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Lúpus Eritematoso Sistémico

O lúpus eritematoso sistémico (LES) é uma doença autoimune, crónica e inflamatória que leva à deposição de imunocomplexos em diversos órgãos. Esta deposição difusa explica as diferentes manifestações sistémicas. As mulheres são afetadas com maior frequência, particularmente as de ascendência afroamericana. A apresentação clínica pode variar muito. Algumas características clínicas típicas incluem rash cutâneo, artrite não destrutiva, nefrite lúpica, serosites, citopenias, doença tromboembólica, convulsões e/ou psicose. O diagnóstico é baseado em critérios clínicos. Estes incluem a determinação dos anticorpos ANA, outros anticorpos específicos do LES e achados clínicos específicos. O objetivo na abordagem destes doentes é controlar os sintomas e prevenir a lesão de órgão. Para isto são usados fármacos como os corticosteroides, a hidroxicloroquina e alguns imunossupressores.

Última atualização: May 4, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

  • Prevalência nos Estados Unidos:
    • Geral: 20-150 por 100.000
    • Sexo feminino: 100-400 por 100.000
    • Lúpus eritematoso sistémico (LES) pediátrico: aproximadamente 2,5 por 100.000
  • Mais prevalente em indivíduos de ascendência afroamericana ou asiática
  • Mais comum em áreas urbanas
  • 10 vezes mais comum no sexo feminino do que no sexo masculino (no lúpus induzido por fármacos não há preferência de género)
  • Idade pico do início da sintomatologia:
    • Adultos: 18-55 anos
    • Crianças: 9-5 anos

Etiologia

  • A etiologia exata é desconhecida.
  • Fatores predisponentes:
    • Genética:
      • HLA-DR2
      • HLA-DR3
      • Alterações congénitas dos fatores do complemento C1q, C2 e C4
    • Hormonal:
      • Aumento dos níveis de estrogénio (e.g., contracetivos orais, terapêutica de substituição hormonal)
      • Diminuição dos níveis de testosterona
      • Hiperprolactinemia
      • Alterações da tiroide
    • Ambiental:
      • Tabagismo
      • Exposição ao vírus EBV
      • Exposição à luz ultravioleta (UV)
      • Exposição à sílica
    • Induzido por fármacos

Fisiopatologia

O mecanismo etiológico exato é desconhecido. É provável que os doentes tenham uma predisposição genética que lhes confere autorreatividade das células imunes B e T.

  • Lesão celular por um estímulo ambiental → apoptose e limpeza de resíduos celulares deficiente → ↑ exposição a antigénios nucleares (DNA e RNA de células danificadas)
  • Ativação de linfócitos T e B autorreativos → produção de autoanticorpos:
    • ANA
    • Anticorpos anti-ADN de cadeia dupla (anti-dsDNA, pela sigla em inglês)
    • Anticorpos anti-Smith (anti-Sm, pela sigla em inglês)
    • Anticorpos anti-histona
    • Anticorpos anti-Ro e anti-La
    • Anticorpos antirribonucleoproteínas
    • Anticorpos antifosfolipídicos
  • Complexos imunes anticorpo-antigénio → endocitose por células B e células dendríticas
    • Células B: ativação de recetores do tipo Toll em endossomas → os complexos imunes são degradados por proteases → os peptídeos resultantes são apresentados às células T → ativação de células T → reforço da ativação de células B
    • Células dendríticas: libertação de interferon → Ampliação da ativação de células B
  • A ativação contínua das células T e B resulta na persistência de ↑ níveis de anticorpos
  • Os anticorpos provocam lesões nos órgãos:
    • Deposição dos imunocomplexos (antigénio-anticorpo) na microvasculatura → ativação excessiva do complemento → inflamação
    • Deposição de imunocomplexos na membrana basal dos diferentes órgãos (e.g., pele, rins)
    • Interação direta com antigénios nucleares em superfícies celulares → ativação do complemento→ lesão e apoptose celular
Fisiopatologia do les

Patogénese do lúpus eritematoso sistémico:
A predisposição genética leva ao surgimento de células B e T autorreativas. Quando um estímulo ambiental causa apoptose celular, a limpeza deficiente dos resíduos leva a uma maior exposição a antigénios nucleares. Estes antigénios e autoanticorpos resultam na formação de imunocomplexos. A endocitose dos complexos imunológicos pelas células dentríticas liberta interferon, o que ativa de forma contínua as células B e estimula a produção incessante de anticorpos.

