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Leucemia Eosinofílica Crónica

A leucemia eosinofílica crónica (LEC) é uma neoplasia mieloproliferativa crónica causada pela proliferação clonal autónoma de eosinófilos com aparência normal, resultando num aumento de eosinófilos no sangue periférico e na medula óssea. Esta doença é uma variante mielóide da síndrome hipereosinofílica (SHE) e está associada a infiltração de tecidos com consequente dano em órgãos-alvo. Os doentes apresentam sintomas constitucionais com sinais e sintomas de anemia e trombocitopenia. Os estudos revelam contagem absoluta de eosinófilos ≥ 1,5 x 10⁹/L, com blastos na medula óssea (5%–19%). É necessário existir anomalia clonal ou aumento de blastos; sem estas condições, a SHE idiopática é o diagnóstico mais correto. No entanto, ambas apresentam uma abordagem terapêutica semelhante. O tratamento visa a redução da carga de hipercelularidade para prevenir danos nos órgãos-alvo. As opções de tratamento incluem corticosteróides, agentes de quimioterapia e interferão-α.

Última atualização: 28 Mar, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

A leucemia eosinofílica crónica, não especificada (LEC-NE) é uma neoplasia mieloproliferativa crónica rara caracterizada pela expansão clonal eosinofílica na medula óssea com aumento de blastos (< 20%).

Classificação da LEC-NE

Com base em eosinofilias:

  • Hipereosinofilia: contagem absoluta de eosinófilos ≥ 1,5 x 10⁹/L
  • Síndrome hipereosinofílica (SHE) : hipereosinofilia com lesão de órgão associada
    • Variantes mielóides de SHE:
      • LEC-NE: hipereosinofilia com anomalia clonal comprovada ou excesso de mieloblastos
      • Neoplasias mielóides/linfóides com eosinofilia e rearranjo de PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 ou com PCM1-JAK2
    • SHE idiopática é o termo apropriado se SHE:
      • Sem clonalidade comprovada ou não associada a aumento de blastos
      • Sem causas secundárias
    • Outras variantes clinicamente relevantes (e.g., variantes linfocíticas, variantes familiares)

A LEC-NE integra a categoria de neoplasias mieloproliferativas crónicas (classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS)):

  • Leucemia mielóide crónica (LMC)
  • Policitemia vera (PV)
  • Mielofibrose primária (MFP)
  • Trombocitemia essencial (TE)
  • Leucemia neutrofílica crónica (LNC)
  • LEC-NE
  • Neoplasia mieloproliferativa, não classificada

Epidemiologia e etiologia

  • Doença rara
  • Pela dificuldade em comprovar a clonalidade ou distinguir a LEC-NE da SHE idiopática, a prevalência exata é desconhecida.
  • Em cerca de 10% dos doentes, a eosinofilia é detetada incidentalmente.
  • Dados limitados sugerem predileção pelo sexo masculino.

Fisiopatologia

Hematopoiese

A hematopoiese inicia-se com uma célula estaminal hematopoiética, estimulada a dividir-se e a diferenciar-se com estímulos químicos apropriados (fatores de crescimento hemopoiéticos).

  • Célula estaminal linfóide: dá origem a linfócitos
  • Célula estaminal mielóide: eventualmente diferencia-se em plaquetas, eritrócitos, granulócitos (neutrófilos, basófilos, eosinófilos) e monócitos
    • A IL-3 estimula a diferenciação de células estaminais hematopoéticas multipotentes em células progenitoras mielóides.
    • Fator estimulador de colónias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF, pela sigla em inglês) → diferenciação de progenitores mielóides em granulócitos (neutrófilos) e monócitos
    • IL-5 → diferenciação em eosinófilos
    • Trombopoietina (TPO) → diferenciação em trombócitos (plaquetas)
    • Eritropoietina (EPO) → diferenciação em eritrócitos/glóbulos vermelhos (GVs)
Hematopoiese da medula óssea

Hematopoiese da medula óssea: proliferação e diferenciação de elementos sanguíneos.
CFU-GEMM (pela sigla em inglês): unidade formadora de colónias de granulócitos, eritrócitos, monócitos, megacariócitos
CFU-GM (pela sigla em inglês): unidade formadora de colónias de granulócitos e macrófagos
GM-CSF (pela sigla em inglês): fator estimulador de colónias de granulócitos e macrófagos
M-CSF (pela sigla em inglês): fator estimulador de colónias de macrófagos
G-CSF (pela sigla em inglês): fator estimulador de colónias de granulócitos
NK: natural killer
TPO: trombopoietina

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Eosinofilia

  • Na LEC-NE ocorre produção excessiva de eosinófilos na medula óssea, mas o mecanismo subjacente que facilita este processo não está claro.
  • Outras variantes associadas a SHE apresentam aberrações cromossómicas (e.g., fusão PDGFRA com outros genes, rearranjos associados a PDGFRB).
  • Teoricamente, existe a suspeita de atividade aumentada ou regulação defeituosa da síntese de eosinófilos.
  • Com o ↑ eosinófilos, ocorre infiltração de órgãos → intensificação da fibrose → dano e disfunção de tecidos e órgãos

