Metabolismo del Glucógeno

Descripción General

Estructura

• El glucógeno es un polímero ampliamente ramificado de alfa-d-glucosa.
  • Es el análogo animal al almidón.
  • Las cadenas lineales son enlaces alfa-1,4 y las cadenas ramificadas son enlaces alfa-1,6.
• La ramificación ocurre cada 8–10 unidades, lo que lo hace más globular y ocupa menos espacio y permite una mayor solubilidad y una metabolización más rápida.

Funciones

• Es la forma de almacenamiento de glucosa, utilizada cuando el nivel de glucosa en sangre disminuye
• Glucógeno muscular:
  • Disponible para la glucólisis en el músculo; actúa como combustible de reserva para la contracción muscular
  • El músculo esquelético en sí mismo no puede liberar glucógeno en el torrente sanguíneo debido a la falta de glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa).
• El glucógeno hepático es responsable de mantener los niveles de glucosa en sangre, especialmente durante el ayuno o el ejercicio.

Almacenamiento

• Los principales sitios de almacenamiento de glucógeno son el músculo esquelético y el hígado:
  • Contenido de glucógeno hepático: 10 g/100 g de tejido
  • Contenido de glucógeno del músculo esquelético: 1–2 g/100 g
• La cantidad total de glucógeno muscular es mayor que la del glucógeno hepático debido a la mayor masa muscular.

Vías metabólicas

Existen 2 vías metabólicas principales del glucógeno:

1. Glucogénesis: síntesis de glucógeno
2. Glucogenólisis: descomposición del glucógeno

Glucogénesis

Definición

• La síntesis de glucógeno, consiste en el almacenamiento del exceso de glucosa para su uso futuro.
• El proceso no es de novo e implica la adición de residuos de glucosilo a moléculas de glucógeno ya existentes.

Paso 1

Isomerización de glucosa-6-fosfato a glucosa-1-fosfato

• La adición de glucosa al glucógeno se inicia mediante la fosforilación de glucosa a glucosa-6-fosfato.
  • Enzima para convertir la glucosa en glucosa-6-fosfato :
    • Hexoquinasa en el músculo
    • Glucoquinasa en el hígado
  • Fuente del grupo fosfato: trifosfato de adenosina (ATP)
• Luego, la glucosa-6-fosfato se convierte en glucosa-1-fosfato por la enzima fosfoglucomutasa.
• Glucosa + ATP → glucosa-6-fosfato → glucosa-1-fosfato

Paso 2

Reacción de glucosa-1-fosfato con trifosfato de uridina para formar una forma activada de glucosa:

• La glucosa-1-fosfato reacciona con trifosfato de uridina para formar una forma activa de glucosa conocida como glucosa de difosfato de uridina (UDP-glucosa).
  • Enzima: UDP-glucosa pirofosforilasa
  • El pirofosfato inorgánico se libera en la reacción.
• Glucosa-1-fosfato + trifosfato de uridina → UDP-glucosa + pirofosfato

Paso 3

Formación del enlace glucosídico

• En este paso, se produce la unión de la UDP-glucosa al grupo hidroxilo del extremo libre de una cadena de glucógeno.
  • Enzima: glucógeno sintasa (enzima limitante de la velocidad de la glucogénesis)
  • Glucogenina:
    • Clasificada como una glicosiltransferasa
    • Proteína central de la molécula de glucógeno preexistente a la que se une la glucosa (de UDP-glucosa)
    • Actúa como iniciadora de la síntesis de glucógeno.
• Trifosfato de uridina se libera en el proceso.
• La cadena se forma a través de enlaces alfa-1,4-glucosídicos.

Paso 4

Ramificación del glucógeno:

• Cuando una cadena contiene aproximadamente 8–10 unidades de glucosa, sigue la ramificación (retirando la cadena en crecimiento del extremo no reductor de la cadena).
• Luego, una enzima diferente se “vuelve a unir” a una cadena vecina a través de los enlaces entre los carbonos 1 y 6 (enlace alfa-1,6-glucosídico).
  • Enzima: amilo-(1,4→1,6)-transglicosilasa
    • También llamada enzima ramificadora
    • Similar a la actividad de la glucosiltransferasa y permite el alargamiento de la cadena por ramificación
  • Las cadenas de glucógeno crecen a medida que la glucógeno sintasa agrega residuos de glucosa y se producen ramificaciones adicionales.

Glucogenólisis

Definición

Descomposición del glucógeno para liberar energía entre comidas o después del agotamiento de la glucosa

Paso 1

Descomposición del glucógeno en glucosa-1-fosfato:

• El glucógeno se descompone en glucosa-1-fosfato por fosforólisis.
  • Enzima: glucógeno fosforilasa (enzima reguladora clave en la glucogenólisis)
  • La reacción catalizada es similar a la hidrólisis, pero se utiliza un grupo fosfato para romper los enlaces en lugar de agua.
• Los enlaces alfa-1,4-glucosídicos se rompen desde el extremo terminal para liberar glucosa-1-fosfato.

