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Leucemia Linfoblástica Aguda

A leucemia linfoblástica aguda/linfoma linfoblástico (LLA/LLB) são doenças hematológicas malignas caracterizadas pela proliferação descontrolada de células precursoras linfóides. A LLA/LLB, forma mais comum de cancro na infância, caracteriza-se por um aumento de linfoblastos. Na LLA/LLB, os linfoblastos substituem a medula normal, podendo entrar na circulação sanguínea e infiltrar outros órgãos. A apresentação clínica inclui fadiga, hemorragia, febre e infeções, todas associadas a anemia, trombocitopenia e ausência de leucócitos funcionais. Os sintomas têm início em dias a semanas. Os efeitos de massa da infiltração maligna (nos ossos, fígado, baço) são comuns; assim, é possível observar hepatoesplenomegalia e linfadenopatias. O diagnóstico é realizado através do esfregaço de sangue periférico e biópsia da medula óssea, que revela a presença de linfoblastos. A imunofenotipagem, a histoquímica e os estudos genéticos auxiliam na classificação e orientação do tratamento. Este é realizado principalmente com quimioterapia, administrada em diferentes fases (indução, consolidação e manutenção). O prognóstico é variável, conforme a idade de início e o tipo de leucemia. A taxa de cura em crianças é de 85%.

Última atualização: 28 Mar, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

A leucemia linfoblástica aguda/linfoma linfoblástico (LLA/LLB) são doenças hematológicas malignas caracterizadas pela proliferação patológica de células precursoras linfóides (principalmente as linhagens de células B e T) na medula óssea, com subsequente substituição de outros precursores de células sanguíneas.

Classificação

Sistema da Organização Mundial da Saúde (OMS) 2016 (substitui a classificação francesa-americana-britânica):

  • LLA/LLB de células B (LLA/LLB-B) subclassificadas com base em características moleculares e citogenéticas:
    • LLA/LLB-B com anomalias genéticas recorrentes:
      • t(12;21)(p13.2; q22.1): alteração genética mais comum em LLA/LLB da infância
      • t(9;22); Gene de fusão BCR-ABL1 (cromossoma Filadélfia)
      • t(v;11q23); rearranjo KMT2A
      • t(12;21)(p13,2; q22,1); ETV6-RUNX1
      • Hiperdiploidia (> 50 cromossomas)
      • Hipodiploidia (< 46 cromossomas)
      • t(5;14)(q31.1; q32.3); IL3-IGH
      • t(1;19)(q23; p13,3); TCF3-PBX1
    • LLA/LLB-B não especificada
  • LLA/LLB de células T (LLA/LLB-T)

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

  • Cancro infantil mais comum:
    • Cerca de 85% dos casos manifestam-se na infância.
    • Em crianças, é 5 vezes mais frequente do que a leucemia mielóide aguda (LMA).
  • Maior frequência no sexo masculino do que sexo feminino
  • Pico de incidência:
    • 2–5 anos
    • Novo pico > 65 anos
  • Nos EUA: incidência de 3,4 casos em crianças por 100.000 indivíduos
  • Pior prognóstico em adultos

Etiologia

  • Fatores de risco:
    • Radiação ionizante
    • Exposição química (benzeno, quimioterapia prévia)
    • O vírus T-linfotrópico humano I (HTLV-I, pela sigla em inglês), endémico no Japão e nas Caraíbas, provoca leucemia/linfoma de células T em adultos.
  • Risco aumentado nas seguintes doenças associadas a anomalias genéticas:
    • Síndrome de Down
    • Síndrome de Bloom
    • Ataxia-telangiectasia
    • Neurofibromatose

Mnemónica

  • Para relembrar a diferença entre LLA e leucemia crónica, “recordar o ABC”:
    • Acute (aguda)
    • Blasts predominate (predominância de blastos)
    • Common in Children (frequente em crianças)
    • Drastic course (evolução drástica)
    • Elderly (idosos) (2.º pico de incidência)
    • Few mature WBCs cause Fevers (poucos leucócitos maduros provocam febre)
  • Para as crónicas, é o oposto:
    • Predominância de células maduras
    • Ocorre em adultos de meia-idade e mais velhos
    • Curso menos debilitante
    • Aumento de leucócitos com menos intercorrências infeciosas/febre

Fisiopatologia

Hematopoiese

A hematopoiese inicia-se com uma célula estaminal hematopoiética, estimulada a dividir-se e diferenciar-se com estímulos químicos apropriados (fatores de crescimento hematopoiéticos).

