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Metabolismo del Glucógeno

El glucógeno es un polímero ramificado y la forma de almacenamiento de carbohidratos en el cuerpo humano. Los principales sitios de almacenamiento son el hígado y los músculos esqueléticos. El glucógeno es la principal fuente de energía durante el ayuno o entre comidas. El glucógeno proporciona energía hasta por 18 horas, después de lo cual los requerimientos de energía se satisfacen mediante la oxidación de ácidos grasos. Las 2 vías metabólicas del glucógeno son la glucogénesis (síntesis de glucógeno) y la glucogenólisis (descomposición del glucógeno). Las enzimas reguladoras clave en estos procesos son la glucógeno sintasa (en la glucogénesis) y la glucógeno fosforilasa (en la glucogenólisis). Estas vías proceden en función de las necesidades energéticas de las células, generalmente moduladas por reguladores hormonales y alostéricos. La acumulación anormal de glucógeno ocurre con deficiencias enzimáticas que causan diferentes tipos de trastornos del almacenamiento de glucógeno.

Última actualización: Sep 10, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Estructura

  • El glucógeno es un polímero ampliamente ramificado de alfa-d-glucosa.
    • Es el análogo animal al almidón.
    • Las cadenas lineales son enlaces alfa-1,4 y las cadenas ramificadas son enlaces alfa-1,6.
  • La ramificación ocurre cada 8–10 unidades, lo que lo hace más globular y ocupa menos espacio y permite una mayor solubilidad y una metabolización más rápida.
Structure of glycogen

Estructura del glucógeno:
El glucógeno consta de una proteína central y está rodeado por 30 000–50 000 unidades de glucosa.

Imagen por Lecturio.

Funciones

  • Es la forma de almacenamiento de glucosa, utilizada cuando el nivel de glucosa en sangre disminuye
  • Glucógeno muscular:
    • Disponible para la glucólisis en el músculo; actúa como combustible de reserva para la contracción muscular
    • El músculo esquelético en sí mismo no puede liberar glucógeno en el torrente sanguíneo debido a la falta de glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa).
  • El glucógeno hepático es responsable de mantener los niveles de glucosa en sangre, especialmente durante el ayuno o el ejercicio.

Almacenamiento

  • Los principales sitios de almacenamiento de glucógeno son el músculo esquelético y el hígado:
    • Contenido de glucógeno hepático: 10 g/100 g de tejido
    • Contenido de glucógeno del músculo esquelético: 1–2 g/100 g
  • La cantidad total de glucógeno muscular es mayor que la del glucógeno hepático debido a la mayor masa muscular.

Vías metabólicas

Existen 2 vías metabólicas principales del glucógeno:

  1. Glucogénesis: síntesis de glucógeno
  2. Glucogenólisis: descomposición del glucógeno

Glucogénesis

Definición

  • La síntesis de glucógeno, consiste en el almacenamiento del exceso de glucosa para su uso futuro.
  • El proceso no es de novo e implica la adición de residuos de glucosilo a moléculas de glucógeno ya existentes.

Paso 1

Isomerización de glucosa-6-fosfato a glucosa-1-fosfato

  • La adición de glucosa al glucógeno se inicia mediante la fosforilación de glucosa a glucosa-6-fosfato.
    • Enzima para convertir la glucosa en glucosa-6-fosfato :
      • Hexoquinasa en el músculo
      • Glucoquinasa en el hígado
    • Fuente del grupo fosfato: trifosfato de adenosina (ATP)
  • Luego, la glucosa-6-fosfato se convierte en glucosa-1-fosfato por la enzima fosfoglucomutasa.
  • Glucosa + ATP → glucosa-6-fosfato → glucosa-1-fosfato

Paso 2

Reacción de glucosa-1-fosfato con trifosfato de uridina para formar una forma activada de glucosa:

  • La glucosa-1-fosfato reacciona con trifosfato de uridina para formar una forma activa de glucosa conocida como glucosa de difosfato de uridina (UDP-glucosa).
    • Enzima: UDP-glucosa pirofosforilasa
    • El pirofosfato inorgánico se libera en la reacción.
  • Glucosa-1-fosfato + trifosfato de uridina → UDP-glucosa + pirofosfato
Síntesis de glucógeno

Síntesis de glucógeno — Elaboración del sustrato:
Formación de UDP-glucosa que es una forma activa en la glucogénesis.

