Medicamentos para la Enfermedad de Parkinson

Descripción General

Definición

La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad degenerativa de los ganglios basales caracterizada por un síndrome clínico que se manifiesta con disminución de la expresión facial, bradicinesia, marcha festinante (pasos progresivamente acortados y acelerados), rigidez en rueda dentada y un temblor de «rodar píldoras» en reposo.

Fisiopatología

• Muerte celular en los ganglios basales
• Degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra → pérdida del suministro central de dopamina → inicio de los síntomas
• Agrupación de la alfa-sinucleína → cuerpos de Lewy
• La EP no tiene cura; disminución de los niveles de dopamina → síntomas motores.

Farmacoterapia para la enfermedad de Parkinson

• Los medicamentos restauran la actividad dopaminérgica → reducen los síntomas, mejoran la calidad de vida.
• Opciones terapéuticas:
  • Levodopa (aumenta el suministro de dopamina)
  • Agonistas de la dopamina (aumentan la activación de los receptores D2 y D3)
  • Antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA, por sus siglas en inglés)
  • Inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) tipo B
  • Inhibidores de la catecol O-metiltransferasa (COMT)

Levodopa

Estructura química y farmacodinamia

• Estructura:
  • Aminoácido precursor de la dopamina
  • Estereoisómero levorrotatorio de dopa (L-dopa)
• Mecanismo de acción:
  • La levodopa atraviesa la barrera hematoencefálica (BHE); la dopamina por si sola no puede cruzar la BHE.
  • Se convierte en dopamina en el cerebro, incluso si las neuronas dopaminérgicas están muriendo.
  • Está protegida de la descarboxilación en el plasma por la administración concomitante de carbidopa (las píldoras vienen en combinación de levodopa-carbidopa, anteriormente conocido como marca Sinemet).
  • En el parénquima cerebral, la levodopa se descarboxila a dopamina.
  • Se restablece el suministro de dopamina → estimula los receptores dopaminérgicos.

Farmacocinética

• Absorción:
  • Se absorbe de 30 a 60 minutos, aumenta con comidas ricas en grasas/proteínas.
  • Las preparaciones orales incluyen carbidopa para prevenir su descarboxilación en el plasma.
• Distribución:
  • Cruza la BHE.
  • Concentración plasmática máxima: 20 a 30 minutos
• Vida media: 30 minutos a 4 horas, dependiendo de su formulación (liberación inmediata o liberación prolongada)
• Metabolismo: en el parénquima cerebral → metabolizado a dopamina
• Excreción: orina

Indicaciones

Está recomendada como terapia de primera línea para los síntomas de moderados a graves de la EP.

Efectos secundarios

• Náuseas
• Mareo
• Cefalea
• Somnolencia
• Arritmias:
  • Extrasístole ventricular
  • Fibrilación auricular
• Hipotensión ortostática
• Se pueden observar síntomas similares al síndrome neuroléptico maligno (SNM) con la suspensión repentina de la levodopa:
  • Hipertermia/fiebre muy alta
  • Otros síntomas:
    • Confusión
    • Rigidez muscular
    • Diaforesis
    • Taquicardia

Interacciones farmacológicas

• Los antagonistas de la dopamina pueden reducir los efectos terapéuticos.
• La piridoxina (vitamina B₆) aumenta el metabolismo extracerebral → disminuye su biodisponibilidad.

Contraindicaciones

• Neuropatía preexistente
• Combinación con inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAOs) → crisis hipertensiva
• Requiere un período de lavado de 14 días entre cualquiera de los medicamentos (IMAO o levodopa-carbidopa).

Agonistas de Dopamina

Estructura química y farmacodinamia

• Agonistas de la dopamina:
  • Mayor afinidad por los receptores D2 y D3
  • Inhiben la secreción de prolactina de la hipófisis anterior
  • Medicamentos para los síntomas neurológicos asociados a la EP:
    • Bromocriptina (genérica)
    • Pramipexol (Mirapex)
    • Ropinirol (Requip)
    • Rotigotina (parche transdérmico de Neupro)
  • Para hipomovilidad intermitente aguda asociada a la EP: apomorfina
• Mecanismo de acción:
  • Se unen directamente a los receptores de dopamina en la terminal postsináptica.
  • Los receptores D2, D3 y D4 se acoplan a la familia de proteínas G, Gi/o, y los agonistas de la dopamina inhiben la adenilil ciclasa y, por tanto, la síntesis de adenosín monofosfato cíclico (cAMP, por sus siglas en inglés).