  • As células estaminais linfóides dão origem aos linfócitos:
    • Células T
    • Células B
    • Células natural killer (NK)
  • As células estaminais mielóides diferenciam-se em plaquetas, eritrócitos, granulócitos (neutrófilos, basófilos, eosinófilos) e monócitos:
    • A IL-3 estimula a diferenciação de células estaminais hematopoéticas multipotentes em células progenitoras mielóides.
    • Fator estimulador de colónias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF, pela sigla em inglês) → diferenciação de progenitores mielóides em granulócitos (neutrófilos) e monócitos
    • IL-5 → diferenciação em eosinófilos
    • Trombopoietina (TPO) → diferenciação em trombócitos (plaquetas)
    • Eritropoietina (EPO) → diferenciação em eritrócitos/glóbulos vermelhos (GV’s)
Hematopoiese da medula óssea

Hematopoiese da medula óssea:
Proliferação e diferenciação dos elementos sanguíneos:
Na LMC, existe uma proliferação sustentada de células da linhagem granulocítica (mieloblastos → neutrófilos, basófilos, eosinófilos). Observam-se células maduras e em maturação; assim, existem células que são apenas parcialmente eficazes.
CFU-GEMM (pela sigla em inglês): unidade formadora de colónias de granulócitos, eritrócitos, monócitos, megacariócitos
CFU-GM (pela sigla em inglês): unidade formadora de colónias de macrófagos e granulócitos
GM-CSF (pela sigla em inglês): fator estimulador de colónias de granulócitos e macrófagos
M-CSF (pela sigla em inglês): fator estimulador de colónias de macrófagos
G-CSF (pela sigla em inglês): fator estimulador de colónias de granulócitos
NK: natural killer
TPO: trombopoietina

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Patogénese

  • Alterações genéticas que afetam a expressão e função dos fatores de transcrição na maturação das células estaminais.
  • As alterações incluem:
    • Mutações genéticas de PAX5, ETV6
    • Variantes polimórficas de ARID5B, CDKN2A e IKZF1
  • As células progenitoras hematopoéticas não se diferenciam em células funcionais, levando à maturação defeituosa dos precursores de linfócitos:
    • Linhagem B: 85%
    • Linhagem T: 10%–15%
    • Linhagem NK: <1%
  • Nas leucemias agudas, as células anormais proliferam, mas não se diferenciam em células sanguíneas maduras:
    • As células leucémicas ocupam o espaço da medula óssea, suprimindo a hematopoiese normal → leucopenia, trombocitopenia e anemia
    • Os blastos disfuncionais e imaturos eventualmente entram na corrente sanguínea, infiltrando-se noutros órgãos.

Apresentação Clínica

Características clínicas gerais

  • Cerca de 6% dos doentes são assintomáticos.
  • Hepatomegalia e esplenomegalia (achados mais comuns na apresentação) podem manifestar-se com:
    • Dor abdominal
    • Distensão abdominal
    • Anorexia
    • Perda ponderal
  • Linfadenopatia (não dolorosa, firme, elástica)
  • Febre
  • Dor óssea:
    • Associada à infiltração na medula óssea
    • As crianças podem apresentar claudicação da marcha ou dificuldade em suportar o peso.
  • Alterações hematológicas:
    • Anemia:
      • Palidez
      • Taquicardia, fadiga
    • Trombocitopenia:
      • Equimoses
      • Petéquias
    • A contagem leucocitária pode ser normal, baixa ou alta, mas revela uma função anormal que se apresenta com:
      • Infeções frequentes ou recorrentes
      • Febre
  • Menos frequente:
    • Cefaleia por disseminação meníngea (< 5%)
    • Aumento testicular unilateral indolor (< 1%)
    • Massa mediastínica (associada a LLA/LLB-T):
      • Pode causar síndrome da veia cava superior
      • Pode cursar com dificuldade respiratória (pela compressão)

