Linfomas Não-Hodgkin

Descrição Geral

Definição

Os linfomas não Hodgkin (LNHs) são um grupo diversificado de neoplasias hematológicas que são distúrbios proliferativos clonais de células B maduras ou progenitoras, células T ou células natural killer (NK).

Epidemiologia

• Incidência nos Estados Unidos: > 70.000 casos anualmente (6º cancro mais comum nos Estados Unidos)
• Representa 4% de todos os cancros:
  • O tipo de cancro hematopoiético mais comum
  • Aumento da incidência; alguns relacionados com:
    • Infeções virais (por exemplo, vírus Epstein-Barr, infeção por Helicobacter pylori, vírus humano de leucemia/linfoma de células T, herpesvirus humano 8, vírus da hepatite C)
    • Imunodeficiência
  • Os LNH são significativamente mais comuns do que o linfoma de Hodgkin.
• Ocorre em crianças e adultos:
  • Em crianças:
    • Os tumores são geralmente extranodais e muitas vezes leucémicos.
    • Os subtipos são de alto grau e agressivos, mas as taxas de sobrevida a 5 anos são > 85%.
    • Os subtipos mais comuns são o linfoma de Burkitt e a leucemia/linfoma linfoblástico
  • Em adultos:
    • A incidência aumenta com a idade; mediana, 67 anos
    • Subtipos mais comuns em adultos: folicular, difuso de grandes células B e leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de pequenas células (LLC/SLL, pela sigla em inglês)
    • O LLC/SLL é muito menos comum no Japão e noutros países da Ásia do que no ocidente
• Encontrado em indivíduos de todas as raças e status socioeconómicos
• Tipos:
  • Aproximadamente 85% dos LNH são de origem em células B, no ocidente.
  • A maioria dos outros derivam de células T.
  • Leucemia/linfoma de células T é mais comum no sudoeste do Japão.
  • O linfoma de Burkitt ocorre com maior frequência na África subsariana
  • O linfoma de células NK é raro.

Etiologia

• A etiologia e/ou patogénese exatas são desconhecidas na maior parte dos tipos
• As infeções víricas estão muito associadas a alguns LNH:
  • EBV:
    • Fortemente associado a linfoma de Burkitt endémico (na África central e Nova Guiné)
    • > 90% dos tumores endémicos têm o genoma do EBV
    • Não é a causa direta do linfoma, mas é um mitogénio policlonal de células B, aumentando o risco de mutações malignas, incluindo a translocação (8;14)
  • Vírus da leucemia humana por células T/linfotrópicas (HTLV-1, pela sigla em inglês):
    • Esta é a causa definitiva da leucemia/linfoma de células T do adulto (ATLL, pela sigla em inglês)
    • Os mecanismos moleculares da transformação maligna não são completamente compreendidos.
  • Vírus da hepatite C: a génese do linfoma é maioritariamente indireta, via estimulação crónica o sistema imune → crioglobulinemia → doença linfoproliferativa/linfoma.
  • VIH:
    • Por mecanismos indiretos:
      • Proliferação marcada de células B infetadas com herpesvirus oncogénicos que não são neutralizados por causa da depleção extrema de células T
      • Hiperplasia do centro germinativo de células B na infeção inicial por VIH, aumentando o risco de adquirir mutações iniciadoras de linfoma devido às taxas normalmente elevadas de switching de classe e hipermutação somática nos genes da imunoglobulina; podem ocorrer translocações de oncogenes para os loci dos genes das Ig
    • O linfoma num doente VIH+ é uma condição definidora de SIDA
  • HHV-8:
    • Normalmente ocorrem en doentes VIH+
    • A génese do linfoma ocorre indiretamente:
      • Como resultado de uma interação entre a infeção por HHV-8 e um sistema imune desregulado
      • Isto causa proliferação de células B que podem mudar de um estado policlonal para uma doença monoclonal/neoplásica
    • O linfoma de efusão primário (PEL, pela sigla em inglês) é o linfoma mais comum, mas também pode ser produzido o linfoma difuso de grandes células B
• Gastrite por Helicobacter pylori: linfoma de zona marginal do tipo MALT (tumor linfoide associado à mucosa (MALToma))
• Condições inflamatórias crónicas ou doenças autoimunes:
  • Tiroidite de Hashimoto: linfoma da zona marginal
  • Síndrome de Sjögren: linfoma da zona marginal
  • Spru celíaco
  • Artrite reumatoide
  • Lúpus eritematoso sistémico
• Imunodeficiência:
  • Síndrome de ataxia-telangiectasia
  • Doença de imunodeficiência comum variável
  • VIH (por ação indireta) → linfoma difuso de grandes células B, linfoma de Burkitt
  • Imunossupressão iatrogénica
• Exposições a produtos químicos e fármacos:
  • Quimioterapia ou tratamento com radiação prévios
  • Fenitoína
  • Dioxina (herbicidas fenoxi)
• Fatores genéticos: Alguns polimorfismos de nucleotídeo único estão associados a ↑ risco de LNH.

