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Leucemia Mieloide Aguda

La leucemia mieloide aguda es una neoplasia maligna hematológica caracterizada por la proliferación descontrolada de células precursoras mieloides. Se observa predominantemente en adultos mayores, la leucemia mieloide aguda incluye una acumulación de mieloblastos y un reemplazo de la médula ósea normal por células malignas, lo que conduce a una alteración en la hematopoyesis. La presentación clínica que consiste en fatiga, hemorragia, fiebre e infección que están relacionados con anemia, trombocitopenia y falta de leucocitos funcionales. La aparición de los síntomas tarda días o semanas. Hallazgos adicionales en la leucemia mieloide aguda pueden incluir hipertrofia gingival e infiltración de la piel (leucemia cutis). El diagnóstico se realiza a través de un frotis de sangre periférica y un examen de biopsia de médula ósea (muestra los mieloblastos). Las células precursoras contienen bastones de Auer. La inmunofenotipificación, la histoquímica y el análisis genético ayudan a identificar y guiar el tratamiento de la leucemia mieloide aguda. El tratamiento es quimioterapia administrada en fases (inducción, consolidación y mantenimiento) según los subtipos. El pronóstico varía según la edad de aparición y el tipo de leucemia.

Última actualización: Sep 16, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Definición

La leucemia mieloide aguda es una neoplasia maligna hematológica caracterizada por la proliferación patológica de células precursoras mieloides en la médula ósea y el posterior desplazamiento de otros precursores de células sanguíneas.

Clasificación

El sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) se basa en múltiples factores, que incluyen la morfología, la genética y las características clínicas:

  • Leucemia mieloide aguda con anomalías genéticas recurrentes
  • Leucemia mieloide aguda con cambios relacionados con mielodisplasia
  • Leucemia mieloide aguda relacionada con la terapia y síndrome mielodisplásico
  • Leucemia mieloide aguda no especificada de otra manera
  • Sarcoma mieloide
  • Proliferaciones mieloides relacionadas con el síndrome de Down

Epidemiología y Etiología

Epidemiología

  • La leucemia mieloide aguda se observa principalmente en adultos:
    • Edad media de inicio: 65 años
    • Tasa de incidencia de Estados Unidos: 20 casos por cada 100 000 en pacientes > 65 años de edad
  • Se observa en niños, pero con menor frecuencia (representa el 10% de las leucemias infantiles agudas)
  • Representa el 1% de las muertes relacionadas con el cáncer en adultos en los Estados Unidos
  • Incidencia ligeramente mayor en hombres y blancos no hispanos

Etiología

  • Puede ser primaria (neoplasia maligna nueva) o secundaria (que ocurre después de la quimioterapia o la radioterapia para un tipo diferente de cáncer)
  • Mayor riesgo en las siguientes afecciones:
    • Síndrome de Down
    • Anemia de Fanconi
    • Síndrome de Bloom
  • Radiación ionizante
  • Exposición química (e.g., benceno, agentes alquilantes para otro cáncer)
  • Trastornos hematopoyéticos preleucémicos:
    • Síndromes mielodisplásicos
    • Anemia aplásica
    • Trastornos mieloproliferativos

Fisiopatología

Hematopoyesis

La hematopoyesis comienza con una célula madre hematopoyética, que se incita a dividirse y diferenciarse con estímulos químicos apropiados (factores de crecimiento hematopoyéticos).

  • Las células madre linfoides dan lugar a los linfocitos:
    • Célula T
    • Célula B
    • Células asesinas naturales
  • Las células madre mieloides se diferencian en plaquetas, eritrocitos, granulocitos (neutrófilos, basófilos, eosinófilos) y monocitos:
    • IL-3 estimula la diferenciación de células madre hematopoyéticas multipotentes en células progenitoras mieloides.
    • Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) → diferenciación de progenitores mieloides a granulocitos (neutrófilos) y monocitos
    • IL-5 → diferenciación a eosinófilos
    • Trombopoyetina → diferenciación a trombocitos (plaquetas)
    • EPO → diferenciación a eritrocitos
Hematopoyesis de la médula ósea

Hematopoyesis de la médula ósea: proliferación y diferenciación de los elementos formes de la sangre.
CFU-GEMM: unidad formadora de colonias: granulocitos, eritrocitos, monocitos, megacariocitos
CFU-GM: unidad formadora de colonias de granulocitos y macrófagos
GM-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos
M-CSF: factor estimulante de colonias de macrófagos
G-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos
NK: células asesinas naturales
TPO: trombopoyetina

Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Patogénesis

  • En la leucemia mieloide aguda, la diferenciación mieloide se ve obstaculizada por mutaciones que afectan el desarrollo de células precursoras.
  • La leucemia mieloide aguda se asocia con alteraciones cromosómicas específicas como:
    • Translocación: interrupción t(8;21) del gen RUNX1 , que se requiere para la hematopoyesis normal
    • Inversión: disrupción inv(16) del gen CBFB
    • Supresión: del(5q)
  • Las células anormales proliferan, pero no pueden diferenciarse en células sanguíneas maduras:
    • Las células leucémicas monoclonales ocupan el espacio de la médula ósea y suprimen la hematopoyesis normal → leucopenia, trombocitopenia y anemia
    • Los blastos disfuncionales e inmaduros ingresan al torrente sanguíneo e infiltran otros órganos.

