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Metabolismo do Glicogénio

O glicogénio é um polímero ramificado e a forma de armazenamento de hidratos de carbono no corpo humano. Os principais locais de armazenamento são o fígado e o músculo esquelético. O glicogénio é a principal fonte de energia durante o jejum ou entre as refeições. O glicogénio fornece energia por até 18 horas, após as quais as necessidades de energia são cumpridas pela oxidação dos ácidos gordos. As 2 vias metabólicas do glicogénio são a glicogénese (síntese de glicogénio) e a glicogenólise (quebra de glicogénio). As principais enzimas regulatórias nesses processos são a glicogénio sintase (na glicogénese) e a glicogénio fosforilase (na glicogenólise). Estas vias ocorrem em função das necessidades energéticas das células, geralmente moduladas por reguladores hormonais e alostéricos. A acumulação anormal de glicogénio ocorre com deficiências enzimáticas, o que causa diferentes tipos de perturbações de armazenamento de glicogénio.

Última atualização: 29 Mar, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Estrutura

  • O glicogénio é um polímero amplamente ramificado de alfa-d-glicose.
    • O análogo animal do amido
    • As cadeias lineares são ligações alfa-1,4 e as cadeias ramificadas são ligações alfa-1,6.
  • As ramificações ocorrem a cada 8–10 unidades, tornando-o mais globular e ocupando menos espaço e permitindo uma maior solubilidade e uma metabolização mais rápida.
Structure of glycogen

Estrutura do glicogénio:
O glicogénio consiste numa proteína central e está rodeado por 30.000–50.000 unidades de glucose.

Imagem por Lecturio.

Funções

  • A forma de armazenamento de glucose, utilizada quando o nível de glucose no sangue (GS) cai
  • Glicogénio muscular:
    • Disponível para glicólise no músculo; atua como uma reserva de combustível para a contração dos músculos
    • O próprio músculo esquelético é incapaz de libertar glicogénio na corrente sanguínea devido à falta de glucose-6-fosfatase (G6Pase).
  • O glicogénio hepático é responsável por manter os níveis de GS, especialmente durante o jejum ou exercício físico.

Armazenamento

  • Os principais locais de armazenamento de glicogénio são o músculo esquelético e o fígado:
    • Conteúdo de glicogénio hepático: 10 g/100 g de tecido
    • Conteúdo de glicogénio do músculo esquelético: 1–2 g/100 g
  • A quantidade total de glicogénio muscular é maior do que o glicogénio hepático devido à maior massa muscular.

Vias metabólicas

Existem 2 principais vias metabólicas do glicogénio:

  1. Glicogénese: síntese de glicogénio
  2. Glicogenólise: quebra de glicogénio

Glicogénese

Definição

  • A síntese de glicogénio, armazenando o excesso de glucose para uso futuro
  • O processo não é de novo e envolve a adição de resíduos de glicosil a moléculas de glicogénio já existentes.

Passo 1

Isomerização de glucose-6-fosfato em glucose-1-fosfato

  • A adição de glucose ao glicogénio é iniciada pela fosforilação da glucose em glucose-6-fosfato.
    • Enzima que converte glucose em glucose-6-fosfato:
      • Hexocinase no músculo
      • Glucocinase no fígado
    • Fonte do grupo fosfato: adenosina trifosfato (ATP)
  • A glucose-6-fosfato é então convertida em glucose-1-fosfato pela enzima fosfoglucomutase.
  • Glucose + ATP → glucose-6-fosfato → glucose-1-fosfato

Passo 2

Reação de glucose-1-fosfato com uridina trifosfato (UTP) para formar uma forma ativada de glucose:

  • A glucose-1-fosfato reage com a UTP para formar uma forma ativa de glucose conhecida como uridina difosfato glucose (UDP-glucose) .
    • Enzima: UDP-glucose pirofosforilase
    • Na reação é libertado pirofosfato inorgânico.
  • Glucose-1-fosfato + UTP → UDP-glucose + pirofosfato (PP)
Síntese de glicogénio

Síntese de glicogénio — Fazendo o substrato:
Formação de UDP-glicose, que está numa forma ativa na glicogénese

Imagem por Lecturio.

Passo 3

Formação da ligação glicosídica

  • Nesta etapa, ocorre a ligação de UDP-glucose ao grupo hidroxilo à extremidade livre de uma cadeia de glicogénio.
    • Enzima: glicogénio sintase (enzima limitante da taxa de glicogénese)
    • Glicogenina:
      • Classificada como uma glicosiltransferase
      • Proteína central da molécula de glicogénio preexistente à qual a glucose (de UDP-glucose) se liga
      • Atua como um primer para a síntese de glicogénio
  • O UDP é libertado no processo.
  • A cadeia é formada por ligações glicosídicas alfa-1,4
Crescimento da cadeia de glicogénio

Crescimento da cadeia de glicogénio — etapa 3 da glicogénese:
A uridina difosfato glucose (UDP-glicose) é ligada ao grupo hidroxilo de uma cadeia de glicogénio já existente, libertando UDP no processo. A reação é catalisada pela glicogénio sintase, a principal enzima reguladora da glicogénese.