Classificação

• Os subtipos são classificados por:
  • Célula de origem
  • Morfologia
  • Imunofenótipo
  • Perfis genéticos e moleculares
  • Características clínicas
• Classificado em 5 grandes categorias pela OMS:
  • Neoplasias de células B precursoras: leucemia/linfoma linfoblástico agudo de células B precursoras (B-ALL, pela sigla em inglês))
  • Neoplasias periféricas de células B:
    • LLC/SLL
    • Linfomas de zona marginal
    • Linfoma de células do manto
    • Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL, pela sigla em inglês)
    • Linfoma de Burkitt
  • Neoplasias de células T precursoras: leucemia/linfoma linfoblástico agudo de células T precursoras
  • Neoplasias periféricas de células T e células NK:
    • Leucemia prolinfocítica de células T
    • Micose fungoide/síndrome de Sézary
    • Linfoma periférico de células T, não especificado
    • Leucemia/linfoma de células T do adulto
    • Linfoma extranodal de células NK/T
    • Leucemia de células NK
  • Linfoma de Hodgkin (todos os subtipos)
• Os linfomas também podem ser classificados de outras formas:
  • Nodal (⅔) ou extranodal (⅓)
  • Agressivo (60%) ou indolente (40%)

Fisiopatologia

A patogénese do LNH envolve múltiplas lesões genéticas que afetam proto-oncogenes e genes supressores tumorais. As células alteradas também parecem escapar da vigilância imunológica.

Patogénese

• As translocações genéticas colocam um proto-oncogene próximo a um gene ativador dos linfócitos, resultando na superexpressão de fatores de transcrição:
  • t(14;18) causa ↑ expressão de BCL2 (linfoma de células foliculares)
  • t(8;14) causa ↑ expressão de c-MYC (linfoma de Burkitt)
  • t(11;14) causa ↑ expressão de ciclina D1 (linfoma de células do manto)
• Podem estar envolvidas células precursoras ou maduras.
• Estádio de diferenciação de linfócitos em que ocorre o evento oncogénico → apresentação e desfecho da doença

Mecanismos que contribuem para linfomas não Hodgkin

• Translocações cromossómicas (e.g., t(11:14) no linfoma de células do manto))
• Alterações cromossómicas desequilibradas: (e.g., LLC/SLL)
  • Reconhecido por sequenciamento genómico
  • Associado à progressão do tumor e resultados adversos
• Mutações somáticas:
  • Algumas são clonais: presentes em todas as células do linfoma (sugerindo envolvimento precoce em eventos patogénicos)
  • Muitas são “condutoras”: encontradas apenas num subconjunto de células de linfoma (sugerindo aquisição posterior na patogénese)
• Modificações epigenéticas: mutações que afetam os genes que regulam as modificações das histonas
• Dano ao genoma: rearranjo e/ou reparação aberrante do ADN
• Vírus oncogénicos: introduzem genes estranhos nas suas células-alvo

Diferenças nos mecanismos em relação aos tumores sólidos

• O genoma do LNH é relativamente estável (ao contrário da instabilidade genómica aleatória observada em tumores sólidos).
• A instabilidade de microssatélites (devido a defeitos nos genes de reparação de erros de ADN) é infrequente em comparação com os tumores sólidos.

Apresentação Clínica

A maioria dos linfomas apresenta linfadenopatia indolor com envolvimento variável do sangue periférico, medula óssea, GI, pele ou SNC.

