Medicação para a Doença de Parkinson

Descrição Geral

Definição

A doença de Parkinson (DP) é uma patologia degenerativa dos gânglios da base, que se caracteriza por uma síndrome clínica com diminuição da expressão facial, bradicinesia, marcha em festinação (diminuição progressiva da amplitude com aceleração dos passos), rigidez em roda dentada e tremor em repouso.

Fisiopatologia

• Morte celular nos gânglios da base
• Degeneração dos neurónios dopaminérgicos na substância nigra → perda do fornecimento central de dopamina → início dos sintomas
• Formação de aglomerados de alfa-sinucleína → corpos de Lewy
• A DP não tem cura; a diminuição dos níveis de dopamina → provoca os sintomas motores

Farmacoterapia para a doença de Parkinson

• A medicação restabelece a atividade da dopamina → redução dos sintomas, melhoria da qualidade de vida
• Opções farmacológicas:
  • Levodopa (aumenta a quantidade de dopamina disponível)
  • Agonistas da dopamina (aumentam a ativação dos recetores D2 e D3)
  • Antagonistas do recetor de N-metil-D-aspartato (NMDA, pela sigla em inglês)
  • Inibidores da monoamina oxidase (MAO, pela sigla em inglês) tipo B
  • Inibidores de catecol O-metiltransferase (COMT, pela sigla em inglês)

Levodopa

Estrutura química e farmacodinâmica

• Estrutura química:
  • Corresponde ao aminoácido precursor da dopamina
  • Estereoisómero levorotatório da dopa (L-dopa)
• Mecanismo de ação:
  • A levodopa é capaz de atravessar a barreira hemato-encefálica (BHE); a própria dopamina não o consegue fazer.
  • Convertida em dopamina no cérebro, mesmo que haja morte dos neurónios dopaminérgicos.
  • A administração concomitante de carbidopa protege-a da descarboxilação no plasma (os comprimidos apresentam a combinação de levodopa-carbidopa, previamente conhecida pelo nome comercial Sinemet)
  • No parênquima cerebral, ocorre a descarboxilação de levodopa em dopamina.
  • O fornecimento de dopamina é restabelecido → estimulação dos recetores dopaminérgicos

Farmacocinética

• Absorção:
  • Absorção em 30 a 60 minutos, aumentada pela ingestão de refeições com alto teor em gordura/proteína
  • As formulações orais incluem carbidopa, de forma a prevenir a descarboxilação no plasma.
• Distribuição:
  • Atravessa a BHE
  • Concentração plasmática máxima: 20-30 minutos
• Semi-vida: varia de 30 minutos a 4 horas, dependendo da forma (libertação imediata ou libertação prolongada)
• Metabolismo: no parênquima cerebral → metabolização em dopamina
• Excreção: urina

Indicações

Recomendada como terapêutica de 1ª linha para os sintomas moderados a graves da DP

Efeitos adversos

• Náuseas
• Tonturas
• Cefaleia
• Sonolência
• Arritmias:
  • Extrassístoles ventriculares
  • Fibrilhação auricular
• Hipotensão ortostática
• Com a suspensão abrupta da levodopa, podem observar-se sintomas semelhantes à síndrome maligna dos neurolépticos (NMS, pela sigla em inglês):
  • Hipertermia/febre muito alta
  • Outros sintomas:
    • Confusão
    • Rigidez muscular
    • Diaforese
    • Taquicardia

Interações medicamentosas

• Os antagonistas da dopamina podem reduzir o efeito terapêutico.
• A piridoxina (vitamina B₆ ) aumenta o metabolismo extracerebral → diminui a biodisponibilidade

Contraindicações

• Neuropatia pre-existente
• Combinação com inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) → crise hipertensiva
• Requer um período de washout de 14 dias entre a utilização dos fármacos (IMAO ou levodopa-carbidopa)

Agonistas da Dopamina

Estrutura química e farmacodinâmica

• Agonistas da dopamina:
  • Maior afinidade para os recetores D2 e D3
  • Inibem a secreção de prolactina na hipófise anterior
  • Medicação para os sintomas neurológicos associados à DP:
    • Bromocriptina (genérico)
    • Pramipexol (Mirapex)
    • Ropinirol (Requip)
    • Rotigotina (adesivo transdérmico Neupro)
  • Para a hipomobilidade intermitente aguda associada à DP: apomorfina
• Mecanismo de ação:
  • Ligam-se aos recetores de dopamina, diretamente no terminal pós-sináptico
  • Os recetores D2, D3 e D4 acoplam-se à família Gi/o das proteínas G, permitindo aos agonistas da dopamina a inibição da adenilil ciclase e, portanto, a síntese de AMPc.