Imagem por Lecturio.

Passo 4

Ramificação do glicogénio:

  • Quando uma cadeia contém cerca de 8–10 unidades de glicose, segue-se uma ramificação (ao remover a cadeia crescente da extremidade não redutora da cadeia).
  • Uma enzima diferente então “reassocia-se” a uma cadeia vizinha através de ligações entre os carbonos 1 e 6 (ligação glicosídica alfa-1,6).
    • Enzima: amilo-(1,4 → 1,6)-transglicosilase
      • Também conhecida como enzima de ramificação
      • Semelhante à atividade da glucosiltransferase e permite o alongamento da cadeia por ramificação
    • As cadeias de glicogénio crescem à medida que a glicogénio sintase adiciona resíduos de glucose e ramos adicionais são produzidos.
Ramificação da cadeia de glicogénio mediada pela enzima de ramificação

Ramificação da cadeia de glicogénio mediada pela enzima de ramificação

Imagem por Lecturio.

Glicogenólise

Definição

Quebra de glicogénio para libertar energia entre as refeições ou após o esgotamento da glucose

Passo 1

Quebra de glicogénio em glucose-1-fosfato

  • O glicogénio é quebrado em glucose-1-fosfato por fosforólise.
    • Enzima: glicogénio fosforilase (enzima regulatória chave na glicogenólise)
    • A reação catalisada é semelhante à hidrólise, mas é usado um grupo fosfato em vez de água para clivar as ligações.
  • As ligações glicosídicas alfa-1,4 são quebradas da extremidade terminal para libertar glucose-1-fosfato.
Quebra de glicogénio

Quebra de glicogénio:
Conversão de glicogénio em glucose-1-fosfato pela enzima glicogénio fosforilase

Imagem por Lecturio.

Passo 2

Remoção de ligações glicosídicas alfa-1,6 (ramificações):

  • Como o glicogénio é um polímero amplamente ramificado, seguem-se outros processos para quebrar as ramificações e libertar mais glucose-1-fosfato.
  • A fosforilase hidrolisa as ligações glicosídicas alfa-1,4 até que sobrem apenas 4 resíduos de glucose antes da ramificação alfa-1,6.
  • A decomposição seguinte prossegue com a enzima de desramificação (com uma atividade de transferase e glicosidase).
    • 3 dos 4 resíduos de glucose são removidos, deixando 1 molécula.
    • A cadeia da molécula de 3-glucose (da ramificação) é reconectada à extremidade não redutora da cadeia linear, catalisada pela glucano transferase.
    • A única molécula restante (na ramificação) é removida pela alfa-1,6 glucosidase por hidrólise.
  • O processo de fosforilase/desramificação repete-se para gerar glucose-1-fosfato para uso de energia.
Glicogenólise (quebra de ligações e desramificação). Png

Glicogenólise (quebra de ligações e desramificação):
As ligações alfa-1,4-glicosídicas são quebradas na extremidade terminal, catalisadas pela fosforilase. As ligações entre os resíduos de glucose (azul) são hidrolisadas, libertando glucose-1-fosfato. A fosforilase hidrolisa as ligações alfa-1,4-glicosídicas até que apenas 4 resíduos de glucose (laranja) sobrem antes da ramificação alfa-1,6. A enzima desramificadora (com atividade de transferase e glicosidase) atua sobre os restantes resíduos ligados. Três dos 4 resíduos de glucose (laranja) são removidos, deixando 1 molécula. A cadeia da molécula de 3-glucose (da ramificação) é reconectada à extremidade não redutora da cadeia linear, catalisada pela glucano transferase. A única molécula restante (na ramificação) é removida pela alfa-1,6 glucosidase por hidrólise, libertando a glucose-1-fosfato. O processo de fosforilase / desramificação repete-se para gerar glucose-1-fosfato para uso de energia.

Imagem por Lecturio.