Imagem por Lecturio.

Apresentação Clínica

A apresentação clínica do LES é altamente variável e pode incluir vários sistemas de órgãos.

Geral

  • Fadiga (sintoma mais comum)
  • Febre
  • Fraqueza muscular
  • Perda ponderal
  • Linfadenopatias

Musculoesquelético

  • 80%‒90% dos casos
  • Artrite:
    • Migratória
    • Simétrica
    • Poliarticular
    • Não destrutiva
    • Locais comuns:
      • Joelhos
      • Mãos
      • Dedos das mãos
  • Deformidades articulares (raras):
    • Deformidade em pescoço de cisne
      • Hiperextensão das articulações interfalângicas proximais
      • Flexão das articulações interfalângicas distais
    • Desvio cubital
    • Devido à frouxidão articular
  • Artralgias
  • Mialgias

Mucocutâneo

  • > 50% dos casos
  • Fotossensibilidade
  • Lúpus eritematoso cutâneo agudo:
    • O rash pode preceder os sintomas sistémicos em meses a anos.
    • Localização:
      • Rash malar (“Rash em borboleta”)
      • Eritema vermelho ou roxo nas bochechas e ponte nasal
      • Poupa as pregas nasolabiais
      • Surge após a exposição solar
    • Generalizado:
      • Lesões eritematosas maculopapulares
      • Surge em pele exposta ao sol
      • Locais comuns: superfícies extensoras dos braços e mãos
      • A pele sob as articulações metacarpofalângicas pode estar poupada
  • Rash discoide:
    • Pápulas descamativas exuberantes
    • Tende a deixar cicatriz
  • Alopecia não cicatrizante
  • Úlceras orais ou nasais indolores

Manifestações sistémicas

  • Renal (> 50% dos casos):
    • Nefrite Lúpica (grau de gravidade variável)
      • Proteinúria ou hematúria assintomática
      • Síndrome nefrótico
      • Glomerulonefrite rapidamente progressiva
    • Hipertensão arterial
  • Cardíaco:
    • Derrame pericárdico
    • Pericardite
    • Endocardite de Libman-Sacks
    • Miocardite grave
    • Doença arterial coronária
  • Vascular:
    • Fenómeno de Raynaud
    • Tromboembolismo
    • Vasculite
  • Neuropsiquiátrico:
    • Cefaleias
    • Convulsões
    • Neuropatias
      • Neuropatia periférica
      • Neuropatia de pares cranianos
      • Neuropatia autonómica
      • Mononeuropatia multiplex
    • AVC isquémico
    • Meningite assética
    • Síndromes desmielinizantes
      • Nevrite ótica
      • Mielite
    • Psicose
    • Ansiedade
    • Depressão
    • Disfunção cognitiva
  • Pulmonar:
    • Pleurite
    • Derrame pleural
    • Dor torácica
    • Hipertensão pulmonar
    • Doença pulmonar intersticial
      • Pneumonia intersticial inespecífica
      • Pneumonia intersticial usual
    • Hemorragia alveolar difusa
    • Síndrome do pulmão encolhido (raro)
      • Dispneia progressiva
      • Elevação do diafragma
      • Diminuição dos volumes pulmonares
      • Espirometria com padrão restritivo
  • Gastrointestinal (40% dos casos):
    • Esofagite
    • Enteropatia perdedora de proteínas
    • Hepatite
    • Esplenomegalia
    • Pancreatite aguda
    • Vasculite mesentérica
  • Hematológico:
    • Leucopenia (> 50% dos casos)
    • Anemia
      • Anemia por deficiência de ferro
      • Anemia hemolítica autoimune
    • Trombocitopenia