Imagen por Lecturio.

Paso 3

Formación del enlace glucosídico

  • En este paso, se produce la unión de la UDP-glucosa al grupo hidroxilo del extremo libre de una cadena de glucógeno.
    • Enzima: glucógeno sintasa (enzima limitante de la velocidad de la glucogénesis)
    • Glucogenina:
      • Clasificada como una glicosiltransferasa
      • Proteína central de la molécula de glucógeno preexistente a la que se une la glucosa (de UDP-glucosa)
      • Actúa como iniciadora de la síntesis de glucógeno.
  • Trifosfato de uridina se libera en el proceso.
  • La cadena se forma a través de enlaces alfa-1,4-glucosídicos.
Crecimiento de la cadena de glucógeno

Crecimiento de la cadena de glucógeno: paso 3 de la glucogénesis:
La glucosa de difosfato de uridina (UDP-glucosa) se une al grupo hidroxilo de una cadena de glucógeno ya existente, liberando trifosfato de uridina en el proceso. La reacción es catalizada por la glucógeno sintasa, la enzima reguladora clave de la glucogénesis.

Imagen por Lecturio.

Paso 4

Ramificación del glucógeno:

  • Cuando una cadena contiene aproximadamente 8–10 unidades de glucosa, sigue la ramificación (retirando la cadena en crecimiento del extremo no reductor de la cadena).
  • Luego, una enzima diferente se “vuelve a unir” a una cadena vecina a través de los enlaces entre los carbonos 1 y 6 (enlace alfa-1,6-glucosídico).
    • Enzima: amilo-(1,4→1,6)-transglicosilasa
      • También llamada enzima ramificadora
      • Similar a la actividad de la glucosiltransferasa y permite el alargamiento de la cadena por ramificación
    • Las cadenas de glucógeno crecen a medida que la glucógeno sintasa agrega residuos de glucosa y se producen ramificaciones adicionales.
Ramificación de la cadena de glucógeno mediada por la enzima ramificadora

Ramificación de la cadena de glucógeno mediada por la enzima ramificadora

Imagen por Lecturio.

Glucogenólisis

Definición

Descomposición del glucógeno para liberar energía entre comidas o después del agotamiento de la glucosa

Paso 1

Descomposición del glucógeno en glucosa-1-fosfato

  • El glucógeno se descompone en glucosa-1-fosfato por fosforólisis.
    • Enzima: glucógeno fosforilasa (enzima reguladora clave en la glucogenólisis)
    • La reacción catalizada es similar a la hidrólisis, pero se utiliza un grupo fosfato para romper los enlaces en lugar de agua.
  • Los enlaces alfa-1,4-glucosídicos se rompen desde el extremo terminal para liberar glucosa-1-fosfato.
Descomposición del glucógeno

Descomposición del glucógeno:
Conversión de glucógeno en glucosa-1-fosfato por la enzima glucógeno fosforilasa

Imagen por Lecturio.

Paso 2

Eliminación de enlaces alfa-1,6-glucosídicos (ramificaciones):

  • Como el glucógeno es un polímero muy ramificado, siguen otros procesos para romper las ramificaciones y liberar más glucosa-1-fosfato.
  • La fosforilasa hidroliza los enlaces alfa-1,4-glucosídicos hasta que solo quedan 4 residuos de glucosa antes de la ramificación alfa-1,6.
  • La descomposición continúa con la enzima desramificadora (con actividad de la transferasa y glucosidasa).
    • Se eliminan 3 de los 4 residuos de glucosa, dejando 1 molécula.
    • La cadena de la molécula de 3-glucosa (de la ramificación) se vuelve a unir al extremo no reductor de la cadena lineal, catalizada por la glucanotransferasa.
    • La única molécula restante (en la ramificación) es eliminada por la alfa-1,6 glucosidasa por hidrólisis.
  • El proceso de fosforilasa/desramificación se repite para generar glucosa-1-fosfato para su uso energético.
Glucogenolisis (ruptura de enlaces y desramificación). Png

