Lupus Eritematoso Sistémico

Epidemiología y Etiología

Epidemiología

• Prevalencia en Estados Unidos:
  • Total: 20–150 por 100 000
  • Mujeres: 100–400 por 100 000
  • Lupus eritematoso sistémico (LES) pediátrico: aproximadamente 2,5 por 100 000
• Más prevalente en personas de ascendencia afroamericana o asiática
• Más común en áreas urbanas
• 10 veces más común en mujeres que en hombres (sin preferencia de género en el lupus inducido por medicamentos)
• Edad pico de inicio:
  • Adultos: 18–55 años
  • Niños: 9–15 años

Etiología

• Se desconoce la etiología exacta.
• Factores predisponentes:
  • Genéticos:
    • HLA-DR2
    • HLA-DR3
    • Deficiencias congénitas de los factores del complemento C1q, C2 y C4
  • Hormonales:
    • Aumento de estrógeno (e.g., anticonceptivos orales, reemplazo hormonal)
    • Testosterona disminuida
    • Hiperprolactinemia
    • Anomalías de la tiroides
  • Ambientales:
    • Tabaquismo
    • Exposición al virus de Epstein-Barr (EBV, por sus siglas en inglés)
    • Exposición a la luz ultravioleta
    • Exposición a la sílice
  • Inducido por medicamentos

Fisiopatología

Se desconoce el mecanismo exacto. Es probable que los pacientes tengan una predisposición genética a las células inmunitarias autorreactivas (linfocitos B y T).

• Daño celular debido a un desencadenante ambiental → defectos en la apoptosis y la eliminación de desechos celulares → ↑ exposición a antígenos nucleares (ADN y ARN de células dañadas)
• Las linfocitos T y B autorreactivas se activan → producción de autoanticuerpos:
  • ANA
  • Anticuerpos anti-ADN de doble cadena
  • Anticuerpos anti-Smith
  • Anticuerpos anti-histona
  • Anticuerpos anti-Ro y anti-La
  • Anticuerpos anti-ribonucleoproteína
  • Anticuerpos antifosfolípidos
• Se forman inmunocomplejos anticuerpo-antígeno → endocitosis por linfocitos B y células dendríticas
  • Linfocitos B: activación de los receptores tipo Toll en los endosomas → los inmunocomplejos se degradan mediante proteasas → los péptidos resultantes se presentan a los linfocitos T → activación de los linfocitos T → activación adicional de los linfocitos B
  • Células dendríticas: liberación de interferón → mayor activación de linfocitos B
• La activación perpetua de las linfocitos T y B da como resultado un ↑ persistente en los niveles de anticuerpos
• Los anticuerpos causan daño a los órganos a través de:
  • Depósito de inmunocomplejos (antígeno-anticuerpo) en la microvasculatura → activación excesiva del complemento → inflamación
  • Depósito de inmunocomplejos en la membrana basal de órganos (e.g., piel, riñones)
  • Interacción directa con antígenos nucleares en las superficies celulares → activación del complemento → lesión celular y apoptosis

Presentación Clínica

La presentación clínica del LES es muy variable y puede incluir varios sistemas.

General

• Fatiga (síntoma más común)
• Fiebre
• Debilidad
• Pérdida de peso
• Linfadenopatía

Musculoesquelético

• 80%‒90% de los casos
• Artritis:
  • Migratoria
  • Simétrica
  • Poliarticular
  • No destructiva
  • Localizaciones comunes:
    • Rodillas
    • Manos
    • Dedos
• Deformidades articulares (raras):
  • Deformidad en cuello de cisne:
    • Hiperextensión de la articulación interfalángica proximal
    • Flexión interfalángica distal
  • Desviación cubital
  • Debido a laxitud articular
• Artralgia
• Mialgia

Mucocutáneo

• > 50% de los casos
• Fotosensibilidad
• Lupus eritematoso cutáneo agudo:
  • Una erupción puede preceder por meses o años a los síntomas sistémicos.
  • Localizado:
    • Erupción malar (“erupción en mariposa”)
    • Eritema rojo o morado en las mejillas y el puente nasal
    • No afecta los pliegues nasolabiales
    • Aparece después de la exposición al sol
  • Generalizado:
    • Lesiones maculopapulares eritematosas
    • Visto en la piel expuesta al sol
    • Sitios comunes: superficies extensoras de brazos, manos
    • Puede no afectar los nudillos.
• Erupción discoide:
  • Pápulas brillantes y descamativas
  • Tiende a dejar cicatrices
• Alopecia no cicatricial
• Úlceras orales o nasales indoloras