Passo 3

Conversão da glucose-1-fosfato libertada em glucose-6-fosfato:

  • A glucose-1-fosfato é convertida em glucose-6-fosfato.
  • Enzima: fosfoglucomutase
  • Destino da glucose-6 fosfato:
    • No fígado:
      • A degradação de glicogénio ocorre para manter a GS.
      • Através de uma reação catalisada pela glucose-6-fosfatase, a glucose é separada da glucose-6-fosfato, com libertação de fosfato inorgânico.
    • No músculo:
      • A glicogenólise passa a fornecer energia para a contração muscular.
      • A glucose-1-fosfato é convertida em glucose-6-fosfato, que vai para a glicólise.
      • Não há glucose-6-fosfatase no músculo, portanto o glicogénio do músculo não ajuda a manter a GS.
  • O glicogénio também é degradado nos lisossomas (pela alfa-glicosidase), mas não contribui para a manutenção da GS.
Quebra de glicogénio—glicogénio fosforilase

Quebra de glicogénio—glicogénio fosforilase:
Conversão de glucose-1-fosfato em glucose-6-fosfato pela enzima fosfoglucomutase

Imagem por Lecturio.

Regulação do Metabolismo do Glicogénio

Visão geral da regulação

  • O metabolismo do glicogénio é controlado por regulação alostérica (os metabolitos indicam o estado de energia celular e auxiliam na modulação) e hormonal.
  • Várias hormonas e efetores coordenam-se para produzir o efeito apropriado necessário para atender às necessidades energéticas.
  • O mecanismo regulatório principal envolvido é a fosforilação, afetando as 2 enzimas principais:
    • Glicogénio fosforilase (ativada por fosforilação)
    • Glicogénio sintase (ativada por desfosforilação)
  • As hormonas reguladoras incluem:
    • Insulina (promove a glicogénese)
    • Glucagon e epinefrina (promovem a glicogenólise)

Regulação da degradação de glucagon

O glucagon e a epinefrina ativam a adenilato ciclase na membrana celular através de proteínas G.

  • 3′ ,5″-adenosina monofosfato cíclica (cAMP):
    • Formado quando a adenilato ciclase converte ATP em cAMP
    • Ativa a proteína cinase A (PKA)
  • PKA:
    • Fosforila a glicogénio sintase (tornando-a menos ativa), diminuindo assim a síntese de glicogénio
    • Fosforila a fosforilase cinase → ativando a glicogénio fosforilase b para fosforilase a → aumentando a glicogenólise
  • No músculo:
    • Cálcio (Ca²⁺): ativa a fosforilase cinase (que ativa a fosforilase b para a)
    • Adenosina monofosfato (AMP):
      • Durante a contração muscular: ATP → ADP → AMP
      • ↑ O AMP estimula a glicogenólise ao converter a fosforilase b em fosforilase a

Regulação da síntese de glicogénio

  • Depois de uma refeição → ↑ insulina, ↓ glucagon
    • A ingestão de alimentos não ativa a cascata de cAMP (na prática, a proteína cinase é inativa).
    • ↑ Insulina ativa as fosfatases:
      • Desfosforila a fosforilase cinase e a fosforilase a, tornando-as inativas
      • Desfosforila a glicogénio sintase, que ativa a enzima e aumenta a síntese de glicogénio efetivamente
  • No músculo:
    • Após uma refeição: ↓ cAMP, AMP e Ca²⁺
    • A insulina também facilita o transporte de glucose para as células musculares, aumentando a síntese de glicogénio.

Hormonas e metabolismo de glicogénio

Tabela: Hormonas e metabolismo de glicogénio
Hormona Glicogénese Glicogenólise Glucose no Soro
Insulina Ativação Inibição Diminui
Glucagon Inibição Ativação Aumenta
Epinefrina Inibição Ativação Aumenta

Metabolismo de glicogénio e mecanismos reguladores

Tabela: Efetores do metabolismo do glicogénio e mecanismos reguladores
Efetores Glicogenólise Glicogénese
cAMP
PK
AMP (músculo)
Cálcio/contração muscular
cAMP: adenosina monofosfato cíclico
PK: proteína cinase
AMP: adenosina monofosfato
Tabela: Hormonas do metabolismo de glicogénio e mecanismos reguladores
Hormonas Glicogenólise Glicogénese
Insulina
Glucagon
Epinefrina
Tabela: Enzima reguladora do metabolismo do glicogénio e mecanismos reguladores
Enzima Reguladora Glicogenólise Glicogénese
Glicogénio sintase Ativada (a enzima é fosforilada) Inativada
Glicogénio sintase Inativada Ativada (a enzima é desfosforilada)
Diagrama do metabolismo do glicogénio

Metabolismo do glicogénio e fatores regulatórios:
A epinefrina, o glucagon e o AMP ativam a glicogénio fosforilase, promovendo assim a glicogenólise, produzindo glucose para consumo energético. A insulina ativa a glicogénio sintase, o que facilita a acumulação de glicogénio.

Imagem por Lecturio.