Leucemia linfoblástica aguda vs leucemia mielóide aguda

Tabela: Leucemia linfoblástica aguda vs leucemia mielóide aguda
Características Leucemia linfoblástica aguda Leucemia mielóide aguda
População Mais comum em crianças Mais comum em adultos
Características comuns
  • Sintomas de anemia, trombocitopenia, neutropenia (por supressão da função medular)
  • Início abrupto (dias a semanas)
  • Envolvimento do SNC
Clínica
  • Hepatomegalia e esplenomegalia
  • Linfadenopatia
  • Dor óssea (mais comum)
  • Pode afetar os testículos
  • Pode apresentar massa mediastínica
  • Organomegalia (menos frequente)
  • Linfadenopatia (rara)
  • Leucemia cutis
  • Hipertrofia gengival
  • Coagulação intravascular disseminada (CID)

Diagnóstico

Resultados diagnósticos

  • Hemograma com contagem diferencial:
    • Anemia, trombocitopenia
    • Leucócitos – variável
  • Esfregaço de sangue periférico: linfoblastos
    • Citoplasma basofílico escasso (geralmente não apresenta grânulos)
    • Núcleos proeminentes
    • Nucléolos impercetíveis/indistintos
    • Cromatina condensada
  • Exame da medula óssea:
    • Hipercelular
    • Linfoblastos compactados abudantes
  • Citoquímica:
    • Coloração PAS: frequentemente positiva (algumas células apresentam grânulos PAS-positivos)
    • Mieloperoxidase (MPO): negativa
    • Desoxinucleotidil transferase terminal: positiva
  • Imunofenotipagem (com citometria de fluxo):
    • Caracterização de antigénios ou marcadores em células tumorais:
      • LLA/LLB-B: a maioria é positiva para CD10, CD19, CD20, CD24, CD22 citoplasmático e CD-79a.
      • LLA/LLB-T: positiva para CD3 (também são observados CD2–8); negativa para antigénios de células B
    • Ajuda na classificação e determinação do tratamento e prognóstico
  • Análise genética:
    • Identifica mutações
    • Importante no prognóstico
Esfregaço de medula óssea de um doente com leucemia linfoblástica aguda

a: esfregaço de medula óssea de um doente com leucemia linfoblástica aguda (LLA), seta a apontar para um linfoblasto
b: linfoblasto: núcleo grande, citoplasma escasso

Imagem: “Segmentation of White Blood Cell From Acute Lymphoblastic Leukemia Images Using Dual-Threshold Method” por Li Y, Zhu R, Mi L, Cao Y, Yao D. License: CC BY 4.0

Exames adicionais

  • Avaliação analítica: pode sugerir síndrome de lise tumoral ou outras complicações metabólicas
  • Testes da coagulação
  • Punção lombar:
    • Para avaliar o envolvimento leucémico do SNC
    • Todas as crianças devem ser avaliadas previamente ao início da terapêutica, porque o envolvimento do SNC afeta a abordagem terapêutica.
  • Imagiologia:
    • TC do tórax: avaliação de LLA/LLB-T (associação com massa mediastínica)
    • Ecocardiograma ou cintilografia de perfusão miocárdica: avaliação pré-tratamento da função cardíaca (esta pode ser afetada negativamente pela quimioterapia)

Leucemia linfoblástica aguda vs leucemia mielóide aguda

Tabela: Leucemia linfoblástica aguda vs leucemia mielóide aguda
Características Leucemia linfoblástica aguda Leucemia mielóide aguda
Achados laboratoriais Anemia; trombocitopenia; leucócitos – variável
Esfregaço de sangue periférico ou exame da medula óssea (morfologia) Linfoblastos:
  • Núcleos grandes
  • Cromatina condensada
  • Nucléolos impercetíveis
  • Citoplasma basofílico escasso
Mieloblastos:
  • Cromatina nuclear fina
  • Nucléolos proeminentes (2–4)
  • Citoplasma mais volumoso
  • Grânulos citoplasmáticos azurofílicos finos
  • Bastonetes de Auer
Citoquímica
  • PAS: positiva
  • MPO: negativa
  • Desoxinucleotidil transferase terminal: positiva
  • PAS: negativa
  • Preto Sudan B: positiva
  • MPO: positiva
  • Desoxinucleotidil transferase terminal: negativa
Imunofenotipagem
  • LLA/LLB-B: CD10, CD19, CD20, CD24, CD22 citoplasmático e CD-79a
  • LLA/LLB-T: CD2–8
CD13, CD33, CD117, HLA-DR
LLA/LLB-B: leucemia linfoblástica aguda/linfoma linfoblástico de células B
LLA/LLB-T: leucemia linfoblástica aguda/linfoma linfoblástico de células T
MPO: mieloperoxidase

Tratamento

Tratamento

A quimioterapia, que pode ter duração de 2 a 3 anos, é altamente eficaz em doentes jovens.