Glucogenólisis (ruptura de enlaces y desramificación):
Los enlaces alfa-1,4-glucosídicos se rompen desde el extremo terminal, catalizados por la fosforilasa. Los enlaces entre los residuos de glucosa (azul) se hidrolizan, liberando glucosa-1-fosfato. La fosforilasa hidroliza los enlaces alfa-1,4-glucosídicos hasta que solo quedan 4 residuos de glucosa (naranja) antes de la ramificación alfa-1,6. La enzima desramificadora (con actividad transferasa y glucosidasa) actúa entonces sobre los residuos enlazados restantes. Se eliminan tres de los 4 residuos de glucosa (naranja), dejando 1 molécula. La cadena de la molécula de 3-glucosa (de la ramificación) se vuelve a unir al extremo no reductor de la cadena lineal, catalizada por la glucanotransferasa. La única molécula restante (en la rama) es eliminada por la alfa-1,6 glucosidasa por hidrólisis, liberando la glucosa-1-fosfato. El proceso de fosforilasa/desramificación se repite para generar glucosa-1-fosfato para uso energético.

Imagen por Lecturio.

Paso 3

Conversión de la glucosa-1-fosfato liberada en glucosa-6-fosfato:

  • La glucosa-1-fosfato se convierte en glucosa-6-fosfato.
  • Enzima: fosfoglucomutasa
  • Destino de la glucosa-6 fosfato:
    • En el hígado:
      • La degradación del glucógeno se produce para mantener la glucosa en sangre.
      • A través de una reacción catalizada por la glucosa-6-fosfatasa, la glucosa se libera de la glucosa-6-fosfato, liberando fosfato inorgánico.
    • En el músculo:
      • La glucogenólisis procede a proporcionar energía para la contracción muscular.
      • La glucosa-1-fosfato se convierte en glucosa-6-fosfato, que pasa a la glucólisis.
      • No existe glucosa-6-fosfatasa en el músculo, por lo que el glucógeno del músculo no ayuda a mantener la glucemia.
  • El glucógeno también se degrada en los lisosomas (a través de la alfa-glucosidasa), pero no contribuye al mantenimiento de la glucosa en sangre.
Descomposición del glucógeno: glucógeno fosforilasa

Descomposición del glucógeno: glucógeno fosforilasa:
Conversión de glucosa-1-fosfato en glucosa-6-fosfato por la enzima fosfoglucomutasa

Imagen por Lecturio.

Regulación del Metabolismo del Glucógeno

Descripción general de la regulación

  • El metabolismo del glucógeno está controlado por regulación alostérica (los metabolitos indican el estado de energía celular y ayudan en la modulación) y hormonal.
  • Las hormonas y diferentes efectores se coordinan para producir el efecto apropiado necesario para satisfacer las necesidades energéticas.
  • El principal mecanismo regulador implicado es la fosforilación, que afecta a las 2 enzimas principales:
    • Glucógeno fosforilasa (activada por fosforilación)
    • Glucógeno sintasa (activada por desfosforilación)
  • Las hormonas reguladoras incluyen:
    • Insulina (promueve la glucogénesis)
    • Glucagón y epinefrina (promueven la glucogenólisis)

Regulación de la degradación del glucagón

El glucagón y la epinefrina activan la adenilato ciclasa en la membrana celular a través de las proteínas G.