Apresentação Clínica

  • Início insidioso
  • Sintomas constitucionais (febre, perda ponderal, suores noturnos)
  • Sintomas associados a:
    • Anemia: fadiga, palpitações
    • Trombocitopenia: hematomas, petéquias
  • Hepatoesplenomegalia
  • Podem existir sintomas sobrepostos (associados à ativação eosinofílica):
    • Angioedema
    • Dermatológicos: lesões cutâneas, erupções cutâneas
    • Pulmonares/respiratórios: tosse, asma
    • Gastrointestinais: gastroenterite/diarreia
    • Reumatológicos: vasculite, artralgias
    • Cardíacos:
      • Cardiomegalia, cardiomiopatia (fibrose endomiocárdica é a complicação mais grave)
      • O envolvimento cardíaco é imprevisível (sem correlação com o nível de eosinofilia).
      • Também são possíveis numa variante diferente com a fusão FIP1L1-PDGFRA
    • Neurológicos: neuropatia, perda de memória

Diagnóstico

Diagnóstico

A leucemia eosinofílica crónica, não especificada, é um diagnóstico de exclusão (requer a exclusão de outras condições eosinofílicas), sendo definida segundo os critérios de diagnóstico da OMS:

  • Cumpre os seguintes critérios:
    • Contagem de eosinófilos: contagem absoluta de eosinófilos ≥ 1,5 x 10⁹/L
    • Contagem de blastos no sangue periférico: > 2%
    • Contagem de células blásticas na medula óssea: 5%–19% de todas as células nucleadas
    • Evidência de clonalidade:
      • Deteção de anomalias citogenéticas clonais OU
      • Demonstração de expressão muito distorcida de genes do cromossoma X
  • Não cumpre os critérios de diagnóstico da OMS para:
    • Outras neoplasias mieloproliferativas:
      • LMC
      • PV
      • TE
      • MFP
      • LNC
    • inv(16)(p13q22) ou t(16;16)(p13;q22)
    • Síndrome mielodisplásica/neoplasia mieloproliferativa (leucemia mielomonocítica crónica ou LMC atípica)
    • Variante linfocítica de hipereosinofilia
  • Sem rearranjo de PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 ou com PCM1-JAK2
Abordagem para a hipereosinofilia

Abordagem à hipereosinofilia

Imagem por Lecturio.

Exames

  • Resultados de análises laboratoriais na LEC-NE (também podem ser semelhantes noutras variantes mielóides):
    • Hemograma e esfregaço de sangue periférico:
      • Eosinófilos: contagem absoluta de eosinófilos ≥ 1,5 x 10⁹/L
      • Anemia
      • Trombocitopenia
      • Precursores de leucócitos circulantes
    • Vitamina B12 sérica (elevada)
    • Biópsia de medula óssea: medula hipercelular com aumento acentuado de precursores de eosinófilos e eosinófilos (maturação ordenada)
  • Verificar se existem estudos de anomalias cromossómicas ou genéticas para exclusão de outras doenças:
    • BCR-ABL/cromossoma Filadélfia
    • PDGFRA
    • PDGFRB
    • PCM1-JAK2
    • FGFR1
  • Avaliar o envolvimento de órgão-alvo, dependendo da apresentação:
    • Painel metabólico
    • Perfil hepático
    • Ecocardiograma
    • Imagiologia:
      • Ecocardiograma
      • Raio-X/TC de tórax
      • TC abdominal
Eosinófilos ativados na síndrome hipereosinofílica

Eosinófilos ativados no sangue periférico de um doente com síndrome hipereosinofílica com clareamento citoplasmático, displasia nuclear e presença de formas imaturas

Imagem: “Activated Eosinophils in Idiopathic Hypereosinophilic Syndrome (9125007255)” por NIAID. Licença: CC BY 2.0

Tratamento

  • Objetivos do tratamento:
    • Redução da contagem absoluta de eosinófilos: manter abaixo de 1.500 células/μL (para evitar danos nos órgãos-alvo)
    • Melhoria de sinais e sintomas
    • Prevenção da progressão da doença
  • Curso clínico da LEC-NE:
    • A evolução é variável.
    • Observa-se transformação em leucemia aguda
  • Tratamento:
    • Por ser uma doença rara e apresentar um curso clínico variável, o tratamento ideal não é claro.
    • Abordagem inicial: corticosteróides (tratamento de 1.ª linha, como na SHE idiopática)
    • Casos refratários a corticosteróides:
      • Agentes de quimioterapia: hidroxiureia, ciclofosfamida, vincristina
      • Interferão-α
    • Alguns doentes podem beneficiar de terapêutica experimental com imatinib, um inibidor da tirosina quinase (eficaz para variantes de SHE positivas para PDGFRA).
    • Outras terapêuticas que revelaram alguma eficácia:
      • Anti-IL-5 (mepolizumab)
      • Anti-CD52 (alemtuzumab)