Paso 2

Eliminación de enlaces alfa-1,6-glucosídicos (ramificaciones):

• Como el glucógeno es un polímero muy ramificado, siguen otros procesos para romper las ramificaciones y liberar más glucosa-1-fosfato.
• La fosforilasa hidroliza los enlaces alfa-1,4-glucosídicos hasta que solo quedan 4 residuos de glucosa antes de la ramificación alfa-1,6.
• La descomposición continúa con la enzima desramificadora (con actividad de la transferasa y glucosidasa).
  • Se eliminan 3 de los 4 residuos de glucosa, dejando 1 molécula.
  • La cadena de la molécula de 3-glucosa (de la ramificación) se vuelve a unir al extremo no reductor de la cadena lineal, catalizada por la glucanotransferasa.
  • La única molécula restante (en la ramificación) es eliminada por la alfa-1,6 glucosidasa por hidrólisis.
• El proceso de fosforilasa/desramificación se repite para generar glucosa-1-fosfato para su uso energético.

Paso 3

Conversión de la glucosa-1-fosfato liberada en glucosa-6-fosfato:

• La glucosa-1-fosfato se convierte en glucosa-6-fosfato.
• Enzima: fosfoglucomutasa
• Destino de la glucosa-6 fosfato:
  • En el hígado:
    • La degradación del glucógeno se produce para mantener la glucosa en sangre.
    • A través de una reacción catalizada por la glucosa-6-fosfatasa, la glucosa se libera de la glucosa-6-fosfato, liberando fosfato inorgánico.
  • En el músculo:
    • La glucogenólisis procede a proporcionar energía para la contracción muscular.
    • La glucosa-1-fosfato se convierte en glucosa-6-fosfato, que pasa a la glucólisis.
    • No existe glucosa-6-fosfatasa en el músculo, por lo que el glucógeno del músculo no ayuda a mantener la glucemia.
• El glucógeno también se degrada en los lisosomas (a través de la alfa-glucosidasa), pero no contribuye al mantenimiento de la glucosa en sangre.

Regulación del Metabolismo del Glucógeno

Descripción general de la regulación

• El metabolismo del glucógeno está controlado por regulación alostérica (los metabolitos indican el estado de energía celular y ayudan en la modulación) y hormonal.
• Las hormonas y diferentes efectores se coordinan para producir el efecto apropiado necesario para satisfacer las necesidades energéticas.
• El principal mecanismo regulador implicado es la fosforilación, que afecta a las 2 enzimas principales:
  • Glucógeno fosforilasa (activada por fosforilación)
  • Glucógeno sintasa (activada por desfosforilación)
• Las hormonas reguladoras incluyen:
  • Insulina (promueve la glucogénesis)
  • Glucagón y epinefrina (promueven la glucogenólisis)

Regulación de la degradación del glucagón

El glucagón y la epinefrina activan la adenilato ciclasa en la membrana celular a través de las proteínas G.

• Monofosfato de adenosina 3′,5′-cíclico (AMPc):
  • Se forma cuando la adenilato ciclasa convierte ATP en AMPc
  • Activa la proteína quinasa A (PKA)
• PKA:
  • Fosforila la glucógeno sintasa (haciéndola menos activa), disminuyendo así la síntesis de glucógeno
  • Fosforila la fosforilasa quinasa → activando la glucógeno fosforilasa b a fosforilasa a → aumentando la glucogenólisis
• En el músculo:
  • Calcio (Ca²⁺): activa la fosforilasa quinasa (que activa la fosforilasa b a a)
  • Monofosfato de adenosina:
    • Durante la contracción muscular: ATP → ADP → monofosfato de adenosina
    • ↑ Monofosfato de adenosina estimula la glucogenólisis al convertir la fosforilasa b en fosforilasa a

Regulación de la síntesis de glucógeno

• Después de una comida → ↑ insulina, ↓ glucagón
  • En un estado de alimentación, no se activa la cascada de AMPc (en efecto, la proteína quinasa está inactiva).
  • ↑ Insulina activa las fosfatasas:
    • Desfosforila la fosforilasa quinasa y la fosforilasa a, haciéndolas inactivas
    • Desfosforila la glucógeno sintasa, que activa la enzima y, de hecho, aumenta la síntesis de glucógeno.
• En el músculo:
  • Después de una comida: ↓ AMPc, AMP y Ca²⁺
  • La insulina también facilita el transporte de glucosa a las células musculares, aumentando la síntesis de glucógeno.

Metabolismo hormonal del glucógeno

Metabolismo del glucógeno y sus mecanismos de regulación

Relevancia Clínica

Enfermedad por almacenamiento de glucógeno: Un grupo de trastornos hereditarios caracterizados por anormalidades en el metabolismo del glucógeno, lo que resulta en una acumulación anormal de glucógeno en los tejidos.