  • Monofosfato de adenosina 3′,5′-cíclico (AMPc):
    • Se forma cuando la adenilato ciclasa convierte ATP en AMPc
    • Activa la proteína quinasa A (PKA)
  • PKA:
    • Fosforila la glucógeno sintasa (haciéndola menos activa), disminuyendo así la síntesis de glucógeno
    • Fosforila la fosforilasa quinasa → activando la glucógeno fosforilasa b a fosforilasa a → aumentando la glucogenólisis
  • En el músculo:
    • Calcio (Ca²⁺): activa la fosforilasa quinasa (que activa la fosforilasa b a a)
    • Monofosfato de adenosina:
      • Durante la contracción muscular: ATP → ADP → monofosfato de adenosina
      • ↑ Monofosfato de adenosina estimula la glucogenólisis al convertir la fosforilasa b en fosforilasa a

Regulación de la síntesis de glucógeno

  • Después de una comida → ↑ insulina, ↓ glucagón
    • En un estado de alimentación, no se activa la cascada de AMPc (en efecto, la proteína quinasa está inactiva).
    • ↑ Insulina activa las fosfatasas:
      • Desfosforila la fosforilasa quinasa y la fosforilasa a, haciéndolas inactivas
      • Desfosforila la glucógeno sintasa, que activa la enzima y, de hecho, aumenta la síntesis de glucógeno.
  • En el músculo:
    • Después de una comida: ↓ AMPc, AMP y Ca²⁺
    • La insulina también facilita el transporte de glucosa a las células musculares, aumentando la síntesis de glucógeno.

Metabolismo hormonal del glucógeno

Tabla: Metabolismo hormonal del glucógeno
Hormona Glucogénesis Glucogenólisis Glucosa sérica
Insulina Activa Inhibe Disminuye
Glucagón Inhibe Activa Aumenta
Epinefrina Inhibe Activa Aumenta

Metabolismo del glucógeno y sus mecanismos de regulación

Tabla: Efectores del metabolismo del glucógeno y sus mecanismos reguladores
Efectores Glucogenólisis Glucogénesis
AMPc
PK
AMP (músculo)
Calcio/contracción muscular
AMPc: monofosfato de adenosina cíclico
PK: proteína quinasa
AMP: monofosfato de adenosina
Tabla: Hormonas del metabolismo del glucógeno y sus mecanismos reguladores.
Hormonas Glucogenólisis Glucogénesis
Insulina
Glucagón
Epinefrina
Tabla: Enzimas reguladoras del metabolismo del glucógeno y sus mecanismos reguladores
Enzima reguladora Glucogenólisis Glucogénesis
Glucógeno sintasa Activa (la enzima se fosforila) Inactiva
Glucógeno sintasa Inactiva Activa (la enzima se desfosforila)
Diagrama del metabolismo del glucógeno

Metabolismo del glucógeno y sus factores reguladores:
La epinefrina, el glucagón y el AMP activan la glucógeno fosforilasa, por lo que se promueve la glucogenólisis y se produce glucosa para el consumo de energía. La insulina activa la glucógeno sintasa, lo que facilita la acumulación de glucógeno.

Imagen por Lecturio.

Relevancia Clínica

Enfermedad por almacenamiento de glucógeno: Un grupo de trastornos hereditarios caracterizados por anormalidades en el metabolismo del glucógeno, lo que resulta en una acumulación anormal de glucógeno en los tejidos.

