
GLUT2: transportador de glucose 2

Referências

  1. Berg, JM, Tymoczko, JL, & Stryer, L. (Eds.). (2002). Glycogen Metabolism. In Berg, JM, et al. (Eds.), Biochemistry (5th ed.). WH Freeman. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21190/
  2. Craigen, W, Darras, B. (2019). Overview of inherited disorders of glucose and glycogen metabolism. UpToDate. Retrieved Oct 30, 2021 from https://www.uptodate.com/contents/overview-of-inherited-disorders-of-glucose-and-glycogen-metabolism
  3. Le, T, Bhushan, V, & Sochat, M. (Eds.). (2021). “ Biochemistry—metabolism. In Le, T, at al. (Ed.), First Aid for USMLE Step 1 (pp. 86–87).
  4. Murray, R, Granner, D, Rodwell, V. (2006). Metabolism of glycogen. In Murray, R., et al. (Eds.), Harper’s Illustrated Biochemistry (27th ed., pp. 159–166).
  5. Swanson, T, Kim, S, & Glucksman, M. (2010). Glycogen metabolism. In Swanson, T, et al. (Eds.), Biochemistry, Molecular Biology and Genetics (5th ed., pp. 97–104). Lippincott, Williams & Wilkins.

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