Farmacocinética

• Absorção:
  • São fármacos orais, exceto o adesivo transdérmico de rotigotina
  • Rápida absorção, com atingimento da concentração plasmática máxima entre 30 minutos a 6 horas
  • Disponível em formatos de ação imediata ou de libertação prolongada
• Distribuição:
  • Atravessa a BHE
  • Semi-vida: 5 a 12 horas, dependendo do agente e da idade do indivíduo
• Metabolismo: sistema hepático do citocromo P450 (CYP1A2 e CYP3A4)
• Excreção: renal e fecal, em diferentes proporções dependendo do agente

Indicações

• Sintomas ligeiros a moderados da DP com impacto na vida diária.
• Outras indicações, que não o Parkinson, para agonistas da dopamina:
  • Pramipexol, ropinirol e rotigotina: síndrome das pernas irrequietas
  • Bromocriptina:
    • Hiperprolactinemia causada por um adenoma hipofisário secretor de prolactina
    • Acromegalia
    • Recentemente indicada (a partir de 2020) na diabetes mellitus tipo 2 não controlada (DM; nome comercial, Cycloset); este medicamento não é considerado um tratamento comum da DM tipo 2 pelas recomendações em vigor, exceto em considerações específicas.

Efeitos adversos

• “Ataques” de sono, particularmente com o pramipexol e o ropinirol
• Náuseas/vómitos
• Tonturas
• Hipotensão ortostática
• Cefaleia
• Arritmia
• Discinésias
• A utilização prolongada pode causar:
  • Movimentos coreiformes e distónicos
  • Sintomas psiquiátricos:
    • Mania ou depressão (reações diferentes em indivíduos diferentes)
    • Alucinações/psicose
    • Delírios

Interações farmacológicas

• IMAOs
• Antagonistas da dopamina (antipsicóticos de 1ª e 2ª geração)
• Outros fármacos metabolizados pelas enzimas do citocromo P450

Contra-indicações

• História de patologia psicótica
• Doença cardiovascular grave
• Pós-parto ou amamentação
• Diabetes tipo 1
• Perturbação do sono
• Consumo de álcool

Amantadina (Antagonista da N-metil-D-aspartato)

Estrutura química e farmacodinâmica

• Estrutura química: amina tricíclica sintética
• Mecanismo de ação:
  • Antagonista dos recetores de glutamato do tipo NMDA → efeito antidiscinético
  • Pode influenciar a síntese, a libertação ou a recaptação de dopamina
  • Antagoniza os efeitos da adenosina nos recetores de adenosina alfa-2-adrenérgicos (A2A, pela sigla em inglês) (pode inibir os recetores D2)

Farmacocinética

• Absorção: oral
• Distribuição:
  • Atravessa a BHE
  • Início da ação: dentro de 48 horas
  • Concentração plasmática máxima: 2 a 12 horas, dependendo da formulação
  • Semi-vida: 9-31 horas
• Metabolismo: conjugação, outros mecanismos desconhecidos
• Excreção: urina (até 90% é excretada na forma inalterada)

Indicações

• Originalmente, era utilizada como um tratamento para o vírus influenza A
• Recomendada para os sintomas ligeiros do Parkinson, especificamente na presença de discinesia e rigidez:
  • Pode ser utilizada em combinação com outros agentes
  • Utilizar apenas em pessoas cujos sintomas têm um impacto mínimo na vida diária
  • O efeito terapêutico existe apenas durante as primeiras semanas.

Efeitos adversos

Embora seja geralmente um medicamento bem tolerado, existem alguns efeitos colaterais a ter em atenção:

• Inquietação
• Depressão
• Ideação suicida
• Sonolência
• Insónia
• Agitação
• Alucinações/psicose

Interações medicamentosas

• Clozapina: pode provocar uma obstipação grave ou ileus
• Trimetoprim: pode aumentar os níveis de amantadina e o risco de psicose
• Bupropiom: pode aumentar o risco de efeitos adversos no SNC
• Vacina nasal contra a gripe (a amantadina é um agente anti-influenza)

Contraindicações

• Gravidez (provável efeito teratogénico) e amamentação
• Doença renal terminal, uma vez que é metabolizada pelos rins
• Cloreto de potássio ou citrato: podem aumentar o risco de úlceras GIs

Inibidores da Monoamina Oxidase (MAO, pela sigla em inglês)

Estrutura química e farmacodinâmica

• Classificados como:
  • Inibidores irreversíveis: selegilina (genérico) e rasagilina (Azilect)
  • Inibidores reversíveis: safinamida (Xadago)
• Mecanismo de ação:
  • Tipos de MAO:
    • O tipo A metaboliza a noradrenalina, serotonina e dopamina (utilizada na depressão, mas substituída em larga escala pelo uso de agentes mais recentes e mais seguros).
    • O tipo B faz uma metabolização seletiva da dopamina (utilizada na DP).
  • No parênquima cerebral, ocorre uma inibição seletiva da MAO do tipo B (MAO-B) → elevação da concentração de dopamina intracerebral

Farmacocinética

• Absorção: oral ou transdérmica
• Distribuição:
  • Atravessa a BHE
  • Concentração plasmática máxima: 1-3 horas, dependendo do agente
  • Início de ação: 2-3 semanas
  • Semi-vida: 3–26 horas, dependendo do agente
  • Metabolismo: hepático (é um substrato da CYP1A2, CYP2D6 e de outras enzimas do sistema CYP450)
  • Excreção: renal e fecal, em diferentes proporções, dependendo do agente

Indicações

• Recomendados em indivíduos com DP e deterioração da resposta à levodopa-carbidopa, como terapêutica adjuvante.
• A formulação transdérmica também tem sido utilizada em indivíduos com perturbação depressiva major.

