Lipopéptidos e lipoglicopéptidos

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Lipopéptidos

• Daptomicina: o único membro da sua classe
• Estrutura:
  • 13 aminoácidos, com 10 a formar um anel de aminoácidos ligado a éster
  • Com um terminal L-triptofano ligado ao ácido decanoico

Mecanismo de ação dos lipopéptidos

• Bactericida (morte celular dependente da concentração):
  • A cauda lipofílica liga-se às membranas bacterianas (dependente de cálcio) → cria um orifício ou canal na membrana, fazendo com que os iões de potássio extravazem
  • Despolarização rápida → perda de potencial de membrana → inibição de proteínas, síntese de RNA RNA A polynucleotide consisting essentially of chains with a repeating backbone of phosphate and ribose units to which nitrogenous bases are attached. RNA is unique among biological macromolecules in that it can encode genetic information, serve as an abundant structural component of cells, and also possesses catalytic activity. RNA Types and Structure e DNA DNA A deoxyribonucleotide polymer that is the primary genetic material of all cells. Eukaryotic and prokaryotic organisms normally contain DNA in a double-stranded state, yet several important biological processes transiently involve single-stranded regions. DNA, which consists of a polysugar-phosphate backbone possessing projections of purines (adenine and guanine) and pyrimidines (thymine and cytosine), forms a double helix that is held together by hydrogen bonds between these purines and pyrimidines (adenine to thymine and guanine to cytosine). DNA Types and Structure
  • Os processos iniciados levam à morte celular.
• Atividade apenas contra bactérias gram-positivas

Lipoglicopéptidos

• Derivados semissintéticos de glicopéptidos (por exemplo, vancomicina)
• Contêm cadeias laterais lipofílicas (que variam dependendo do composto) anexadas ao glicopéptido, prolongando a semi-vida
• Atividade contra bactérias gram-positivas
• Inclui:
  • Telavancina: derivado da vancomicina
  • Dalbavancina: molécula semelhante à teicoplanina
  • Oritavancina

Mecanismo de ação dos lipoglicopéptidos

• Os lipoglicopéptidos são bactericidas, evidenciando morte dependente da concentração.
• Ações duplas:
  • Têm ligação aumentada ao terminal D-alanil-D-alanina dos precursores de peptidoglicanos da parede celular (semelhantes aos glicopéptidos, mas com aumento da potência):
    • Bloqueia a polimerização de peptidoglicanos
    • Inibe a síntese da parede celular
  • Causa ruptura direta da membrana celular bacteriana, causando despolarização, aumento da permeabilidade e morte celular (semelhante aos lipopéptidos)
• A oritavancina também inibe a síntese de RNA RNA A polynucleotide consisting essentially of chains with a repeating backbone of phosphate and ribose units to which nitrogenous bases are attached. RNA is unique among biological macromolecules in that it can encode genetic information, serve as an abundant structural component of cells, and also possesses catalytic activity. RNA Types and Structure.

Farmacocinética

Lipopéptidos: daptomicina

• Absorção e distribuição:
  • Má absorção oral e tóxico para o músculo (não se pode administrar IM) → apenas administrado IV
  • Semi-vida sérica: 8–9 horas (adultos)
  • Altamente ligado a proteínas, com diferentes farmacocinéticas de órgãos:
    • Boa penetração na pele e nos tecidos moles Moles Primary Skin Lesions
    • Trato urinário: a maior parte da daptomicina é excretada inalterada na urina, portanto, é uma opção nas infeções complicadas do trato urinário.
    • Trato respiratório: a daptomicina é inativada pelo surfactante pulmonar, portanto, não é útil para a pneumonia Pneumonia Pneumonia or pulmonary inflammation is an acute or chronic inflammation of lung tissue. Causes include infection with bacteria, viruses, or fungi. In more rare cases, pneumonia can also be caused through toxic triggers through inhalation of toxic substances, immunological processes, or in the course of radiotherapy. Pneumonia.
    • SNC: penetração limitada do LCR, mesmo com inflamação
• Metabolismo e excreção:
  • Primariamente excretada por via renal como um fármaco ativo
  • São necessários ajustes de dose se clearance de creatinina < 30 mL/min