Relevância Clínica

Doença de armazenamento de glicogénio: um grupo de doenças hereditárias caracterizadas por anormalidades no metabolismo do glicogénio, resultando numa acumulação anormal de glicogénio nos tecidos.

Tabela: Doenças de armazenamento de glicogénio
Tipo Doenças Deficiência Enzimática Características Clínicas
0 Doença de Lewis Glicogénio sintase
  • Hipoglicemia
  • Hipercetonemia
  • Mortalidade precoce
Doença de von Gierke Glucose-6-fosfatase
  • Acumulação de glicogénio no fígado e nas células do túbulo renal
  • Hepatomegalia
  • Hipoglicemia
  • Acidose lática
  • Cetose
  • Hiperlipidemia (HLD)
Doença de Pompe Lisossomal α-1,4 e α-1,6 glucosidase (maltase ácida)
  • Acumulação lisossomal de glicogénio
  • Insuficiência cardíaca (IC)
  • Cardiomiopatia (MC)
  • Hipotonia muscular e distrofia
  • Mortalidade precoce
Doença de Forbes-Cori Enzima de desramificação (amilo-1,6-glucosidase)
  • Hipoglicemia de jejum
  • Hepatomegalia
  • Miopatia
  • Crescimento atrofiado
Doença de Andersen Enzima ramificadora de 1,4 -α – glucano
  • Acumulação de glicogénio anormal
  • Hepatoesplenomegalia
  • Apresentação neuromuscular
  • Morte por IC ou insuficiência hepática
Doença de McArdle Fosforilase muscular
  • Baixa tolerância ao exercício
  • Glicogénio muscular anormalmente alto
  • Rabdomiólise
  • Mioglobinúria
Doença de Hers Fosforilase hepática
  • Hepatomegalia
  • Acumulação de glicogêénio no fígado
  • Hipoglicemia leve
Doença de Tarui Fosfofrutocinase (PFK) muscular
  • Baixa tolerância ao exercício
  • Baixo nível de lactato no sangue pós-exercício
  • Anemia hemolítica (AH)
Deficiência de fosforilase cinase hepática Fosforilase cinase hepática
  • Hepatomegalia
  • Acumulação de glicogénio no fígado
  • Hipoglicemia leve
Deficiência de fosforilase quinase Fosforilase cinase do fígado e do músculo
  • Hepatomegalia
  • Hipoglicemia
  • Intolerância ao exercício
Deficiência de PGAM Fosfoglicerato mutase
  • Intolerância ao exercício
  • Cãibras musculares
  • Mioglobinúria
  • Rabdomiólise
ⅩⅠ Deficiência de lactato desidrogenase A Lactato desidrogenase A
  • Fatigabilidade
  • Mioglobinúria
  • Rabdomiólise
XII Deficiência de aldolase A Aldolase A
  • Mioglobinúria
  • Hemólise
  • Icterícia
  • Fatigabilidade
  • Rabdomiólise
XIII Deficiência de beta-enolase (músculo) Beta-enolase
  • Rabdomiólise
  • Intolerância ao exercício
XIV Deficiência de fosfoglucomutase I (músculo) Fosfoglucomutase I
  • Intolerância ao exercício
  • Rabdomiólise
  • Mioglobinúria
XV Deficiência de glicogenina I (músculo) Glicogenina I
  • Arritmias
  • Fraqueza muscular
Síndrome de Fanconi-Bickel GLUT2
  • Síndrome de Fanconi
  • Atraso no crescimento
  • Galactosemia
PGAM: Fosfoglicerato mutase
GLUT2: transportador de glucose 2

Referências

  1. Berg, JM, Tymoczko, JL, & Stryer, L. (Eds.). (2002). Glycogen Metabolism. In Berg, JM, et al. (Eds.), Biochemistry (5th ed.). WH Freeman. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21190/
  2. Craigen, W, Darras, B. (2019). Overview of inherited disorders of glucose and glycogen metabolism. UpToDate. Retrieved Oct 30, 2021 from https://www.uptodate.com/contents/overview-of-inherited-disorders-of-glucose-and-glycogen-metabolism
  3. Le, T, Bhushan, V, & Sochat, M. (Eds.). (2021). “ Biochemistry—metabolism. In Le, T, at al. (Ed.), First Aid for USMLE Step 1 (pp. 86–87).
  4. Murray, R, Granner, D, Rodwell, V. (2006). Metabolism of glycogen. In Murray, R., et al. (Eds.), Harper’s Illustrated Biochemistry (27th ed., pp. 159–166).
  5. Swanson, T, Kim, S, & Glucksman, M. (2010). Glycogen metabolism. In Swanson, T, et al. (Eds.), Biochemistry, Molecular Biology and Genetics (5th ed., pp. 97–104). Lippincott, Williams & Wilkins.

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