Linfomas agressivos de “alto grau”

• Massa de crescimento rápido (indolor)
• Sintomas constitucionais “B”:
  • Febre baixa
  • Suores noturnos
  • Perda de peso
• Fadiga
• Gânglios mediastinais e retroperitoneais aumentados podem produzir pressão:
  • Veia cava superior → edema facial e dispneia
  • Compressão da árvore biliar → icterícia
  • Compressão dos ureteres → hidronefrose
  • Obstrução intestinal
• Derrames pleurais
• Pode ocorrer manifestações leucémicas (envolvimento da medula óssea ou sangue periférico)
• O envolvimento mediastinal é pouco frequente

Linfomas indolentes de “baixo grau”

• Início insidioso
• Linfadenopatia periférica indolor
• Hepatomegalia ou esplenomegalia
• Citopenias:
  • Anemia (33%)
  • Neutropenia
  • Trombocitopenia

Linfoma cutâneo de células T

• Eritema difuso
• Pápulas, placas e nódulos discretos

Diagnóstico e Estadiamento

O diagnóstico adequado requer exame histológico, imunofenotipagem, genotipagem e avaliação das características clínicas. O estadiamento é semelhante ao do linfoma de Hodgkin.

Diagnóstico

• História incluindo sintomas B e história pregressa ou presente de:
  • Fatores de risco para VIH
  • Hepatite B ou C
• Exame físico e imagem como referido acima
• Biópsia excisional de gânglio se existirem gânglios palpáveis:
  • A imunohistoquímica define a distribuição das células T e B.
  • Análise citogenética e de mutações:
    • t(14;18) encontrada no linfoma folicular
    • Mutação MYD88 no linfoma linfoblástico
• Análise laboratorial inicial
  • Hemograma com diferencial de leucócitos e contagem de plaquetas
  • Testes para hipogamaglobulinemia:
    • Aproximadamente 15% dos doentes, ao diagnóstico
    • Aumenta o risco de infeção bacteriana
    • Pode exigir reposição de imunoglobulina IV
  • Outras análises laboratoriais:
    • Eletrólitos
    • Função renal: BUN/creatinina
    • Perfil hepático
    • LDH
    • Nível de ácido úrico
    • Testar VIH, hepatite B e hepatite C, se indicado
• Biópsia de medula óssea
• Endoscopia/gastroscopia se for necessária biópsia por suspeita de envolvimento GI
• Punção lombar se:
  • Alterações do SNC
  • Medula óssea positiva
  • Linfoma agressivo (linfoma de difuso grandes células , linfoblástico ou de Burkitt)
• Toracocentese ou paracentese se derrame pleural ou ascite
• Imagiologia:
  • Radiografia de tórax
  • TAC de abdómen, pelve, tórax:
    • Não apenas para estadiamento; também usada para biópsia guiada, se necessária
    • Também usada para avaliação da resposta à terapêutica
  • PET se linfoma de grandes células
  • RMN cerebral e da medula espinhal se estiverem presentes sintomas neurológicos

Estadiamento do LNH

• A letra “E” é usada se for encontrada extensão extranodal limitada.
• A letra “X” designa doença volumosa:
  • Sem cutoff para fins de tratamento
  • A doença volumosa do linfoma folicular é de 6 cm.
  • A doença volumosa do linfoma difuso de grandes células B é de 6 a 10 cm
• Ao contrário do linfoma de Hodgkin, os sintomas B não são incorporados no estadiamento do LNH.

Tratamento e Prognóstico

O tratamento é baseado em muitos fatores, incluindo subtipo histológico, estádio e comorbilidades. O CD19 está altamente expresso em quase todas as neoplasias de células B, tornando-se um recetor atraente para novas terapiêuticas direcionadas.