Lipoglicopéptidos

• Telavancina:
  • Absorção e distribuição:
    • Não absorvida por via oral
    • Altamente ligada a proteínas
    • Semi-vida sérica: 7–8 horas
    • Concentração adequada na pele e tecidos moles Moles Primary Skin Lesions e no tecido pulmonar (portanto, usado nas pneumonias e nas infeções da pele e dos tecidos moles Moles Primary Skin Lesions)
  • Metabolismo e excreção:
    • Metabolismo mínimo
    • Excretada principalmente na urina
    • Ajuste de dose necessário para clearance de creatinina < 50 mL/min
• Dalbavancina:
  • Absorção e distribuição:
    • Não absorvida por via oral
    • Altamente ligada a proteínas
    • Semi-vida longa (permitindo regime de 1 ou 2 doses)
    • Boa penetração da pele e no tecido ósseo, mas pouca penetração no LCR
  • Metabolismo e excreção:
    • Eliminada inalterada na urina
    • Ajuste de dose necessário para depuração de creatinina < 30 mL/min
• Oritavancina:
  • Absorção e distribuição:
    • Não absorvida por via oral
    • Altamente ligada a proteínas
    • Semi-vida longa (permitindo uma dose única como tratamento)
  • Metabolismo e excreção:
    • Sem metabolismo hepático
    • Excretada lentamente na urina
    • Não é necessário fazer-se ajuste de dose na insuficiência renal ligeira a moderada

Indicações

Os lipopéptidos e lipoglicopéptidos são agentes ativos contra bactérias gram-positivas.

Lipopéptidos: daptomicina (IV)

• Tratamento de infeções gram-positivas em que há intolerância à terapia padrão ou se verifica resistência a antibióticos:
  • Bacteriemia (infeções da corrente sanguínea) por Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus Potentially pathogenic bacteria found in nasal membranes, skin, hair follicles, and perineum of warm-blooded animals. They may cause a wide range of infections and intoxications. Brain Abscess:
    • Inclui MRSA MRSA A strain of Staphylococcus aureus that is non-susceptible to the action of methicillin. The mechanism of resistance usually involves modification of normal or the presence of acquired penicillin binding proteins. Staphylococcus
    • Inclui endocardite do lado direito
  • Infeções complicadas da pele e dos tecidos moles Moles Primary Skin Lesions:
    • Aprovado para Enterococcus Enterococcus Enterococcus is a genus of oval-shaped gram-positive cocci that are arranged in pairs or short chains. Distinguishing factors include optochin resistance and the presence of pyrrolidonyl arylamidase (PYR) and Lancefield D antigen. Enterococcus is part of the normal flora of the human GI tract. Enterococcus sensível à vancomicina (VSE)
    • Provavelmente com atividade contra Enterococcus Enterococcus Enterococcus is a genus of oval-shaped gram-positive cocci that are arranged in pairs or short chains. Distinguishing factors include optochin resistance and the presence of pyrrolidonyl arylamidase (PYR) and Lancefield D antigen. Enterococcus is part of the normal flora of the human GI tract. Enterococcus resistente à vancomicina (VRE), mas os estudos são insuficientes para a aprovação pela FDA.
• Nota importante: não é útil para a pneumonia Pneumonia Pneumonia or pulmonary inflammation is an acute or chronic inflammation of lung tissue. Causes include infection with bacteria, viruses, or fungi. In more rare cases, pneumonia can also be caused through toxic triggers through inhalation of toxic substances, immunological processes, or in the course of radiotherapy. Pneumonia porque o surfactante pulmonar inativa o fármaco

