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Leucemia Mielóide Aguda

A leucemia mielóide aguda (LMA) é uma doença hematológica maligna caracterizada pela proliferação descontrolada de células precursoras mielóides. A LMA apresenta-se tipicamente em adultos mais velhos e caracteriza-se por uma acumulação de mieloblastos e substituição da medula normal por células malignas, com compromisso da hematopoiese. A apresentação clínica consiste em fadiga, hemorragia, febre e infeção, associada a anemia, trombocitopenia e ausência de leucócitos funcionais. O início dos sintomas ocorre em dias a semanas. Os achados adicionais na LMA podem incluir hipertrofia gengival e infiltração cutânea (leucemia cutis). O diagnóstico é realizado através de um esfregaço de sangue periférico e biópsia da medula óssea (revela mieloblastos). As células precursoras apresentam bastonetes de Auer. A imunofenotipagem, a histoquímica e a análise genética auxiliam na identificação e orientação do tratamento da LMA. O tratamento é realizado com quimioterapia administrada em diversas fases (indução, consolidação e manutenção) com base nos subtipos. O prognóstico varia de acordo com a idade de início e o tipo de leucemia.

Última atualização: 28 Mar, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

A leucemia mielóide aguda (LMA) é uma doença hematológica maligna caracterizada por proliferação patológica de células precursoras mielóides na medula óssea e subsequente substituição de outros precursores de células sanguíneas.

Classificação

O sistema de classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) é baseado em vários fatores, incluindo morfologia, genética e características clínicas:

  • LMA com anomalias genéticas recorrentes
  • LMA com alterações associadas a mielodisplasia
  • LMA relacionada com a terapêutica e síndrome mielodisplásica
  • LMA não especificada
  • Sarcoma mielóide
  • Proliferações mielóides associadas a síndrome de Down

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

  • A LMA é principalmente diagnosticada em adultos:
    • Idade média de início: 65 anos
    • Taxa de incidência nos Estados Unidos: 20 casos por 100.000 em pacientes > 65 anos
  • Também ocorre em crianças, embora com menor frequência (responsável por 10% das leucemias agudas da infância)
  • É responsável por 1% das mortes associadas a neoplasias em adultos nos Estados Unidos
  • Incidência ligeiramente maior em homens e brancos não hispânicos

Etiologia

  • Pode ser primária (neoplasia de novo) ou secundária (ocorre após quimioterapia ou radioterapia para um tipo diferente de cancro)
  • Risco aumentado nas seguintes condições:
    • Síndrome de Down
    • Anemia de Fanconi
    • Síndrome de Bloom
  • Radiação ionizante
  • Exposição química (e.g., benzeno, agentes alquilantes para outra doença maligna)
  • Doenças hematopoiéticas pré-leucémicas:
    • Síndromes mielodisplásicas
    • Anemia aplásica
    • Doenças mieloproliferativas

Fisiopatologia

Hematopoiese

A hematopoiese inicia-se com uma célula estaminal hematopoiética, estimulada a dividir-se e diferenciar-se com estímulos químicos apropriados (fatores de crescimento hematopoiéticos).

  • As células estaminais linfóides dão origem aos linfócitos:
    • Células T
    • Células B
    • Células natural killer (NK)
  • As células estaminais mielóides diferenciam-se em plaquetas, eritrócitos, granulócitos (neutrófilos, basófilos, eosinófilos) e monócitos:
    • A IL-3 estimula a diferenciação de células estaminais hematopoéticas multipotentes em células progenitoras mielóides.
    • Fator estimulador de colónias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF, pela sigla em inglês) → diferenciação de progenitores mielóides em granulócitos (neutrófilos) e monócitos
    • IL-5 → diferenciação em eosinófilos
    • Trombopoietina (TPO) → diferenciação em trombócitos (plaquetas)
    • Eritropoietina (EPO) → diferenciação em eritrócitos/glóbulos vermelhos (GVs)
Hematopoiese da medula óssea