Manifestaciones sistémicas

• Renales (> 50% de los casos):
  • Nefritis lúpica (de gravedad variable):
    • Proteinuria o hematuria asintomática
    • Síndrome nefrótico
    • Glomerulonefritis rápidamente progresiva
  • Hipertensión
• Cardíacas:
  • Derrame pericárdico
  • Pericarditis
  • Endocarditis de Libman-Sacks
  • Miocarditis severa
  • Enfermedad de las arterias coronarias
• Vasculares:
  • Fenómeno de Raynaud
  • Tromboembolismo
  • Vasculitis
• Neuropsiquiátricas:
  • Cefaleas
  • Convulsiones
  • Neuropatías:
    • Neuropatía periférica
    • Neuropatía craneal
    • Neuropatía autonómica
    • Mononeuritis múltiple
  • Accidente cerebrovascular isquémico
  • Meningitis aséptica
  • Síndromes desmielinizantes:
    • Neuritis óptica
    • Mielitis
  • Psicosis
  • Ansiedad
  • Depresión
  • Disfunción cognitiva
• Pulmonares:
  • Pleuritis
  • Derrame pleural
  • Dolor torácico
  • Hipertensión pulmonar
  • Enfermedad pulmonar intersticial:
    • Neumonía intersticial inespecífica
    • Neumonía intersticial típica
  • Hemorragia alveolar difusa
  • Síndrome del pulmón encogido (raro):
    • Disnea progresiva
    • Elevación del diafragma
    • Volúmenes pulmonares disminuidos
    • Patrón restrictivo en la prueba de función pulmonar
• Gastrointestinales (40% de los casos):
  • Esofagitis
  • Enteropatía perdedora de proteínas
  • Hepatitis
  • Esplenomegalia
  • Pancreatitis aguda
  • Vasculitis mesentérica
• Hematológicas:
  • Leucopenia (> 50% de los casos)
  • Anemia:
    • Anemia ferropénica
    • Anemia hemolítica autoinmune
  • Trombocitopenia

Subtipos

Lupus inducido por medicamentos

• Etiología:
  • Procainamida
  • Hidralazina
  • Isoniazida
  • Quinidina
  • Metildopa
  • Diltiazem
  • Sulfasalazina
  • Inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF, por sus siglas en inglés) (e.g., etanercept, infliximab)
• Teorías de la patogénesis:
  • Metabolismo alterado de medicamentos
  • Respuesta alterada a los metabolitos de las medicamentos
  • Activación anormal de linfocitos
• Presentación clínica
  • Similar al LES idiopático
  • Generalmente, las manifestaciones cutáneas son menos comunes.
  • Las manifestaciones sistémicas graves son menos frecuentes, pero pueden variar según el medicamento causante.
  • La duración de la exposición al medicamento antes de la aparición puede variar.
• Diagnóstico: asociado a anticuerpos antihistona positivos
• Tratamiento: mejora con la eliminación del medicamento causante

Lupus eritematoso discoide

• Subconjunto del lupus cutáneo crónico
• Presentación clínica:
  • Lesiones cutáneas fotodistribuidas
  • Puede ser localizado o difuso
  • Características:
    • Placas escamosas, eritematosas, violáceas
    • Taponamiento folicular
  • Resulta en cicatrización y atrofia
  • La enfermedad sistémica generalmente no está presente.