Presentación Clínica

Características clínicas generales

  • Algunos pacientes son asintomáticos y presentan solo irregularidades en las pruebas de laboratorio.
  • Signos y síntomas relacionados con anomalías hematológicas:
    • Anemia:
      • Fatiga, taquicardia
      • Palidez
    • Trombocitopenia:
      • Hemorragias
      • Petequias
      • Equimosis
    • Neutropenia:
      • Fiebre
      • Infecciones recurrentes
    • Leucostasis o hiperleucocitosis:
      • Leucemia mieloide aguda con manifestaciones neurológicas y problemas respiratorios o mieloblastos > 50 000/μL, O
      • Leucemia mieloide aguda y mieloblastos > 100 000/μL
  • Signos adicionales de la leucemia mieloide aguda:
    • Leucemia cutis (lesiones cutáneas papulares o nodulares de color púrpura/gris azulado) y sarcoma mieloide: representan infiltración cutánea leucémica
    • Síndrome de Sweet: nódulos y placas sensibles
    • Hipertrofia gingival: infiltración observada en la leucemia monocítica aguda y leucemia mielomonocítica aguda
    • Hemorragias o hematomas: signos de CID en la leucemia promielocítica aguda
    • Cambios en el campo visual, papiledema, infiltrados retinianos y parálisis de los nervios craneales: observados en la leucemia mieloide aguda que invade el SNC
  • Organomegalia (hepatomegalia y esplenomegalia) observada en aproximadamente el 10 % de los pacientes
  • Linfadenopatía: rara

Leucemia linfoblástica aguda vs. leucemia mieloide aguda

Tabla: LLA vs. LMA
Características LLA LMA
Población Más común en niños Más común en adultos
Características comunes
  • Síntomas de anemia, trombocitopenia, neutropenia (por función medular deprimida)
  • Inicio brusco (días a semanas)
  • Afectación del SNC
Hallazgos clínicos
  • Hepato y esplenomegalia
  • Linfadenopatía
  • Dolor óseo, más común
  • Puede afectar los testículos
  • Puede tener masa mediastínica
  • La organomegalia es menos frecuente
  • Linfadenopatía es rara
  • Leucemia cutis
  • Hipertrofia gingival
  • CID

Diagnóstico

Hallazgos diagnósticos

  • Hemograma con diferencial:
    • Anemia, trombocitopenia
    • Variación en los leucocitos
  • Frotis periférico:
    • Mieloblastos:
      • Citoplasma más voluminoso
      • Núcleos grandes
      • Nucléolos prominentes
      • Cromatina nuclear delgada/fina
      • Gránulos azurófilos positivos para peroxidasa
    • Bastones de Auer:
      • Estructuras rosadas/rojas, en forma de aguja o bastón o gránulos en el citoplasma
      • Están presente en muchas formas de leucemia mieloide aguda, especialmente en la leucemia promielocítica aguda t(15;17)
      • Ricos en enzimas lisosomales/mieloperoxidasa (MPO)
    • La mayoría de los mieloblastos son positivos para MPO, lo que confirman el linaje mieloide, pero algunas leucemias mieloides aguda son negativas.
  • Examen de médula ósea:
    • Habitualmente hipercelular: > 20% mieloblastos (algunas formas son excepcionales)
    • Una punción seca indica fibrosis extensa o médula ósea hipercelular (compactada).
  • Citoquímica:
    • Sudán negro B: positivo
    • MPO: positivo
    • TdT: negativo
  • Inmunofenotipificación: los antígenos comunes incluyen CD13, CD33, CD117, HLA-DR.
  • Análisis genético: identifica mutaciones
Hallazgos de aml en la médula ósea de las varillas de auer

Leucemia mieloide aguda: hallazgos en la médula ósea de bastones de Auer (estructuras rosadas en forma de aguja en el citoplasma) en un mieloblasto