Hematopoiese da medula óssea: proliferação e diferenciação dos elementos sanguíneos.
CFU-GEMM (pela sigla em inglês): unidade formadora de colónias de granulócitos, eritrócitos, monócitos, megacariócitos
CFU-GM (pela sigla em inglês): unidade formadora de colónias de granulócitos e macrófagos
GM-CSF (pela sigla em inglês): fator estimulador de colónias de granulócitos e macrófagos
M-CSF (pela sigla em inglês): fator estimulador de colónias de macrófagos
G-CSF (pela sigla em inglês): fator estimulador de colónias de granulócitos
NK: natural killer
TPO: trombopoietina

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Patogénese

  • Na LMA, a diferenciação mielóide é impedida por mutações que afetam o desenvolvimento das células precursoras.
  • A LMA está associada a alterações cromossómicas específicas, como:
    • Translocação: t(8;21) alteração do gene RUNX1, necessário para hematopoiese normal
    • Inversão: inv(16) alteração do gene CBFB
    • Deleção: del(5q)
  • As células anormais proliferam, mas não conseguem diferenciar-se em células sanguíneas maduras:
    • As células leucémicas monoclonais ocupam o espaço da medula óssea e suprimem a hematopoiese normal → leucopenia, trombocitopenia e anemia
    • Os blastos disfuncionais e imaturos entram na corrente sanguínea e infiltram-se noutros órgãos.

Apresentação Clínica

Características clínicas gerais

  • Alguns doentes são assintomáticos e apresentam apenas alterações nas análises laboratoriais.
  • Sinais e sintomas associados a alterações hematológicas:
    • Anemia:
      • Fadiga, taquicardia
      • Palidez
    • Trombocitopenia:
      • Hemorragia
      • Petéquias
      • Equimoses
    • Neutropenia:
      • Febre
      • Infeções recorrentes
    • Leucostase ou hiperleucocitose:
      • LMA com manifestações neurológicas e problemas respiratórios ou mieloblastos >50.000/μL, OU
      • LMA e mieloblastos >100.000/μL
  • Sinais adicionais da LMA:
    • Leucemia cutis (lesões cutâneas papulares ou nodulares arroxeadas/cinza-azuladas) e sarcoma mielóide: representam infiltração cutânea leucémica
    • Síndrome de Sweet: nódulos e placas dolorosas
    • Hipertrofia gengival: infiltração observada na leucemia monocítica aguda e leucemia mielomonocítica aguda
    • Hemorragia ou hematomas: sinais de coagulação intravascular disseminada (CID) na leucemia promielocítica aguda
    • Alterações do campo visual, papiledema, infiltrados na retina e paralisia de nervos cranianos: observado na LMA com atingimento do SNC
  • Organomegalia (hepatomegalia e esplenomegalia) observada em cerca de 10% dos pacientes
  • Linfadenopatia: rara

Leucemia linfoblástica aguda (LLA) versus leucemia mielóide aguda

Tabela: LLA versus LMA
Características LLA LMA
População Mais comum em crianças Mais comum em adultos
Características comuns
  • Sintomas de anemia, trombocitopenia, neutropenia (por supressão da função medular)
  • Início abrupto (dias a semanas)
  • Envolvimento do SNC
Exame objetivo
  • Hepato e esplenomegalia
  • Adenomegalias
  • Dor óssea mais comum
  • Pode atingir os testículos
  • Pode apresentar massa mediastínica
  • Organomegalia menos frequente
  • Linfadenopatia rara
  • Leucemia cutis
  • Hipertrofia gengival
  • CID

Diagnóstico

Achados diagnósticos

  • Hemograma com contagem diferencial:
    • Anemia, trombocitopenia
    • Leucócitos – variável
  • Esfregaço de sangue periférico:
    • Mieloblastos:
      • Citoplasma mais volumoso
      • Núcleos grandes
      • Nucléolos proeminentes
      • Cromatina nuclear fina
      • Grânulos azurofílicos peroxidase positivos
    • Bastonetes de Auer:
      • Estruturas granulares de cor rosa/vermelha, semelhantes a agulhas ou bastonetes no citoplasma
      • Observados em muitas formas de LMA, especialmente na leucemia promielocítica aguda t(15;17)
      • Ricos em enzimas lisossomais/mieloperoxidase (MPO)
    • A maioria dos mieloblastos são positivos para MPO, confirmando a linhagem mielóide, embora algumas LMA sejam negativas.
  • Avaliação da medula óssea:
    • Geralmente hipercelular: >20% de mieloblastos (algumas formas são exceção)
    • Dry tap indica fibrose extensa ou medula óssea hipercelular (compactada).
  • Citoquímica:
    • Preto Sudan B: positivo
    • MPO: positivo
    • TdT: negativo
  • Imunofenotipagem: antigénios comuns incluem CD13, CD33, CD117, HLA-DR.
  • Análise genética: identifica mutações
Bastonetes de auer na medula óssea de doente com lma