Lupus neonatal

• Etiología:
  • Transferencia pasiva de autoanticuerpos de la madre al feto
  • Particularmente involucra anticuerpos anti-Ro y anti-La
• Presentación clínica:
  • Cutánea:
    • A menudo se evidencia en el momento del parto, pero es posible que no se observe hasta haya exposición a la luz ultravioleta
    • Reversible
    • Lesiones anulares eritematosas
    • Ligera atrofia central
    • Márgenes elevados
    • Escamosas
    • Ubicaciones: periorbital, cuero cabelludo, palmas, plantas, región del pañal
  • Cardíaca:
    • Ocurre entre las 18 y 25 semanas de gestación
    • Niveles variables de bloqueo cardíaco auriculoventricular y bradicardia fetal
    • Insuficiencia cardíaca congestiva
    • Miocarditis
    • Dilatación aórtica
  • Otros:
    • Transaminitis
    • Hepatomegalia o hepatitis
    • Citopenias
    • Hidropesía fetal
• Diagnóstico:
  • Anticuerpos anti-Ro y anti-La en la madre o el niño
  • Manifestaciones clínicas (mencionadas anteriormente)
• Tratamiento:
  • Prenatal:
    • Controversial
    • Esteroides fluorados: dexametasona, betametasona
    • Beta-agonistas para la frecuencia cardiaca < 50/minuto
    • Parto temprano si la condición general es mala
  • Postnatal:
    • Depende de la gravedad de la afectación cardíaca
    • Observación
    • Marcapasos cardíaco para casos con bloqueo cardíaco completo
    • La erupción generalmente se resolverá sin dejar cicatrices.

Diagnóstico

Prueba de anticuerpos

Ante la sospecha inicial de LES: ANA

• Inespecíficos, pero son la prueba de tamizaje más sensible
• Vistos en > 95% de los casos
• El patrón de inmunofluorescencia puede ser difuso o moteado.

Si los ANA son positivos, se debe evaluar lo siguiente:

• Anticuerpos anti-ADN de doble cadena:
  • Específicos para LES
  • Vistos en el 70% de los casos
  • Se correlacionan con la actividad de la enfermedad
• Anticuerpos anti-Smith:
  • Altamente específicos, pero menos sensibles que los anti-ADN de doble cadena
  • Solo vistos en el 30% de los casos
  • No presentes en el lupus inducido por medicamentos
• Anticuerpos antihistona: positivos en lupus inducido por medicamentos
• Anticuerpos antifosfolípidos:
  • Anticoagulante lúpico, anticuerpo anticardiolipina y anticuerpo anti-beta 2-glucoproteína
  • Asociados con eventos trombóticos y aborto espontáneo
• Anti-Ro o anti-La:
  • Vistos en 20%‒30% de los casos
  • Frecuentemente presentes en aquellos con síndrome de Sjögren
  • El anti-Ro está asociado con el lupus neonatal.
• Anticuerpos anti-ribonucleoproteína:
  • Vistos en el 25% de los casos
  • Asociados con enfermedad mixta del tejido conectivo

Estudios de apoyo

• Hemograma:
  • Trombocitopenia
  • Leucopenia
  • Anemia → debe evaluarse en busca de hemólisis autoinmune:
    • ↑ Lactato deshidrogenasa
    • ↑ Bilirrubina indirecta
    • ↓ Haptoglobina
    • Prueba de Coombs directa positiva
• ↑ Velocidad de eritrosedimentación (VES) y PCR
• ↓ Niveles de componentes del complemento (C3 y C4):
  • Serán normales en el lupus inducido por medicamentos
  • Se correlacionan con la actividad de la enfermedad
• Descartar lo siguiente:
  • Hepatitis B y C
  • Serología de Borrelia (en áreas endémicas)
  • EBV
• Evaluación de compromiso renal:
  • ↑ Nitrógeno ureico en sangre (BUN, por sus siglas en inglés) y creatinina
  • Análisis de orina:
    • Proteinuria
    • Hematuria
    • Cilindros de eritrocitos
  • ↑ Relación urinaria de proteína:creatinina
  • Se puede considerar la biopsia renal para clasificar la enfermedad y guiar el tratamiento:
    • Clase I: nefritis lúpica mesangial mínima
    • Clase II: nefritis lúpica mesangial proliferativa
    • Clase III: nefritis lúpica focal proliferativa
    • Clase IV: nefritis lúpica difusa segmentaria o difusa global
    • Clase V: nefritis lúpica membranosa
    • Clase VI: nefritis lúpica esclerosante avanzada

Criterios diagnósticos

• Basados en los criterios de clasificación del European League Against Rheumatisms/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) del 2019
• Todos los pacientes deben tener un título de ANA > 1:80.
• Una puntuación de ≥ 10 con ≥ 1 hallazgo clínico confirma un diagnóstico de LES.
• Los criterios anteriores de ACR (de 1997) requerían 4 de 11 hallazgos.