Imagen: “Auer Rods in Leukemic Blast” por Ed Uthman. Licencia: CC BY 2.0

Leucemia linfoblástica aguda vs. leucemia mieloide aguda

Tabla: LLA v. LMA
Características LLA LMA
Hallazgos de laboratorio Anemia, trombocitopenia, variación en los leucocitos
Frotis periférico o examen de médula ósea (morfología) Linfoblastos:
  • Núcleos grandes
  • Cromatina condensada
  • Nucléolos discretos
  • Citoplasma basófilo escaso
Mieloblastos:
  • Cromatina nuclear fina
  • Nucléolos prominentes (2–4)
  • Citoplasma más voluminoso
  • Gránulos finos de citoplasma azurofílico
  • Bastones de Auer
Citoquímica
  • PAS: positivo
  • MPO: negativo
  • TdT: positivo
  • PAS: negativo
  • Sudán negro B: positivo
  • MPO: positivo
  • TdT: negativo
Inmunofenotipificación
  • LLA-B/LBL: CD10, CD19, CD20, CD24, CD22 citoplasmático y CD-79a
  • LLA-T/LBL: CD2–8
CD13, CD33, CD117, HLA-DR

Tratamiento

Tratamiento

La quimioterapia requiere una evaluación previa al tratamiento, incluidos los objetivos y preferencias del paciente, las comorbilidades, el funcionamiento físico y los factores pronósticos relacionados con el tipo de leucemia mieloide aguda.

  • Inducción intensiva a la remisión:
    • Objetivo: remisión
    • Citarabina + daunorrubicina o idarrubicina
    • Agente dirigido adicional según la mutación específica (e.g., midostaurina para leucemia mieloide aguda con mutación FLT3)
    • Asociada a múltiples efectos secundarios, que pueden requerir hospitalización prolongada:
      • Hemorragia
      • Infección
      • Citopenias
      • Síndromes de lisis tumoral
      • Alteraciones electrolíticas
    • Los pacientes delicados pueden recibir un tratamiento de menor intensidad.
  • Consolidación:
    • Objetivo: reducir el riesgo de recaída
    • Ciclos adicionales de quimioterapia (citarabina en dosis altas)
    • Trasplante de células hematopoyéticas para enfermedades de alto riesgo o mal pronóstico
  • Mantenimiento:
    • Objetivo: mantener la remisión
    • Quimioterapia de dosis baja (no mielosupresora) y/o un agente dirigido
  • Tratamiento diferente para la leucemia promielocítica aguda (anteriormente conocida como M3):
    • La leucemia promielocítica aguda es la forma de presentación más maligna de la leucemia mieloide aguda (una emergencia médica):
      • Sin tratamiento, la mediana de supervivencia es < 1 mes.
      • Se presenta con hemorragia (CID) y leucopenia y blastos
      • Distinguida por su capacidad de respuesta al tratamiento con ácido holo-trans retinoico
      • La translocación cromosómica t(15;17) conduce a una proteína de fusión, que funciona como receptor (receptor de ácido retinoico alfa)
    • La terapia de inducción incluye ácido holo-trans retinoico + trióxido de arsénico
  • Trasplante de células hematopoyéticas alogénicas: preferido para pacientes con mal pronóstico, especialmente < 60 años de edad

Terapia de soporte y seguimiento

  • Vigilar la respuesta de la médula ósea.
  • Controlar los efectos secundarios de la quimioterapia (e.g., vómitos) y en consecuencia tratarlos
  • Transfusiones de eritrocitos y plaquetas para la anemia y la trombocitopenia
  • Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) para la neutropenia
  • Modificación dietética (dieta neutropénica)
  • La Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica recomienda:
    • Tratamiento profiláctico antibacteriano y antifúngico
    • Terapia antiviral profiláctica (para el anticuerpo core de la hepatitis B y el VHS)
  • Monitoreo de vigilancia para:
    • Recaída: la leucemia mieloide aguda reaparece después de la remisión completa
    • Leucemia mieloide aguda refractaria: sin respuesta completa con terapia de inducción a la remisión

Pronóstico

  • Tasa de supervivencia de la leucemia mieloide aguda en niños: aproximadamente 65%–70% (inferior a la leucemia linfocitica aguda)
  • Tasa de supervivencia de la leucemia mieloide aguda en adultos (la supervivencia a 5 años disminuye a medida que aumenta la edad):
    • 25–39 años: 49%
    • 40–59 años: 33%
    • 60–69 años: 13%
    • 70–79 años: 3%
    • > 80 años: 0%
  • Mejor pronóstico:
    • < 50 años
    • Buena capacidad funcional/estado funcional (puntuación de Karnofsky > 60 %)
    • Resistencia a múltiples fármacos (MDR1) – fenotipo negativo
    • Sin trastornos hematológicos previos, radioterapia o quimioterapia.
    • t(8;21), inversión(16)/t(16;16), t(15;17)
    • Mutación NPM1, mutación CEBPA
  • Peor pronóstico:
    • Edad > 60 años
    • Baja capacidad funcional/estado funcional (puntuación de Karnofsky < 60%)
    • Fenotipo positivo para MDR1
    • Trastornos hematológicos previos o LMA relacionada con la terapia
    • Anomalías cariotípicas complejas (e.g., aberraciones 3q26, t(6;9), -5, -7)
    • Ciertas mutaciones: duplicación interna en tándem de FLT3