Subtipos

Lúpus induzido por fármacos

  • Etiologia:
    • Procainamida
    • Hidralazina
    • Isoniazida
    • Quinidina
    • Metildopa
    • Diltiazem
    • Sulfassalazina
    • Inibidores do fator de necrose tumoral (TNF, pela sigla em inglês) (e.g., etanercept, infliximab)
  • Teorias sobre a patogénese da doença:
    • Alteração do metabolismo dos fármacos
    • Alteração da resposta aos metabolitos dos fármacos
    • Ativação aberrante de linfócitos
  • Apresentação Clínica
    • Semelhante ao LES idiopático
    • As manifestações cutâneas são geralmente menos comuns.
    • As manifestações sistémicas graves são menos comuns, mas podem variar dependendo do fármaco desencadeante.
    • A duração da exposição medicamentosa previamente ao aparecimento da sintomatologia pode variar.
  • Diagnóstico: associado a positividade para anticorpos anti-histonas.
  • Tratamento: sintomatologia melhora com a suspensão do fármaco desencadeador.

Lúpus eritematoso discoide

  • Tipo de lúpus cutâneo crónico
  • Apresentação clínica:
    • Lesões cutâneas fotodistribuídas
    • Pode ser localizado ou difuso
    • Características:
      • Placas eritematosas, violáceas e escamativas
      • Obstrução folicular
    • Causa atrofia e deixa cicatriz
    • Não se associa a doença sistémica.
Lúpus eritematoso discoide

Apresentação cutânea do lúpus discoide:
A imagem mostra uma placa descamativa com cicatriz.

Imagem: “Discoid lupus erythematosus” por Department of Dermatology, Uniformed Services University. Licença: Public Domain

Lúpus neonatal

  • Etiologia:
    • Transferência passiva de autoanticorpos da mãe para o feto
    • Envolve especificamente os anticorpos anti-Ro e anti-La
  • Apresentação clínica:
    • Cutânea:
      • É muitas vezes evidente à nascença, mas pode não o ser até que ocorra exposição à luz UV
      • Reversível
      • Lesões eritematosas anulares
      • Ligeira atrofia central
      • Margens elevadas
      • Descamativo
      • Localização: periorbital, couro cabeludo, palmas das mãos, solas, região da fralda
    • Cardíaca:
      • Ocorre entre as 18 e as 25 semanas de gestação
      • Bloqueio auriculoventricular de diferentes níveis e bradicardia fetal
      • Insuficiência cardíaca congestiva
      • Miocardite
      • Dilatação da aorta
    • Outros:
      • Elevação das transaminases
      • Hepatomegalia ou hepatite
      • Citopenias
      • Hidrópsia Fetal
  • Diagnóstico:
    • Anticorpos anti-Ro e anti-La na mãe ou no bebé
    • Manifestações clínicas (listadas acima)
  • Tratamento:
    • Pré-natal:
      • Controverso
      • Esteróides fluorinados: dexametasona, betametasona
      • Beta-agonistas se frequência cardíaca < 50/minuto
      • Antecipação do parto se deterioração do bem-estar fetal
    • Pós-natal:
      • Depende da gravidade do envolvimento cardíaco
      • Vigilância
      • Pacemaker cardíaco em alguns bebés com bloqueio cardíaco completo
      • O rash normalmente resolve sem deixar cicatriz.

Diagnóstico

Determinação de anticorpos

Se há suspeita inicial de LES: ANA

  • Não é específico, mas é o exame de rastreio mais sensível
  • Presente em > 95% dos casos
  • O padrão de imunofluorescência pode ser difuso ou pontilhado.

Se o ANA for positivo avaliar o seguinte:

  • Anticorpos anti-dsDNA:
    • Específico para o LES
    • Presente em 70% dos casos
    • Correlaciona-se com a atividade da doença
  • Anticorpos anti-Sm:
    • Altamente específico, mas menos sensível que o anti-dsDNA
    • Presente apenas em 30% dos casos
    • Não está presente no lúpus induzido por fármacos
  • Anticorpos anti-histonas: positivos no lúpus induzido por fármacos
  • Anticorpos antifosfolipídicos:
    • Anticoagulante lúpico, anticorpo anticardiolipina e anticorpo anti-beta2-glicoproteína
    • Associados a eventos trombóticos e abortos espontâneos
  • Anti-Ro ou anti-La:
    • Presentes em 20%‒30% dos casos
    • Frequente em indivíduos com síndrome de Sjögren
    • Anti-Ro associa-se ao lúpus neonatal.
  • Anticorpos antiribonucleoproteínas:
    • Presente em 25% dos casos
    • Associa-se à doença mista do tecido conjuntivo