  • Tratamento de indução:
    • A quimioterapia inicial é administrada para:
      • Erradicar células tumorais (para < 5% de blastos)
      • Permitir uma hematopoiese normal
    • Regime:
      • Vincristina, corticosteróides, asparaginase
      • Com/sem antraciclina (doxorrubicina ou daunorrubicina)
    • Os inibidores da tirosina quinase (ITKs) são utilizados nos casos de translocação t(9;22) (cromossoma Filadélfia).
    • Os efeitos adversos (por toxicidade farmacológica ou pela erradicação rápida de células tumorais) incluem:
      • Síndrome de lise tumoral
      • Hemorragia ou trombose
      • Infeção
      • Reação alérgica/anafilaxia
      • Neuropatia (com vincristina)
      • Supressão do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal (pelos corticosteróides)
  • Profilaxia do SNC:
    • Recomendada em todas as crianças
    • Início na fase de indução; administração durante todo o período de tratamento
    • Os protocolos incluem:
      • Quimioterapia intratecal
      • Com/sem radioterapia do SNC (associada a compromisso cognitivo, diminuição do volume da substância branca, tumores cerebrais secundários)
  • Consolidação:
    • Outros ciclos de quimioterapia para eliminação de células tumorais remanescentes
    • Objetivos:
      • Prevenir um novo crescimento
      • Diminuir a carga tumoral
      • Reduzir o risco de células leucémicas resistentes a fármacos
    • Início após atingir a remissão completa
    • Os regimes incluem:
      • Citarabina
      • Metotrexato
      • Antraciclinas (e.g., daunorrubicina)
      • Agentes alquilantes (e.g., ciclofosfamida)
      • Epipodofilotoxinas (e.g., etoposídeo)
  • Tratamento de manutenção:
    • Tratamento menos intensivo durante 1–2 anos
    • Regime:
      • 6-mercaptopurina (6-MP) oral diária
      • Metotrexato semanal
      • Vincristina periódica, prednisona, tratamento intratecal
  • Transplante alogénico de células estaminais para LLA de alto risco, em:
    • Doentes com LLA positiva para o cromossoma Filadélfia
    • Doentes com uma resposta inicial fraca ao tratamento de indução

Tratamento de suporte e monitorização

  • Durante o tratamento:
    • Monitorizar a resposta da medula óssea.
    • Monitorizar os efeitos adversos da quimioterapia, que podem incluir:
      • Supressão da medula óssea
      • Estomatite (lesões orais)
      • Diarreia
    • Melhorar os sintomas e prevenir infeções:
      • Transfusões de hemácias e plaquetas para a anemia e trombocitopenia
      • Fator estimulador de colónias de granulócitos para a neutropenia
      • Administração apenas de vacinas inativas durante a quimioterapia
      • Profilaxia com trimetoprim-sulfametoxazol para a pneumonia por pneumocystis carinii
      • Profilaxia de herpes simples com aciclovir
    • Se desenvolver febre, especialmente associada a neutropenia, devem ser administrados antibióticos de largo espetro.
    • Modificação da dieta (ajustar em doentes com mucosite, dieta neutropénica)
  • Monitorização de recaídas:
    • Taxa de recaída: 10%–15% em crianças
    • Sintomas semelhantes aos observados na apresentação inicial
    • Áreas afetadas nas recaídas:
      • Medula óssea
      • SNC
      • Testículos

Prognóstico

  • Crianças (< 15 anos): taxa de cura > 85%
  • O prognóstico diminui com o aumento da idade: taxa de cura de 30%–40% em adultos (≥ 40 anos)
  • Melhor prognóstico associado a:
    • Idade < 30 anos
    • Mulheres
    • Contagem leucocitária < 30.000/µL
    • Sem citogenética adversa
    • Translocação entre os cromossomas 12 e 21
    • Hiperdiploidia (células leucémicas com > 46 cromossomas)
    • Remissão completa em 4 semanas
  • Pior prognóstico associado a:
    • Idade > 60 anos
    • Homens
    • Contagem leucocitária elevada (> 100.000/µL)
    • Citogenética adversa com translocações t(9; 22) ou cromossoma Filadélfia
    • Hipodiploidia (células leucémicas com < 46 cromossomas)