Farmacocinética

• Absorción:
  • Medicamentos orales a excepción del parche transdérmico de rotigotina
  • Se absorben rápidamente, con una concentración plasmática máxima de 30 minutos a 6 horas.
  • Disponibles en formas de acción inmediata o de liberación prolongada
• Distribución:
  • Cruzan la BHE.
  • Vida media: 5 a 12 horas, según el agente y la edad del individuo
• Metabolismo: sistema del citocromo P450 hepático (CYP1A2 y CYP3A4)
• Excreción: renal y fecal, en diferentes proporciones según el agente

Indicaciones

• Síntomas leves a moderados de la EP que afectan la vida diaria
• Otras indicaciones distintas del Parkinson para los agonistas de la dopamina:
  • Pramipexol, ropinirol y rotigotina: síndrome de piernas inquietas
  • Bromocriptina:
    • Hiperprolactinemia por adenoma hipofisario secretor de prolactina
    • Acromegalia
    • Nueva indicación (a partir de 2020) para la diabetes mellitus tipo 2 no controlada (DM; nombre comercial, Cycloset); las guías no consideran la bromocriptina como un tratamiento común para la DM tipo 2, excepto con consideraciones específicas.

Efectos secundarios

• Ataques de sueño, particularmente con el pramipexol y el ropinirol
• Náuseas/vómitos
• Mareo
• Hipotensión ortostática
• Cefalea
• Arritmia cardíaca
• Discinesias
• El uso prolongado puede causar:
  • Movimientos coreiformes y distónicos
  • Síntomas psiquiátricos:
    • Manía o depresión (diferentes reacciones en diferentes individuos)
    • Alucinaciones/psicosis
    • Delirios

Interacciones farmacológicas

• IMAO
• Antagonistas de la dopamina (antipsicóticos de primera y segunda generación)
• Otros medicamentos que son metabolizados por las enzimas del citocromo P450

Contraindicaciones

• Antecedentes de enfermedades psicóticas
• Enfermedades cardiovasculares severas
• Posparto o lactancia
• Diabetes tipo 1
• Trastornos del sueño
• Consumo de alcohol

Amantadina (Antagonista de N-metil-D-Aspartato)

Estructura química y farmacodinamia

• Estructura: amina tricíclica sintética
• Mecanismo de acción:
  • Antagonista del receptor de glutamato tipo NMDA → efecto antidiscinético
  • Puede influir en la síntesis, liberación o recaptación de la dopamina.
  • Antagoniza los efectos de la adenosina en los receptores alfa-2-adrenérgicos (A2A) de adenosina (puede inhibir los receptores D2).

Farmacocinética

• Absorción: oral
• Distribución:
  • Cruza la BHE.
  • Inicio de acción: dentro de 48 horas
  • Concentración plasmática máxima: 2 a 12 horas, según la forma de dosificación
  • Vida media: 9 a 31 horas
• Metabolismo: conjugación, otros mecanismos desconocidos
• Excreción: orina (hasta un 90% inalterado)

Indicaciones

• Utilizada originalmente como tratamiento para la influenza A
• Recomendada para síntomas leves del Parkinson, específicamente para la discinesia y la rigidez:
  • Puede utilizarse en combinación con otros agentes.
  • Solo para personas con síntomas que tienen un impacto mínimo en la vida diaria
  • Efecto terapéutico que dura solo las primeras semanas

Efectos secundarios

Si bien generalmente es un medicamento bien tolerado, existen algunos efectos secundarios que se debe tener en cuenta:

• Inquietud
• Depresión
• Ideas suicidas
• Somnolencia
• Insomnio
• Agitación
• Alucinaciones/psicosis

Interacciones farmacológicas

• Clozapina: Puede causar estreñimiento o íleo severo.
• Trimetoprima: Puede aumentar los niveles de la amantadina y el riesgo de psicosis.
• Bupropión: Puede aumentar el riesgo de efectos adversos sobre el SNC.
• Vacuna nasal contra la influenza (la amantadina es un agente antiinfluenza)

Contraindicaciones

• Embarazo (probable efecto teratogénico) y lactancia
• Enfermedad renal en etapa terminal, porque la amantadina se metaboliza en los riñones
• Cloruro o citrato de potasio: Puede aumentar el riesgo de ulceración gastrointestinal.

Inhibidores de la Monoamino Oxidasa (IMAO)

Estructura química y farmacodinamia

• Clasificados como:
  • Inhibidores irreversibles: selegilina (genérico) y rasagilina (Azilect)
  • Inhibidores reversibles: safinamida (Xadago)
• Mecanismo de acción:
  • Tipos de MAO:
    • El tipo A metaboliza la noradrenalina, la serotonina y la dopamina (utilizadas para la depresión, pero reemplazadas en gran parte por agentes más nuevos y más seguros).
    • El tipo B metaboliza la dopamina de forma selectiva (utilizada para la EP).
  • En el parénquima cerebral, la MAO tipo B (MAO-B) se inhibe selectivamente → aumentando la concentración intracerebral de dopamina.

Farmacocinética

• Absorción: oral o transdérmica
• Distribución:
  • Cruzan la BHE.
  • Concentración plasmática máxima: 1 a 3 horas, según el agente
  • Inicio de acción: 2–3 semanas
  • Vida media: 3 a 26 horas, según el agente
  • Metabolismo: hepático (sustrato del CYP1A2, CYP2D6 y otras enzimas CYP450)
  • Excreción: renal y fecal, en diferentes proporciones, según el agente.