Efeitos adversos

• A interação com alimentos pode precipitar uma crise hipertensiva:
  • Evitar alimentos com alto teor em tiramina: queijo envelhecido, carnes curadas (linguiça, salame), favas e alimentos fermentados (marmite, molho de soja, chucrute)
  • Evitar bebidas fermentadas: vinho tinto, cerveja
• Xerostomia (boca seca)
• Náuseas
• Diarreia ou obstipação (a reação depende do indivíduo)
• Sonolência ou insónia
• Tonturas

Interações medicamentosas e contraindicações

• Os medicamentos que necessitam das enzimas do citocromo P450 para a sua metabolização interagem com os inibidores da MAO-B: são substratos da CYP1A2, CYP2A6 e CYP2B6
  • Alguns AINEs: naproxeno, nabumetona
  • Alguns betabloqueadores (por exemplo, bisoprolol) → potenciamento da hipotensão
  • Bupropiom (antidepressivo) → aumento do risco de hipertensão
  • Medicamentos opioides utilizados no controlo da dor:
    • Tramadol
    • Metadona
    • Codeína
  • Risco de síndrome serotoninérgica com:
    • Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRIs, pela sigla em inglês) (por exemplo, fluoxetina, paroxetina)
    • Inibidores da recaptação de serotonina e noreadrenalina (SNRIs, pela sigla em inglês) (por exemplo, duloxetina)
    • Antidepressivos tricíclicos (ADTs) (por exemplo, amitriptilina)
    • Fármacos utilizados no tratamento da enxaqueca (por exemplo, sumatriptano, rizatriptano)
    • Os sintomas incluem a alteração do estado mental, instabilidade autonómica, tremor, mioclonias e crises epiléticas.
• Outros medicamentos que provocam depressão do SNC (qualquer medicamento sedativo):
  • Benzodiazepinas
  • Anti-histamínicos de 1ª geração
  • Sedativos/hipnóticos
• Outros IMAOs utilizados na psicose:
  • Antipsicóticos de 1ª geração (por exemplo, tioridazina, haloperidol):
    • Aumento do risco de efeitos adversos extrapiramidais (distonia, bradicinesia)
    • Aumento do risco de depressão do SNC, hipotensão
    • Diminuição da eficácia da selegilina
  • Antipsicóticos de 2ª geração (por exemplo, aripiprazol, clozapina):
    • Aumento do risco de depressão do SNC, perturbação do funcionamento psicomotor, hipotensão e síncope
    • Diminuição da eficácia da selegilina
  • Devem ser evitados durante 14 dias, tendo em conta que a combinação pode aumentar o risco de síndrome serotoninérgica:
    • Xarope de dextrometorfano para tosse
    • Relaxante muscular: ciclobenzaprina
    • Suplemento: Erva de São João
    • Medicação para PHDA (perturbação de hiperatividade e défice de atenção): atomoxetina (Strattera)

Inibidores da Catecol O-Metiltransferase (COMT, pela sigla em inglês)

Estrutura química e farmacodinâmica

• Estrutura química: o composto original é o 3-nitrobenzeno-1,2-diol, também apelidado de nitrocatecol.
• Nomes de medicamentos:
  • Entacapona (Comtan)
  • Tolcapona (Tasmar)
  • Opicapona (Ongentys)
• Mecanismo de ação:
  • A COMT realiza a metabolização periférica de levodopa em 3-O-metildopa.
  • Inibição seletiva da COMT → aumento da biodisponibilidade da levodopa → prolongamento da ação da levodopa
  • Também diminui a depuração da levodopa → maior biodisponibilidade

Farmacocinética

• Absorção: oral
• Distribuição:
  • Ação periférica
  • Concentração plasmática máxima: 1-2 horas, dependendo do agente
  • Semi-vida: 1-3 horas, dependendo do agente
• Metabolismo: hepático
• Excreção: renal e fecal

Indicação

Sintomas ligeiros da DP com impacto mínimo na vida diária

Efeitos adversos

• Discinesia
• Alucinações/psicose
• Hipotensão ortostática
• Dor abdominal
• Perutrbações do sono
• Urina alaranjada
• Hepatotoxicidade
• A suspensão abrupta pode causar sintomas semelhantes aos da NMS (síndrome maligna dos neurolépticos)

Interações medicamentosas

• Codeína
• Metoclopramida
• Selegilina
• Prometazina
• Bloqueadores dos canais de cálcio
• Benzodiazepinas
• ADTs

Contraindicações

• História prévia de síndrome maligna dos neurolépticos
• Doença hepática: Mal seja detetada toxicidade hepática, através da elevação das enzimas hepáticas, deve suspender-se estes agentes.

Comparação das Classes Farmacológicas