Leucemia linfoblástica aguda vs. leucemia mieloide aguda

Tabla: LLA vs. LMA
Tratamiento LLA LMA
Inducción
  • Vincristina, corticoides, asparaginasa
  • ± Antraciclina (doxorrubicina o daunorrubicina)
  • Citarabina + daunorrubicina o idarrubicina
  • Agente dirigido adicional (basado en la mutación)
Consolidation Opciones:
  • Citarabina
  • Metotrexato
  • Antraciclinas
  • Agentes alquilantes
  • Epipodofilotoxinas
Quimioterapia adicional (citarabina)
Mantenimiento
  • 6-MP oral diario
  • Metotrexato semanal
  • Vincristina periódica, prednisona y terapia intratecal
Quimioterapia no mielosupresora y/o un agente dirigido
Tratamiento adicional
  • Inhibidores de la tirosina quinasa (e.g., imatinib) administrados para la translocación t(9;22) (cromosoma Filadelfia)
  • Terapia preventiva del SNC
Leucemia promielocítica aguda:
  • ¡Emergencia médica!
  • Administrar ácido holo-trans retinoico + trióxido de arsénico.
Trasplante de células hematopoyéticas Para aquellos con mal pronóstico
Pronóstico
  • Mejor pronóstico si <50 años
  • Pronóstico afectado por mutaciones asociadas

Diagnóstico Diferencial

  • Leucemia linfoblástica aguda: neoplasia hematológica caracterizada por la proliferación descontrolada de precursores linfocíticos. La leucemia linfoblástica aguda es el cáncer infantil más común. La médula normal es reemplazada por células malignas, seguida por la circulación de leucocitos inmaduros. La presentación clínica consiste en fatiga, hemorragia, fiebre e infección (relacionada con anemia, trombocitopenia y falta de leucocitos funcionales), que ocurren en días o semanas. Los efectos de masa de la infiltración maligna (en hueso, hígado, bazo) son comunes. El diagnóstico se realiza mediante frotis de sangre periférica y biopsia de médula ósea que muestran linfoblastos. Por el contrario, la leucemia mieloide aguda es la proliferación de mieloblastos. El tratamiento es principalmente quimioterapia. La leucemia linfoblástica aguda generalmente conlleva un mejor pronóstico que la leucemia mieloide aguda.
  • Síndromes mielodisplásicos (SMD): grupo de neoplasias clonales con defectos de maduración, caracterizados por displasia, citopenias y precursores inmaduros de la médula ósea. Los pacientes se presentan cerca de los 70 años de edad con síntomas de anemia, neutropenia o trombocitopenia. La evaluación de la médula ósea muestra citopenia, displasia en 1 o más linajes y células blásticas en < 20% de la celularidad de la médula, lo que ayuda a distinguir los SMD. El mayor riesgo acumulativo de transformación a leucemia mieloide aguda varía según el subtipo del síndrome mielodisplásico. La leucemia mieloide aguda que se desarrolla a partir de síndrome mielodisplásico lo que conlleva un mal pronóstico.
  • Mielofibrosis primaria: una neoplasia caracterizada por mieloproliferación crónica con depósito no clonal de fibroblastos, lo que resulta en fibrosis de la médula ósea. La afección está asociada con una mutación genética (típicamente mutación JAK2). Los hallazgos clínicos incluyen fatiga intensa, pérdida de peso y hepatoesplenomegalia. Los estudios de laboratorio incluyen citopenia y estudios de médula ósea con punción seca (lo que representa una fibrosis extensa) y pueden parecerse a la leucemia mieloide aguda. La mielofibrosis primaria puede transformarse en leucemia mieloide aguda, que suele ser la causa de la muerte.
  • Reacción leucemoide: un recuento leucocitario > 50 000/μL por causas distintas a la leucemia. Son típicas la neutrofilia y la desviación prominente a la izquierda, por lo general en respuesta a una infección. Los hallazgos incluyen granulación tóxica en los neutrófilos y (lo más importante) la presencia de una causa obvia de la neutrofilia. Las pruebas citogenéticas o moleculares también lo distinguen de la leucemia mieloide aguda. El tratamiento es de soporte con el tratamiento de la etiología subyacente y leucaféresis si hay hiperviscosidad.

Referencias

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