Lipoglicopéptidos

• Telavancina (IV):
  • Agente alternativo para infeções da pele e dos tecidos moles Moles Primary Skin Lesions complicadas devido a bactérias gram-positivas, incluindo MRSA MRSA A strain of Staphylococcus aureus that is non-susceptible to the action of methicillin. The mechanism of resistance usually involves modification of normal or the presence of acquired penicillin binding proteins. Staphylococcus e VSE
  • Pneumonia Pneumonia Pneumonia or pulmonary inflammation is an acute or chronic inflammation of lung tissue. Causes include infection with bacteria, viruses, or fungi. In more rare cases, pneumonia can also be caused through toxic triggers through inhalation of toxic substances, immunological processes, or in the course of radiotherapy. Pneumonia adquirida em hospital e associada à ventilação mecânica
• Dalbavancina (IV): infeções bacterianas agudas da pele e da estrutura da pele devido a bactérias gram-positivas, incluindo MRSA MRSA A strain of Staphylococcus aureus that is non-susceptible to the action of methicillin. The mechanism of resistance usually involves modification of normal or the presence of acquired penicillin binding proteins. Staphylococcus e VSE
• Oritavancina (IV):
  • Infeções bacterianas agudas da pele e da estrutura da pele:
    • Agentes patogénicos gram-positivos, incluindo MRSA MRSA A strain of Staphylococcus aureus that is non-susceptible to the action of methicillin. The mechanism of resistance usually involves modification of normal or the presence of acquired penicillin binding proteins. Staphylococcus e VSE
    • Atividade in vitro contra VRE, mas sem dados de estudos
  • Um agente alternativo, usado para indivíduos que não podem fazer agentes de 1ª linha

Efeitos Adversos e Contraindicações

Lipopéptidos: daptomicina

• Os efeitos adversos incluem (mas não se limitam a):
  • Miopatia/rabdomiólise:
    • Monitorizar a dor/fraqueza muscular.
    • Monitorização de CK
    • A monitorização mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequente é importante em indivíduos com disfunção renal e/ou que tomam estatinas
  • Pneumonia Pneumonia Pneumonia or pulmonary inflammation is an acute or chronic inflammation of lung tissue. Causes include infection with bacteria, viruses, or fungi. In more rare cases, pneumonia can also be caused through toxic triggers through inhalation of toxic substances, immunological processes, or in the course of radiotherapy. Pneumonia eosinofílica:
    • Ocorre 2–4 semanas após o início da terapia
    • Apresenta-se como febre de início recente e infiltrados na radiografia de tórax
  • Reações de hipersensibilidade anafilática
  • Neuropatia periférica
  • Pode falsamente ↑ tempo de protrombina e o INR
• Contraindicação: hipersensibilidade à daptomicina ou aos seus componentes

Lipoglicopéptidos

• Telavancina:
  • Os efeitos adversos incluem (mas não se limitam a):
    • Disfunção renal ou nefrotoxicidade, urina espumosa
    • A infusão rápida pode causar a síndrome do flushing da vancomicina (anteriormente conhecida como síndrome do homem vermelho), que consiste em rubor Rubor Inflammation, eritema, prurido e hipotensão pela libertação de histamina, como com a vancomicina
    • Prolongamento do intervalo QT
    • Toxicidade embriofetal (necessidade de verificar a existência de gravidez)
    • Perturbação do paladar (metálico), náuseas, vómitos
    • Pode interferir nos estudos de coagulação
  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade à telavancina ou aos seus componentes
    • Uso concomitante de heparina não fracionada
• Dalbavancina:
  • Os efeitos adversos incluem (mas não se limitam a):
    • Intolerância GI (náuseas, diarreia, obstipação)
    • Transaminite
    • Hipocaliemia
    • Hipotensão
  • Contraindicação: hipersensibilidade à dalbavancina ou aos seus componentes
• Oritavancina:
  • Os efeitos adversos incluem (mas não se limitam a):
    • Náuseas, vómitos
    • Reações relacionadas com a infusão
    • Pode interferir nos estudos de coagulação
  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade à oritavancina ou aos seus componentes
    • Uso concomitante de heparina não fracionada (≤ 5 dias após a administração de oritavancina)

Comparação de Antibióticos

Os antibióticos a seguir são agentes com atividade contra bactérias gram-positivas. Todos atuam na parede celular bacteriana através de mecanismos variados.

Comparação da Cobertura de Antibióticos

Diferentes antibióticos têm vários graus de atividade contra diferentes bactérias. A tabela abaixo descreve os antibióticos com atividade contra 3 classes importantes de bactérias: cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos e anaeróbios.