Leucemia linfoblástica aguda versus leucemia mielóide aguda

Tabela: Leucemia linfoblástica aguda versus leucemia mielóide aguda
Tratamento Leucemia linfoblástica aguda Leucemia mielóide aguda
Indução
  • Vincristina, corticosteróides, asparaginase
  • Com/sem antraciclina (doxorrubicina ou daunorrubicina)
  • Citarabina + daunorrubicina ou idarrubicina
  • Agente terapêutico direcionado adicional (com base na mutação)
Consolidação Opções:
  • Citarabina
  • Metotrexato
  • Antraciclinas
  • Agentes alquilantes
  • Epipodofilotoxinas
Quimioterapia adicional (citarabina)
Manutenção
  • 6-mercaptopurina oral diária
  • Metotrexato semanal
  • Vincristina periódica, prednisona, tratamento intratecal
Quimioterapia não mielossupressora e/ou agente terapêutico direcionado
Tratamento adicional
  • Administração de inibidores da tirosina quinase (e.g., imatinib), se translocação t(9;22) (cromossoma Filadélfia)
  • Profilaxia do SNC
Leucemia promielocítica aguda:
  • Emergência Médica!
  • Dar ácido transretinóico + trióxido de arsénio.
Transplante de células hematopoéticas Para doentes com mau prognóstico
Prognóstico
  • Geralmente melhor prognóstico em idades < 50 anos
  • As mutações associadas afetam o prognóstico.

Diagnóstico Diferencial

  • Leucemia mielóide aguda (LMA): uma neoplasia hematológica com transformação maligna e proliferação descontrolada de precursores mielóides. A leucemia mielóide aguda, observada predominantemente em idosos, é caracterizada pela acumulação de mieloblastos. A apresentação clínica consiste em fadiga, palidez, hemorragia, febre e infeção, associadas a anemia, trombocitopenia e ausência de leucócitos funcionais. Os efeitos de massa da infiltração maligna (nos ossos, fígado e baço) são menos comuns (do que na LLA). O esfregaço de sangue periférico e biópsia de medula óssea revelam mieloblastos e a presença de bastonetes de Auer. O tratamento é realizado maioritariamente com quimioterapia. O prognóstico varia conforme a idade de início e o tipo de leucemia.
  • Leucemia mielóide crónica (LMC): uma proliferação maligna da linhagem celular granulocítica com uma diferenciação relativamente normal. A anomalia genética subjacente é o cromossoma Filadélfia, um encurtamento do cromossoma 22 resultante da translocação recíproca (9;22)(q34; q11). Os doentes apresentam sintomas constitucionais, dor esternal e esplenomegalia. As análises laboratoriais revelam um aumento de leucócitos e o esfregaço de sangue periférico um aumento do número de células imaturas. Em 10% das crises blásticas, ocorre um aumento de linfoblastos como na LLA/LLB O cromossoma Filadélfia é demonstrado nas células mielóides na LMC.
  • Leucemia linfocítica crónica (LLC): uma neoplasia hematológica caracterizada pela produção excessiva de linfócitos B monoclonais no sangue periférico. Quando o envolvimento é principalmente ganglionar, esta condição é conhecida como linfoma linfocítico de pequenas células (LLPC). A leucemia linfocítica crónica ocorre geralmente em idosos, com uma idade média de 70 anos. O diagnóstico é realizado quando existe linfocitose anormal em análises laboratoriais. Também podem ocorrer citopenias. Os linfócitos parecem maduros, mas são funcionalmente incompetentes; assim, podem existir infeções recorrentes.
  • Linfocitose: Doenças infeciosas (mononucleose infeciosa, infeção por VIH, tuberculose) e outras doenças não infeciosas (doenças autoimunes, hipersensibilidade) podem resultar em linfócitos aberrantes. Os níveis elevados de linfócitos podem persistir durante semanas a meses. Geralmente é possível identificar alguma doença subjacente pela história clínica, exame objetivo e avaliação laboratorial.

Referências

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