Exames complementares

  • Hemograma:
    • Trombocitopenia
    • Leucopenia
    • Anemia → deve ser avaliada a presença de hemólise autoimune:
      • ↑ Lactato desidrogenase
      • ↑ Bilirrubina Indirecta
      • ↓ Haptoglobina
      • Teste Coombs directo positivo
  • ↑ Velocidade de sedimentação dos eritrócitos (VS) e PCR
  • ↓ Níveis do complemento (C3 e C4)
    • Normal no lúpus induzido por fármacos
    • Correlaciona-se com a atividade da doença
  • Excluir os seguintes:
    • Hepatite B e C
    • Serologia da Borrelia (em áreas endémicas)
    • Virus Epstein-Barr (EBV)
  • Avaliação do atingimento renal:
    • ↑ Azoto ureico (BUN, pela sigla em inglês) e creatinina
    • Análise sumária da urina:
      • Proteinúria
      • Hematúria
      • Cilindros eritrocitários
    • ↑ Rácio proteína/creatinina
    • A biópsia renal pode ser considerada para classificação da doença e orientação do tratamento:
      • Classe I: nefrite lúpica mesangial mínima
      • Classe II: nefrite lúpica proliferativa mesangial
      • Classe III: nefrite lúpica proliferativa focal
      • Classe IV: nefrite lúpica difusa segmentar ou difusa global
      • Classe V: nefrite lúpica membranosa
      • Classe VI: nefrite lúpica com esclerose avançada

Critérios de diagnóstico

  • Baseados nos critérios de classificação da European League Against Rheumatisms/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) 2019
  • Todos os doentes devem ter um título de ANA > 1:80.
  • Uma pontuação de ≥ 10 com ≥ 1 achado clínico confirma o diagnóstico de LES.
  • Os critérios ACR anteriores (de 1997) exigiam 4 dos 11 resultados.
Tabela: Critérios diagnósticos de lúpus eritematoso sistémico
Domínio Critério Pontuação
Achados clínicos
Sintomas constitucionais Febre 2
Sintomas mucocutâneos Alopecia não cicatrizante 2
Úlceras orais 2
Lúpus subagudo cutâneo ou lúpus discoide 4
Lúpus cutâneo agudo 6
Musculoesqueléticas > 2 articulações envolvidas 6
Manifestações neuropsiquiátricas Delírium 2
Psicose 3
Convulsão 5
Serosite Derrame pleural ou pericárdico 5
Pericardite aguda 6
Manifestações Hematológicas Leucopenia 3
Trombocitopenia 4
Hemólise autoimune 4
Manifestações Renais Proteinúria 4
Biópsia renal com nefrite lúpica classe II ou V 8
Biópsia renal com nefrite lúpica classe III ou IV 10
Achados imunológicos
Anticorpos específicos do LES Anticorpo anti-dsDNA ou Anticorpo anti-Smith 6
Níveis de complemento C3 ou C4 baixo 3
C3 e C4 baixos 4
Anticorpos antifosfolipídicos Anticorpo anticardiolipina ou anticoagulante de lúpus ou anti-beta2-glicoproteína 2
Anti-dsDNA: anti-ADN de cadeia dupla
C3: componente 3 do complemento
C4: componente 4 do complemento
LES: lúpus eritematoso sistémico

Mnemónica

Para te ajudar a recordar alguns critérios, lembra-te de“SOAP BRAIN MD:”

  • Serositis (e.g., pleuritis, pericarditis) (Serosites (e.g. pleurite, pericardite))
  • Oral or nasopharyngeal ulcers (painless) (Úlceras orais ou nasofaríngeas (indolores))
  • Arthritis (Artrite)
  • Photosensitivity (Fotossensibilidade)
  • Blood disorders (e.g., cytopenias) (Alterações hematológicas (e.g., citopenias))
  • Renal disease (Doença renal)
  • ANAs (Anticorpos antinucleares (ANAs, pela sigla em inglês))
  • Immunological disorders (e.g., anti-dsDNA, anti-Sm, antiphospholipid) (Alterações imunológicas (e.g., anti-dsDNA, anti-Sm, antifosfolípidos))
  • Neurological disorders (e.g., seizures, psychosis) (Alterações neurológicas (e.g., convulsões, psicose))
  • Malar rash (Rash malar)
  • Discoid rash (Rash discoide)

Tratamento

Visto que não existe, atualmente, um tratamento definitivo disponível, a abordagem do LES visa controlar as agudizações da doença, conter os sintomas e prevenir a lesão de órgão.