Mnemotecnia

Para ayudar a recordar algunos criterios, recuerde «SOAP BRAIN MD» (en inglés):

• S – Serositis (e.g., pleuritis, pericarditis)
• O – Oral or nasopharyngeal ulcers (úlceras orales o nasofaríngeas; indoloras)
• A – Arthritis (artritis)
• P – Photosensitivity (fotosensibilidad)
• B – Blood disorders (trastornos de la sangre; e.g., citopenias)
• R – Renal disease (enfermedad renal)
• A – ANA
• I – Immunological disorders (trastornos inmunológicos; e.g., anti-ADN de doble cadena, anti-Smith, antifosfolípido)
• N – Neurological disorders (trastornos neurológicos; e.g., convulsiones, psicosis)
• M – Malar rash (erupción malar)
• D – Discoid rash (erupción discoide)

Tratamiento

Como no existe un tratamiento definitivo disponible, el tratamiento está dirigido a controlar los brotes agudos, suprimir los síntomas y prevenir el daño a los órganos.

General

• Educar al paciente sobre la enfermedad.
• Cesar el tabaquismo
• Protección a la luz ultravioleta:
  • Protector solar
  • Evitar los medicamentos que causan fotosensibilidad.
  • Evitar broncearse.
• Ejercicio isométrico
• Técnicas de relajación para disminuir el estrés
• Acetaminofén y AINE para controlar el dolor

Tratamiento cutáneo

• Corticosteroides tópicos
• Inhibidores tópicos de la calcineurina
• Hidroxicloroquina

Tratamiento sistémico

• Todos los pacientes deben utilizar hidroxicloroquina.
• Síntomas leves a moderados:
  • Dosis bajas de glucocorticoides
  • Se pueden agregar inmunosupresores ahorradores de esteroides:
    • Metotrexato
    • Azatioprina
• Síntomas severos con daño a órganos:
  • Alta dosis de glucocorticoides
  • Agentes inmunosupresores o biológicos:
    • Ciclofosfamida
    • Micofenolato
    • Rituximab
    • Belimumab (empleado si la enfermedad es resistente a las terapias anteriores)

Prevención de complicaciones

• Profilaxis para la osteoporosis
• Vacunas contra la influenza, el virus del papiloma humano y el neumococo
• Supresión de infecciones recurrentes del tracto urinario
• Debe tratarse la presión arterial para prevenir el daño renal.

Complicaciones y Pronóstico

Nefritis lúpica

• Visto en el 30%-50% de los pacientes con LES
• Debido al depósito subendotelial de inmunocomplejos
• Los pacientes generalmente presentan síndromes nefríticos o nefróticos.
• El tratamiento depende de la gravedad de la enfermedad y puede incluir:
  • Tratamiento antihipertensivo/antiproteinúrico:
    • Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina
    • Antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA) II
  • Alta dosis de corticosteroides
  • Inmunosupresores:
    • Azatioprina
    • Micofenolato
    • Tacrolimus
    • Ciclofosfamida
  • Diálisis

Síndrome antifosfolípido

• El 40% de los pacientes con LES son positivos para anticuerpos antifosfolípidos.
• Solo el 20% de los pacientes presentan síntomas (trombosis).
• Tratamiento:
  • Anticoagulantes
  • Hidroxicloroquina

Endocarditis de Libman-Sacks

• Una de las presentaciones cardíacas más comunes del LES
• Endocarditis no bacteriana:
  • Deposición de trombos plaquetarios estériles en las válvulas cardíacas
  • Afecta comúnmente a las válvulas mitral y aórtica
• Los pacientes generalmente presentan:
  • Insuficiencia valvular
  • Insuficiencia cardíaca
  • Embolia
  • Endocarditis infecciosa secundaria
• Tratamiento:
  • Tratamiento del LES
  • Anticoagulantes sistémicos
  • Cirugía en caso de enfermedad grave

Pronóstico

• La tasa de supervivencia es muy buena con una terapia óptima.
• Supervivencia a los 5 años: > 90%
• Causas de muerte más comunes:
  • Enfermedad cardiovascular
  • Infecciones
  • Enfermedad renal terminal
• El mal pronóstico se ha asociado con:
  • ↑ Niveles de creatinina sérica y síndrome nefrótico
  • Hipertensión
  • Anemia, hipoalbuminemia o hipocomplementemia
  • Anticuerpos antifosfolípidos
  • Género masculino
  • Etnia afroamericana
  • Nivel socioeconómico bajo

Mnemotecnia

Para recordar las 3 causas más comunes de muerte en LES, recuerde: “Los pacientes con lupus mueren con enrojecimiento en las mejillas (Redness In their Cheeks)”.