Leucemia mielóide aguda (LMA): achados na medula óssea compatíveis com bastonetes de Auer (estruturas em forma de agulha rosa no citoplasma) num mieloblasto

Imagem: “Auer Rods in Leukemic Blast” por Ed Uthman. Licença: CC BY 2.0

Leucemia linfoblástica aguda versus leucemia mielóide aguda

Tabela: LLA versus LMA
Características LLA LMA
Achados laboratoriais Anemia; trombocitopenia; leucócitos – variável
Esfregaço de sangue periférico ou exame da medula óssea (morfologia) Linfoblastos:
  • Núcleos grandes
  • Cromatina condensada
  • Nucléolos impercetíveis
  • Citoplasma basofílico escasso
Mieloblastos:
  • Cromatina nuclear fina
  • Nucléolos proeminentes (2–4)
  • Citoplasma mais volumoso
  • Grânulos citoplasmáticos azurofílicos finos
  • Bastonetes de Auer
Citoquímica
  • PAS: positivo
  • MPO: negativo
  • TdT: positivo
  • PAS: negativo
  • Preto Sudan B: positivo
  • MPO: positivo
  • TdT: negativo
Imunofenotipagem
  • LLA-B/LLB: CD10, CD19, CD20, CD24, CD22 citoplasmático e CD-79a
  • LLA-T/LLB: CD2–8
CD13, CD33, CD117, HLA-DR

Abordagem

Tratamento

A quimioterapia requer avaliação pré-tratamento, incluindo objetivos e preferências do doente, comorbilidades, capacidade funcional e fatores prognósticos associados ao tipo de LMA.

  • Indução de remissão intensiva:
    • Objetivo: remissão
    • Citarabina + Daunorrubicina ou Idarrubicina
    • Adição de agente terapêutico direcionado, dependendo da mutação específica (e.g., midostaurina para LMA com mutação FLT3)
    • Associação a vários efeitos adversos, que podem exigir hospitalização prolongada:
      • Hemorragia
      • Infeção
      • Citopenias
      • Síndrome de lise tumoral
      • Distúrbios eletrolíticos
    • Doentes frágeis podem receber tratamento de baixa intensidade.
  • Consolidação:
    • Objetivo: reduzir o risco de recaída
    • Ciclos adicionais de quimioterapia (citarabina em altas doses)
    • Transplante de células hematopoiéticas (TCH) para doença de alto risco ou de mau prognóstico
  • Manutenção:
    • Objetivo: manter a remissão
    • Quimioterapia em baixa dose (não mielossupressora) e/ou agente terapêutico direcionado
  • Tratamento distinto para a leucemia promielocítica aguda (LPA) (anteriormente conhecida como M3):
    • A LPA é a forma mais maligna de LMA (uma emergência médica):
      • Sem tratamento, a sobrevida média é < 1 mês.
      • Apresenta-se com hemorragia (CID), leucopenia e blastos
      • Distingue-se pela capacidade de resposta ao tratamento com ácido transretinóico
      • A translocação cromossómica t(15; 17) origina uma proteína de fusão, que funciona como um recetor (recetor alfa do ácido retinóico (RARα))
    • A terapêutica de indução inclui ácido transretinóico + trióxido de arsénio
  • TCH alogénico: preferido em doentes com prognóstico desfavorável, especialmente < 60 anos