Geral

  • Educar o doente sobre a doença.
  • Cessação tabágica
  • Proteção UV:
    • Uso de protetor solar
    • Evitar fármacos que despoletem fotossensibilidade.
    • Evitar a exposição solar.
  • Exercício físico isométrico
  • Técnicas de relaxamento para controlo do stress
  • Paracetamol e AINEs para controlo da dor

Tratamento tópico

  • Corticosteroides tópicos
  • Inibidores tópicos da calcineurina
  • Hidroxicloroquina

Tratamento sistémico

  • Todos os doentes devem estar sob tratamento com hidroxicloroquina.
  • Sintomas leves-moderados:
    • Baixa dose de glucocorticoides
    • Podem ser associados imunossupressores poupadores de esteroides:
      • Metotrexato
      • Azatioprina
  • Sintomas graves com lesão de órgão:
    • Alta dose de glucocorticoides
    • Imunossupressores ou agentes biológicos:
      • Ciclofosfamida
      • Micofenolato
      • Rituximab
      • Belimumab (usado se a doença for resistente às terapêuticas mencionadas acima)

Prevenção de complicações

  • Profilaxia da osteoporose
  • Vacinação contra o vírus influenza, o papilomavírus humano e contra o pneumococo.
  • Profilaxia de infeções recorrentes das vias urinárias
  • Controlo da pressão arterial evitando lesão renal subsequente.

Complicações e Prognóstico

Nefrite lúpica

  • Presente em 30% dos doentes com LES
  • Causada pela deposição subendotelial de imunocomplexos
  • Os doentes geralmente apresentam síndromes nefríticas ou nefróticas.
  • O tratamento depende da gravidade da doença e pode incluir:
    • Terapêutica anti-hipertensiva/ antiproteinúrica:
      • Inibidores da enzima conversora da angiotensiva (ECA)
      • Antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARAs)
    • Alta dose de corticosteroides
    • Imunossupressores:
      • Azatioprina
      • Micofenolato
      • Tacrolimus
      • Ciclofosfamida
    • Diálise

Síndrome de anticorpos antifosfolipídicos (SAF)

  • 40% dos doentes com LES apresentam positividade para os anticorpos da SAF.
  • Apenas 20% dos doentes apresentam sintomas (trombose).
  • Tratamento:
    • Anticoagulantes
    • Hidroxicloroquina

Endocardite Libman-Sacks

  • Uma das apresentações cardíacas mais comuns do LES
  • Endocardite não-bacteriana:
    • Deposição de trombos plaquetários estéreis nas válvulas cardíacas
    • Afeta frequentemente as válvulas cardíacas mitral e aórtica
  • Os doentes apresentam-se frequentemente com:
    • Insuficiência valvular
    • Insuficiência cardíaca
    • Embolias
    • Endocardite infeciosa secundária
  • Tratamento:
    • Tratamento do LES
    • Anticoagulantes sistémicos
    • Cirurgia se doença grave

Prognóstico

  • A taxa de sobrevivência é muito boa se sob terapêutica otimizada.
  • Sobrevivência a 5 anos: > 90%
  • As causas mais comuns de morte são:
    • Doenças cardiovasculares
    • Infeções
    • Doença renal em fase terminal
  • Um prognóstico reservado tem sido associado a:
    • ↑ Níveis de creatinina sérica e síndrome nefrótica
    • Hipertensão arterial
    • Anemia, hipoalbuminemia ou diminuição do complemento
    • Anticorpos antifosfolipídicos
    • Sexo masculino
    • Etnia afroamericana
    • Baixo nível socioeconómico