Tratamento

• Estádio I (doença localizada):
  • Radiação regional: possível cura em 40%
  • Curso curto de quimioterapia
  • Para linfoma linfoblástico estádio I ou linfoma de Burkitt: quimioterapia combinada intensiva com profilaxia meníngea
• Se doença avançada (sintomas de estádio II, III, IV ou B), a terapêutica, geralmente, consiste em:
  • Radioterapia:
    • Pode ser usada para limitar o número de ciclos de quimioimunoterapia
    • Tratamento localizado se locais residuais de doença volumosa massa
  • Imunoterapia:
    • As terapias com anticorpos monoclonais anti-CD20 podem atrasar a necessidade de quimioterapia mielossupressora.
    • Anticorpos monoclonais direcionados ao CD20: rituximab, obinutuzumab, ofatumumab
  • Quimioterapia: R-CHOP Rituximab (anticorpo monoclonal anti-CD20) mais Ciclofosfamida, Hidroxidaunorrubicina, vincristina (Oncovina) e Prednisona
  • Fármacos dirigidos:
    • Inibidores BTK (tirosina cinase de Bruton) para o linfoma folicular, de células do manto e LNH da zona marginal: ibrutinib, acalabrutinib e zanubrutinib
    • Imunoterapias direcionadas ao CD19 (e.g., blinatumomab)
    • Anticorpos biespecíficos contra o CD19 e o CD3 estão em testes iniciais.
    • Células T modificadas pelo recetor de antigénio quimérico (CAR, pela sigla em inglês): células T autólogas que foram geneticamente modificadas para reconhecer um antigénio tumoral (e.g., CD19) – cura potencial do DLBCL refratário
  • O transplante de células estaminais hematopoiéticas é usado no:
    • LNH de células T periféricas
    • Linfoma primário do SNC
    • LNH sem remissão ao final da terapêutica ou com recidiva após quimioterapia
• Linfoma folicular:
  • Tratado apenas se o distúrbio estiver a causar problemas
  • Quimioterapia com bendamustina mais rituximab (eficácia igual à do R-CHOP, mas menos toxicidade)

Prognóstico

Os LNH de alto grau são agressivos, mas têm um prognóstico melhor, enquanto que os LNH de baixo grau progridem lentamente, mas são difíceis de curar.

Os fatores do International Prognostic Index (IPI) estão associados a um pior prognóstico:

• Idade > 60 anos
• Presença de sintomas B
• Doença estádio III ou IV
• LDH sérico elevado
• Status funcional
• > 1 local extranodal
• Doença avançada versus doença localizada

Sobrevida global em 5 anos dos LNHs como um grupo:

• 72% para caucasianos e 63% para afroamericanos
• Faixa de sobrevida muito maior do que para o linfoma de Hodgkin (que tem uma taxa de sobrevida a 5 anos de 85%–90%) devido à heterogeneidade nos LNH
• No DLBCL, o prognóstico depende da célula de origem; pior se os rearranjos dos genes MYC ou BCL estiverem presentes
• No linfoma folicular, a doença é responsiva, mas quase sempre recorre após a quimioterapia e/ou radioterapia
  • A maioria sobrevive 15 a 20 anos
  • 3% transformam-se em DLBCL todos os anos

Complicações

• Algumas quimioterapias podem causar cardiomiopatia ou arritmias
• Mielodisplasia nos primeiros 10 anos após o tratamento
• Leucemia aguda devido aos efeitos na medula óssea de agentes quimioterápicos
• ↑ Risco de cancro secundário à radiação torácica prévia

Comparação de Linfomas Não Hodgkin

Diagnóstico Diferencial

• Linfoma de Hodgkin: neoplasia de linfócitos B originados em gânglios linfáticos. A doença apresenta-se mais frequentemente com linfadenopatia (o pescoço é o mais frequentemente envolvido), sudorese noturna, perda de peso, febre e, às vezes, hepatoesplenomegalia. O exame diagnóstico inclui análise histológica de gânglios linfáticos a demonstrar células Reed-Sternberg de Hodgkin, análises sanguíneas, TAC e PET. O tratamento é com quimioterapia e radioterapia.
• Mieloma múltiplo (MM): condição maligna das células plasmáticas (linfócitos B ativados) observada principalmente em adultos mais velhos. A proliferação monoclonal de células plasmáticas seguida de atividade osteoclástica resulta em reabsorção óssea, dor óssea, fraturas patológicas e distúrbios metabólicos. O diagnóstico é estabelecido por eletroforese plasmática e biópsia da medula óssea. Existem tratamentos disponíveis que atrasam a progressão da doença, mas não há cura para o MM, e a sobrevida média é de cerca de 3 anos.
• Linfadenopatia não maligna: aumento dos gânglios linfáticos (> 1 cm) benigno e autolimitado. As etiologias incluem infeção, distúrbios autoimunes e causas iatrogénicas, como o uso de certos fármacos. A linfadenopatia generalizada geralmente indica doença sistémica subjacente. O diagnóstico depende de uma história médica completa, exame físico e possível biópsia. O tratamento é direcionado à infeção subjacente, malignidade ou outra causa.