Diagnóstico Diferencial

Outras eosinofilias

  • Eosinofilia secundária: fenómeno reativo derivado de citocinas (IL-5). Em todo o mundo, as doenças parasitárias são a causa predominante, mas, nos países desenvolvidos, as doenças alérgicas são a etiologia mais comum. Os sinais e sintomas são constitucionais e os doentes podem apresentar-se com envolvimento de órgãos-alvo. O diagnóstico é realizado com hemograma completo com contagem diferencial, bioquímica e potencial aspiração de medula óssea. O tratamento é realizado com corticosteróides, evitando o agente incitante subjacente e intervenções de suporte.
  • Leucemia eosinofílica aguda: uma doença neoplásica caracterizada por um aumento acentuado no número de eosinófilos imaturos (ao contrário da LEC) no sangue e/ou medula, formação de > 10% de blastos na medula óssea e infiltração de tecidos (sistema nervoso e osso) com formas imaturas de eosinófilos. É possível observar anemia, trombocitopenia, hepatoesplenomegalia e suscetibilidade a infeções. O diagnóstico é realizado pela história clínica e achados ao exame objetivo, com análises sanguíneas e avaliação da medula óssea. O tratamento é realizado com quimioterapia e transplante de células estaminais hematopoiéticas.
  • Mastocitose sistémica com eosinófilia: uma forma de doença mastocitária causada pela acumulação de mastócitos funcionalmente defeituosos, associada a mutações KIT (frequentemente KIT D816V) na maioria dos doentes. Observa-se uma erupção cutânea característica (urticária pigmentosa) e sintomas gastrointestinais com hepatoesplenomegalia. O diagnóstico é realizado pelas lesões cutâneas características e infiltrados densos de mastócitos na medula ou em órgãos extracutâneos. Os testes revelam triptase sérica elevada e mutação positiva para KIT D816V. O tratamento é realizado com corticosteróides, intervenções sintomáticas e diferentes agentes (midostaurina, hidroxiureia e outros em diferentes contextos).
  • Eosinofilia com mutação PDGFRA: eosinofilia proeminente por mutações ativadoras que afetam os recetores de fator de crescimento derivados de plaquetas α (PDGFRA no cromossoma 4q12) e β (PDGFRB no cromossoma 5q31-q32). Estudos genéticos em casos de hipereosinofilia ajudam na distinção destas doenças. Ambas as doenças associadas ao PDGFRA e PDGFRB respondem ao imatinib.

Outras neoplasias mieloproliferativas crónicas

  • Leucemia mieloide crónica: uma proliferação maligna de leucócitos, uma doença mieloproliferativa com diferenciação relativamente normal. A patologia subjacente envolve a translocação de material genético que resulta num cromossoma Filadélfia com produção desregulada de tirosina quinase. Os sintomas incluem queixas constitucionais, saciedade precoce, desconforto esternal e hepatoesplenomegalia. As análises laboratoriais revelam aumento de leucócitos e o esfregaço de sangue periférico aumento do número de células imaturas. O tratamento baseia-se na inibição da tirosina quinase.
  • Mielofibrose primária: neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada por fibrose da medula óssea e hematopoiese extramedular no baço e no fígado. Esta doença está associada a mutações em JAK2, CALR e MPL. Os achados clínicos são fadiga severa, esplenomegalia, hepatomegalia e anemia. O esfregaço de sangue periférico é leucoeritroblástico e contém precursores de leucócitos e hemácias, hemácias nucleadas e células em forma de lágrima. O diagnóstico é realizado através da avaliação da medula óssea e testes moleculares. O tratamento inclui o transplante de células hematopoiéticas alogénico e fármacos, como o ruxolitinib e fedratinib.
  • Policitemia Vera: uma produção excessiva desregulada de células estaminais hematopoiéticas, principalmente hemácias, apesar dos baixos níveis de EPO. Existe uma mutação de ganho de função no gene JAK2. A maioria dos doentes apresenta sintomas de hiperviscosidade. O tratamento inclui flebotomias, aspirina em doses baixas e agentes mielossupressores.
  • Trombocitemia essencial: uma proliferação de megacariócitos que geralmente ocorre por mutações JAK2, CALR e MPL resultando em trombocitose. As manifestações clínicas caracterizam-se por cefaleias, distúrbios visuais e eritromialgias. A contagem excessiva de plaquetas resulta em trombose e hemorragia. O tratamento visa a redução da contagem plaquetária (com fármacos como a hidroxiureia) e a diminuição do risco de trombose (com anticoagulação sistémica e/ou agentes antiplaquetários).

Referências

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