Mnemónica

Para memorizar as 3 causas de morte mais comuns no LES, lembra-te: “Lupus patients die with Redness In their Cheeks.” (Doentes com LES morrem com vermelhidão nas bochechas)

  • Renal disease (Doença renal)
  • Infections (Infeções)
  • Cardiovascular disease (Doença Cardiovascular)

Diagnóstico Diferencial

  • Artrite reumatóide: doença autoimune que causa inflamação e destruição das articulações. A artrite reumatoide é tipicamente simétrica com dor e tumefação das articulações das mãos e dos pés. As manifestações sistémicas podem incluir síndrome de Sjögren, doença pulmonar intersticial, derrame pleural, pericardite, vasculite e anemia. O fator reumatoide e o anticorpo antipeptídeo citrulinado cíclico podem ser positivos. O tratamento consiste em AINEs, fármacos antirreumáticos modificadores de prognóstico (DMARD, pela sigla em inglês), esteroides e imunossupressores.
  • Doença de Still do adulto: doença inflamatória sistémica rara, caracterizada por febres diárias, artrite e um rash cutâneo evanescente de cor salmão no tronco e extremidades. A avaliação laboratorial irá mostrar leucocitose, aumento das transaminases, ANA negativo e marcadores inflamatórios elevados. Em geral, o diagnóstico da doença de Still no adulto é um diagnóstico de exclusão. O tratamento depende da gravidade da patologia. A terapêutica consiste em AINEs, DMARDs, glucocorticoides e agentes biológicos.
  • Doença de Behcet: vasculite inflamatória de pequenos e grandes vasos. Os sintomas podem incluir artrite, úlceras orais e genitais dolorosas. São também observadas manifestações oculares, neurológicas, gastrointestinais e vasculares. O diagnóstico é baseado em critérios clínicos e a pesquisa de anticorpos característico do LES é negativa. A gestão do doente depende das manifestações clínicas. A terapêutica consiste em glucocorticoides, DMARDs e inibidores do TNF.
  • Fibromialgia: distúrbio não articular de etiologia desconhecida que cursa com dor generalizada nos músculos, pontos de inserção tendinosa e tecidos moles. Os sintomas associados incluem fadiga, rigidez muscular, alterações cognitivas, depressão e ansiedade. O diagnóstico é baseado em critérios clínicos. A imagem e as análises laboratoriais não revelam alterações. O tratamento inclui exercício físico e analgésicos não opioides. Este visa melhorar o sono e reduzir o stress.
  • Síndrome de Sjogren: condição autoimune e inflamatória dos tecidos glandulares que causa diminuição da produção de lágrimas e saliva. Os sintomas incluem boca e olhos secos. As manifestações sistémicas incluem o fenómeno de Raynaud, neuropatia e vasculite cutânea. O diagnóstico é baseado em sintomas, achados clínicos, determinação de anticorpos anti-Ro e anti-La e biópsia de glândulas salivares. O tratamento visa o alívio sintomático, sendo que a terapêutica imunossupressora é reservada para sintomas graves.
  • Sarcoidose: distúrbio inflamatório que cursa com granulomas não caseosos nos órgãos e tecidos. A etiologia não é clara e os sintomas podem variar significativamente. Os doentes podem desenvolver tosse, dispneia, fadiga, febre, artrite, eritema nodoso, uveíte, bloqueio cardíaco e alterações neuropsiquiátricas. Dado que a pesquisa de anticorpos tende a ser negativa, o diagnóstico é baseado nos resultados da biópsia. O tratamento consiste em corticosteroides.
  • Linfoma não-Hodgkin: grupo diversificado de neoplasias com origem nas células B, T e NK. A maioria dos casos atinge os gânglios linfáticos. O linfoma não-Hodgkin apresenta-se frequentemente com fadiga, febre, suores noturnos, perda de peso, anemia e linfadenopatia. Podem ocorrer outros sintomas em doentes com envolvimento extranodal (e.g., GI, SNC). Tanto a biópsia de gânglio linfático como da medula óssea são úteis no diagnóstico. O tratamento baseia-se em quimioterapia, imunoterapia e terapêuticas alvo.

Referências

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