• R – Renal disease (enfermedad renal)
• I – Infections (infecciones)
• C – Cardiovascular disease (enfermedad cardiovascular)

Diagnóstico Diferencial

• Artritis reumatoide: una enfermedad autoinmune que produce inflamación y destrucción de las articulaciones. La artritis reumatoide es típicamente simétrica con sensibilidad e inflamación de las articulaciones de las manos y los pies. Las manifestaciones sistémicas pueden incluir síndrome de Sjögren, enfermedad pulmonar intersticial, derrame pleural, pericarditis, vasculitis y anemia. Pueden observarse factor reumatoide y anticuerpos antipéptido citrulinado cíclico positivos. El tratamiento es con AINE, medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, esteroides y medicamentos inmunosupresores.
• Enfermedad de Still del adulto: una rara enfermedad inflamatoria sistémica caracterizada por fiebres diarias, artritis y una erupción evanescente de color salmón en el tronco y las extremidades. La evaluación de laboratorio mostrará leucocitosis, transaminitis, ANA negativos y marcadores inflamatorios elevados. En general, el diagnóstico de la enfermedad de Still del adulto se basa en la exclusión. El tratamiento depende de la gravedad de la afección. El tratamiento es con AINE, glucocorticoides, medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad y agentes biológicos.
• Enfermedad de Behcet: vasculitis inflamatoria de pequeños y grandes vasos. Los síntomas pueden incluir artritis y úlceras orales y genitales dolorosas. También se observan manifestaciones oculares, neurológicas, gastrointestinales y vasculares. El diagnóstico se basa en criterios clínicos y las pruebas características de anticuerpos del LES serán negativa. El tratamiento depende de las manifestaciones clínicas. El tratamiento es con corticoides, medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad e inhibidores del TNF.
• Fibromialgia: un trastorno no articular de etiología desconocida que causa dolor generalizado en los músculos, puntos de inserción de los tendones y tejidos blandos. Los síntomas asociados incluyen fatiga, rigidez muscular, trastornos cognitivos, depresión y ansiedad. El diagnóstico se basa en criterios clínicos. La imagenología y las pruebas de laboratorio serán normales. El tratamiento incluye ejercicio y analgésicos no opioides, y tiene como objetivo mejorar el sueño y reducir el estrés.
• Síndrome de Sjogren: una afección autoinmune e inflamatoria de los tejidos glandulares que provoca una disminución de la producción de lágrimas y saliva. Los síntomas incluyen ojos y boca secos. Las manifestaciones sistémicas incluyen el fenómeno de Raynaud, neuropatía y vasculitis cutánea. El diagnóstico se basa en los síntomas, los hallazgos clínicos, la determinación de anticuerpos anti-Ro y anti-La y la biopsia de las glándulas salivales. El tratamiento está dirigido a lograr el alivio sintomático y la terapia inmunosupresora se reserva para los síntomas graves.
• Sarcoidosis: trastorno inflamatorio que causa granulomas no caseificantes en órganos y tejidos. La etiología no está clara y los síntomas pueden variar ampliamente. Los pacientes pueden desarrollar tos, disnea, fatiga, fiebre, artritis, eritema nodoso, uveítis, bloqueo cardíaco y manifestaciones neuropsiquiátricas. El diagnóstico se basa en los hallazgos de la biopsia, ya que la prueba de anticuerpos tiende a ser negativa. El tratamiento es con corticoides.
• Linfoma no Hodgkin: un grupo diverso de neoplasias malignas originadas de linfocitos B, linfocitos T y linfocitos NK. La mayoría de los casos involucran los ganglios linfáticos. El linfoma no Hodgkin a menudo se presenta con fatiga, fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso, anemia y linfadenopatía. Pueden ocurrir otros síntomas en pacientes con afectación extraganglionar (e.g., gastrointestinal, SNC). La biopsia de ganglio linfático o de médula ósea es útil en el diagnóstico. El tratamiento es principalmente con quimioterapia, inmunoterapia y terapia dirigida.