Indicaciones

• Recomendados como terapia complementaria para personas con EP que toman levodopa-carbidopa y que presentan un deterioro en respuesta a esta.
• La forma transdérmica también se ha utilizado en personas con trastorno depresivo mayor.

Efectos secundarios

• Las interacciones entre medicamentos y alimentos pueden provocar una crisis hipertensiva:
  • Evite los alimentos con altos niveles de tiramina: queso curado, carnes curadas (salchichas, salami), habas y alimentos fermentados (marmita, salsa de soja, chucrut).
  • Evite las bebidas fermentadas: vino tinto, cerveza.
• Xerostomía (boca seca)
• Náuseas
• Diarrea o estreñimiento (diferentes reacciones en diferentes individuos)
• Somnolencia o insomnio
• Mareo

Interacciones y contraindicaciones farmacológicas

• Otros medicamentos que utilizan las enzimas del citocromo P450 para el metabolismo, ya que interactúan con los inhibidores de la MAO-B: sustratos de CYP1A2, CYP2A6 y CYP2B6
  • Algunos AINs: naproxeno, nabumetona
  • Algunos bloqueadores beta (e.g., bisoprolol) → hipotensión aditiva
  • Bupropión como antidepresivo → mayor riesgo de hipertensión
  • Analgésicos opioides:
    • Tramadol
    • Metadona
    • Codeína
  • Riesgo de síndrome serotoninérgico con:
    • Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (e.g., fluoxetina, paroxetina)
    • Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) (e.g., duloxetina)
    • Antidepresivos tricíclicos (TCA, por sus siglas en inglés) (e.g., amitriptilina)
    • Fármacos para la migraña (e.g., sumatriptán, rizatriptán)
    • Los síntomas incluyen alteración del estado mental, inestabilidad autonómica, temblores, mioclonías y convulsiones.
• Otros fármacos que causan depresión del SNC (cualquier fármaco sedante):
  • Benzodiacepinas
  • Antihistamínicos de primera generación
  • Hipnóticos sedantes
• Otros IMAO utilizados para la psicosis:
  • Antipsicóticos de primera generación (e.g., tioridazina, haloperidol):
    • Mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales (distonía, bradicinesia)
    • Mayor riesgo de depresión del SNC, hipotensión
    • Disminución de la eficacia de la selegilina
  • Antipsicóticos de segunda generación (e.g., aripiprazol, clozapina):
    • Mayor riesgo de depresión del SNC, deterioro psicomotor, hipotensión y síncope
    • Disminución de la eficacia de la selegilina
  • Evite durante 14 días, ya que la combinación puede aumentar el riesgo de síndrome serotoninérgico:
    • Jarabe para la tos de dextrometorfano
    • Relajante muscular: ciclobenzaprina
    • Suplemento: hierba de San Juan
    • Medicamento para el TDAH: atomoxetina (Strattera)

Inhibidores de la Catecol O-Metiltransferasa (COMT)

Estructura química y farmacodinamia

• Estructura: El compuesto original es 3-nitrobenceno-1,2-diol, también llamado nitrocatecol.
• Nombres de fármacos:
  • Entacapona (Comtan)
  • Tolcapona (Tasmar)
  • Opicapona (Ongentys)
• Mecanismo de acción:
  • La COMT metaboliza periféricamente la levodopa en 3-O-metildopa.
  • La COMT se inhibe selectivamente → mayor biodisponibilidad de levodopa → acción prolongada de levodopa.
  • También disminuye el aclaramiento de la levodopa → mayor biodisponibilidad.

Farmacocinética

• Absorción: oral
• Distribución:
  • Actúan periféricamente.
  • Concentración plasmática máxima: 1 a 2 horas, según el agente
  • Vida media: 1 a 3 horas, según el agente
• Metabolismo: hepático
• Excreción: renal y fecal

Indicaciones

Para los síntomas leves de la EP que tienen un impacto mínimo en la vida diaria.

Efectos secundarios

• Discinesia
• Alucinaciones/psicosis
• Hipotensión ortostática
• Dolor abdominal
• Trastornos del sueño
• Decoloración anaranjada de la orina.
• Hepatotoxicidad
• La interrupción abrupta puede causar síntomas similares a los del síndrome neuroléptico maligno.

Interacciones farmacológicas

• Codeína
• Metoclopramida
• Selegilina
• Prometazina
• Bloqueadores de los canales de calcio
• Benzodiacepinas
• TCA

Contraindicaciones

• Antecedentes de síndrome neuroléptico maligno
• Enfermedad hepática: Los agentes deben retirarse tan pronto como se detecte toxicidad hepática, según lo indiquen la elevación de las enzimas hepáticas.

Comparación de las Clases de Medicamentos