Tratamento de suporte e monitorização

  • Monitorizar a resposta da medula óssea.
  • Monitorizar os efeitos adversos da quimioterapia (e.g., vómitos) e tratar de acordo.
  • Transfusões de eritrócitos e plaquetas para a anemia e trombocitopenia
  • Fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF, pela sigla em inglês) para a neutropenia
  • Modificação dietética (dieta neutropénica)
  • A American Society of Clinical Oncology recomenda:
    • Tratamento profilático antibacteriano e antifúngico
    • Tratamento antivírico profilático (para o anticorpo contra o núcleo da hepatite B e vírus herpes simples (VHS))
  • Vigilância/monitorização de:
    • Recaída: LMA recidiva após uma remissão completa
    • LMA refratária: sem resposta completa com tratamento de indução para remissão

Prognóstico

  • Taxa de sobrevivência da LMA em crianças: cerca de 65%–70% (inferior à LLA)
  • Taxa de sobrevivência da LMA em adultos (a sobrevivência aos 5 anos diminui com o aumento da idade):
    • 25–39 anos: 49%
    • 40–59 anos: 33%
    • 60–69 anos: 13%
    • 70–79 anos: 3%
    • > 80 anos: 0%
  • Melhor prognóstico:
    • < 50 anos
    • Boa capacidade funcional/performance status (score Karnofsky > 60%)
    • Fenótipo negativo de resistência a múltiplos fármacos (MDR1, pela sigla em inglês)
    • Sem doença hematológica prévia, radioterapia ou quimioterapia
    • t(8;21), inv(16)/ t(16;16), t(15;17)
    • Mutação NPM1, mutação CEBPA
  • Pior prognóstico:
    • Idade > 60 anos
    • Baixa capacidade funcional/performance status (score Karnofsky < 60%)
    • Fenótipo positivo para MDR1
    • Doença hematológica prévia ou LMA relacionada com a terapêutica
    • Anomalias cariotípicas complexas (e.g., aberrações 3q26, t(6;9), -5, -7)
    • Mutações específicas: duplicação interna em tandem de FLT3, IDH1, IDH2

Leucemia linfoblástica aguda versus leucemia mielóide aguda

Tabela: LLA versus LMA
Tratamento LLA LMA
Indução
  • Vincristina, corticosteroides, asparaginase
  • ± Antraciclina (doxorrubicina ou daunorrubicina)
  • Citarabina + Daunorrubicina ou Idarrubicina
  • Agente terapêutico direcionado adicional (com base na mutação)
Consolidação Opções:
  • Citarabina
  • Metotrexato
  • Antraciclinas
  • Agentes alquilantes
  • Epipodofilotoxinas
Quimioterapia adicional (citarabina)
Manutenção
  • 6-MP oral diário
  • Metotrexato semanal
  • Vincristina periódica, prednisolona e tratamento intratecal
Quimioterapia não mielossupressora e/ou agente terapêutico direcionado
Tratamento adicional
  • ITK (e.g., imatinib) para a translocação t(9;22) (cromossoma Filadélfia)
  • Tratamento de prevenção do SNC
Leucemia promielocítica aguda:
  • Emergência Médica!
  • Administrar ácido transretinóico + trióxido de arsénio
Transplante de células hematopoéticas Para indivíduos com mau prognóstico
Prognóstico
  • Melhor prognóstico se < 50 anos
  • Prognóstico afetado por mutações associadas