Tabla: Enfermedades por almacenamiento de glucógeno
Tipo Enfermedades Deficiencia enzimática Características clínicas
0 Enfermedad de Lewis Glucógeno sintasa
  • Hipoglucemia
  • Hipercetonemia
  • Mortalidad temprana
Enfermedad de Von Gierke Glucosa-6-fosfatasa
  • Acumulación de glucógeno en el hígado y en las células del túbulo renal
  • Hepatomegalia
  • Hipoglucemia
  • Acidosis láctica
  • Cetosis
  • Hiperlipidemia
Enfermedad de Pompe α-1,4 y α-1,6 glucosidasa lisosomal (maltasa ácida)
  • Acumulación lisosomal de glucógeno
  • Insuficiencia cardiaca (IC)
  • Cardiomiopatía
  • Hipotonía muscular y distrofia
  • Mortalidad temprana
Enfermedad de Forbes Cori Enzima desramificante (amilo-1,6-glucosidasa)
  • Hipoglucemia en ayunas
  • Hepatomegalia
  • Miopatía
  • Retraso en el crecimiento
Enfermedad de Andersen Enzima de ramificadora de 1,4-α-glucano
  • Acumulación de glucógeno anormal
  • Hepatoesplenomegalia
  • Presentación neuromuscular
  • Muerte por IC o insuficiencia hepática
Enfermedad de McArdle Fosforilasa muscular
  • Poca tolerancia al ejercicio
  • Glucógeno muscular anormalmente alto
  • Rabdomiólisis
  • Mioglobinuria
Enfermedad de Hers Fosforilasa hepática
  • Hepatomegalia
  • Acumulación de glucógeno en el hígado
  • Hipoglucemia leve
Enfermedad de Tarui Fosfofructoquinasa muscular (PFK, por sus siglas en iglés)
  • Poca tolerancia al ejercicio
  • Lactato en sangre bajo después del ejercicio
  • Anemia hemolítica
Deficiencia de fosforilasa quinasa hepática Fosforilasa quinasa hepática
  • Hepatomegalia
  • Acumulación de glucógeno en el hígado
  • Hipoglucemia leve
Deficiencia de fosforilasa quinasa Fosforilasa quinasa hepática y muscular
  • Hepatomegalia
  • Hipoglucemia
  • Intolerancia al ejercicio
Deficiencia de PGAM Fosfoglicerato mutasa
  • Intolerancia al ejercicio
  • Calambres musculares
  • Mioglobinuria
  • Rabdomiólisis
ⅩⅠ Deficiencia de lactato deshidrogenasa A Lactato deshidrogenasa A
  • Fatigabilidad
  • Mioglobinuria
  • Rabdomiólisis
XII Deficiencia de aldolasa A Aldolasa A
  • Mioglobinuria
  • Hemólisis
  • Ictericia
  • Fatigabilidad
  • Rabdomiólisis
XIII Deficiencia de beta-enolasa (músculo) Beta-enolasa
  • Rabdomiólisis
  • Intolerancia al ejercicio
XIV Deficiencia de fosfoglucomutasa I (músculo) Fosfoglucomutasa I
  • Intolerancia al ejercicio
  • Rabdomiólisis
  • Mioglobinuria
XV Deficiencia de glucogenina I (músculo) Glucogenina I
  • Arritmias
  • Debilidad muscular
Síndrome de Fanconi-Bickel GLUT2
  • Síndrome de Fanconi
  • Retraso del crecimiento
  • Galactosemia
PGAM: fosfoglicerato mutasa
GLUT2: transportador de glucosa 2

Referencias

  1. Berg, JM, Tymoczko, JL, & Stryer, L. (Eds.). (2002). Glycogen Metabolism. In Berg, JM, et al. (Eds.), Biochemistry (5th ed.). WH Freeman. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21190/
  2. Craigen, W, Darras, B. (2019). Overview of inherited disorders of glucose and glycogen metabolism. UpToDate. Retrieved Oct 30, 2021 from https://www.uptodate.com/contents/overview-of-inherited-disorders-of-glucose-and-glycogen-metabolism
  3. Le, T, Bhushan, V, & Sochat, M. (Eds.). (2021). “ Biochemistry—metabolism. In Le, T, at al. (Ed.), First Aid for USMLE Step 1 (pp. 86–87).
  4. Murray, R, Granner, D, Rodwell, V. (2006). Metabolism of glycogen. In Murray, R., et al. (Eds.), Harper’s Illustrated Biochemistry (27th ed., pp. 159–166).
  5. Swanson, T, Kim, S, & Glucksman, M. (2010). Glycogen metabolism. In Swanson, T, et al. (Eds.), Biochemistry, Molecular Biology and Genetics (5th ed., pp. 97–104). Lippincott, Williams & Wilkins.

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