Diagnóstico Diferencial

  • Leucemia linfoblástica aguda: neoplasia hematológica caracterizada por proliferação descontrolada de precursores linfocíticos. A leucemia linfoblástica aguda é a neoplasia mais comum na infância. A medula normal é substituída por células malignas, seguida da circulação de leucócitos imaturos. A apresentação clínica consiste em fadiga, hemorragia, febre e infeção (associada a anemia, trombocitopenia e ausência de leucócitos funcionais), ocorrendo em dias a semanas. Os efeitos em massa da infiltração maligna (nos ossos, fígado, baço) são comuns. O diagnóstico é realizado através do esfregaço de sangue periférico e biópsia da medula óssea que revela linfoblastos. Em contraste, a LMA é a proliferação de mieloblastos. O tratamento é maioritariamente realizado com quimioterapia. A leucemia linfoblástica aguda apresenta geralmente um prognóstico melhor do que a LMA.
  • Síndrome mielodisplásica (SMD): grupo de neoplasias clonais com defeitos na maturação, caracterizadas por displasia, citopenias e precursores imaturos da medula óssea. Apresenta-se em doentes com cerca de 70 anos com sintomas de anemia, neutropenia ou trombocitopenia. A avaliação da medula óssea revela citopenia, displasia em 1 ou mais linhagens e células blásticas em < 20% da celularidade da medula, ajudando a distinguir a SMD. O risco cumulativo aumentado de transformação em LMA varia de acordo com o subtipo de SMD. A leucemia mielóide aguda que se desenvolve a partir da SMD tem um mau prognóstico.
  • Mielofibrose primária: neoplasia caracterizada por mieloproliferação crónica com deposição não clonal de fibroblastos, resultando em fibrose da medula óssea. Esta doença está associada a uma mutação genética (geralmente a mutação JAK2). Os achados clínicos incluem fadiga severa, perda de peso e hepatoesplenomegalia. As análises laboratoriais incluem avaliação de citopenias e biópsia da medula óssea, onde não existe aspiração de conteúdo (dry tap, representativo de fibrose extensa) e podem ser como na LMA. A mielofibrose primária pode transformar-se em LMA, sendo habitualmente a causa da morte.
  • Reação leucemóide: uma contagem de leucócitos > 50.000/μL por outras causas além da leucemia. Caracteriza-se por neutrofilia e desvio à esquerda proeminente, geralmente em resposta a infeção. Os achados incluem granulação tóxica nos neutrófilos e (mais importante) a presença de uma causa óbvia para a neutrofilia. Os testes citogenéticos ou moleculares também distinguem a LMA. O tratamento é de suporte, com o tratamento da etiologia subjacente e leucaferese, se existir hiperviscosidade.

Referências

  1. Arber, D.A., et al. (2016). The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 127(20), 2391–2405. Retrieved April 26, 2021, from https://doi.org/10.1182/blood-2016-03-643544
  2. Blum, W., Bloomfield, C.D. (2018). Acute myeloid leukemia. In Jameson, J., et al. (Eds.), Harrison’s Principles of Internal Medicine, 20e. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2129&sectionid=192017732
  3. Gajendra, S. (2016). Flow cytometry in Acute Leukemia. Clin Oncol. 1(1166). https://www.clinicsinoncology.com/pdfs_folder/cio-v1-id1166.pdf
  4. Hoelzer, D. (2018). Acute lymphoid leukemia. In Jameson J., et al. (Eds.), Harrison’s Principles of Internal Medicine, 20e. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2129&sectionid=192017841
  5. Horton, T.M., Steuber, P., Aster, J.C. (2021). Overview of the clinical presentation and diagnosis of acute lymphoblastic leukemia/lymphoma in children. UpToDate. Retrieved April 27, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-clinical-presentation-and-diagnosis-of-acute-lymphoblastic-leukemia-lymphoma-in-children
  6. Kolitz, J.E. (2021). Overview of acute myeloid leukemia in adults. UpToDate. Retrieved June 8, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/overview-of-acute-myeloid-leukemia-in-adults
  7. Larson, R. (2021). Initial treatment of acute promyelocytic leukemia in adults. UpToDate. Retrieved June 9, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/initial-treatment-of-acute-promyelocytic-leukemia-in-adults
  8. Larson, R. (2021). Induction therapy for acute myeloid leukemia in medically-fit adults. UpToDate. Retrieved June 9, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/induction-therapy-for-acute-myeloid-leukemia-in-medically-fit-adults
  9. Larson, R., Klepin, H. (2021). Pretreatment evaluation and prognosis of acute myeloid leukemia in older adults. UpToDate. Retrieved June 9, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pretreatment-evaluation-and-prognosis-of-acute-myeloid-leukemia-in-older-adults
  10. Roberts, K. G. (2018). Genetics and prognosis of ALL in children vs. adults. Hematology. American Society of Hematology. Education Program. 2018(1), 137–145. https://doi.org/10.1182/asheducation-2018.1.137
  11. Schiffer, C. (2021). Prognosis of acute myeloid leukemia. UpToDate. Retrieved June 9, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/prognosis-of-acute-myeloid-leukemia

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