Leucemia Eosinofílica Crónica

Descripción General

Definición

La leucemia eosinofílica crónica, no especificada de otra manera es una neoplasia mieloproliferativa crónica poco frecuente tipificada por la expansión clonal eosinofílica en la médula ósea con aumento de blastos (< 20%).

Clasificación leucemia eosinofílica crónica, no especificada de otra manera

Basada en la eosinofilia:

• Hipereosinofilia: recuento absoluto de eosinófilos de ≥ 1,5 x 10⁹/L
• Síndrome hipereosinofílico: hipereosinofilia con daño orgánico asociado
  • Variantes mieloides del síndrome hipereosinofílico:
    • Leucemia eosinofílica crónica, no especificada de otra manera: hipereosinofilia con anomalía clonal comprobada o exceso de mieloblastos
    • Neoplasias mieloides/linfoides con eosinofilia y reordenamiento de PDGFRA, PDGFRB , FGFR1 o con PCM1-JAK2
  • Síndrome hipereosinofílico idiopático es el término apropiado si el síndrome eosinofílico tiene:
    • Ausencia de clonalidad comprobada o no asociada con blastos elevados
    • Ausencia de causas secundarias
  • Otras variantes clínicamente relevantes (e.g., variantes linfocíticas, variantes familiares)

La leucemia eosinofílica crónica, no especificada de otra manera, se clasifica en neoplasias mieloproliferativas crónicas (clasificación de la OMS):

• LMC
• Policitemia vera
• Mielofibrosis primaria
• Trombocitemia esencial
• Leucemia neutrofílica crónica
• Leucemia eosinofílica crónica, no especificada de otra manera
• Neoplasia mieloproliferativa, sin clasificar

Epidemiología y etiología

• Condición poco frecuente
• Debido a la dificultad de probar la clonalidad o distinguir la leucemia eosinofílica crónica, no especificada de otra manera del síndrome hipereosinofílico idiopático, se desconoce la prevalencia exacta.
• En alrededor del 10% de los pacientes, la eosinofilia se observa de manera incidental.
• Datos limitados sugieren la predilección masculina.

Fisiopatología

Hematopoyesis

La hematopoyesis comienza con una célula madre hematopoyética, que se incita a dividirse y diferenciarse con estímulos químicos apropiados (factores de crecimiento hematopoyéticos).

• Célula madre linfoide: da lugar a los linfocitos
• Célula madre mieloide: eventualmente se diferencia en plaquetas, eritrocitos, granulocitos (neutrófilos, basófilos, eosinófilos) y monocitos
  • IL-3 estimula la diferenciación de células madre hematopoyéticas multipotentes en células progenitoras mieloides.
  • Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) → diferenciación de progenitores mieloides a granulocitos (neutrófilos) y monocitos
  • IL-5 → diferenciación a eosinófilos
  • Trombopoyetina → diferenciación a trombocitos (plaquetas)
  • Eritropoyetina → diferenciación a eritrocitos

Eosinofilia

• La sobreproducción de eosinófilos en la médula ósea ocurre en la leucemia eosinofílica crónica, no especificada de otra manera, pero el mecanismo subyacente que facilita este proceso no está claro.
• Otras variantes asociadas con el síndrome hipereosinofílico tienen aberraciones cromosómicas asociadas (e.g., fusión de PDGFRA con otros genes, reordenamientos que involucran PDGFRB ).
• En teoría, se sospecha una actividad aumentada o una regulación defectuosa de la síntesis de eosinófilos.
• Con ↑ eosinófilos, sigue la infiltración de órganos → aumento de la fibrosis → daño y disfunción de tejidos y órganos

Presentación Clínica

• Inicio insidioso
• Síntomas constitucionales (fiebre, pérdida de peso, sudores nocturnos)
• Síntomas relacionados con:
  • Anemia: fatiga, palpitaciones
  • Trombocitopenia: hematomas, petequias
• Hepatoesplenomegalia
• Pueden tener síntomas superpuestos (asociados con la activación eosinofílica):
  • Angioedema
  • Dermatológicos: lesiones cutáneas, erupciones
  • Pulmonares/respiratorios: tos, asma
  • Gastrointestinales: gastroenteritis/diarrea
  • Reumatológicos: vasculitis, artralgia
  • Cardiacos:
    • Cardiomegalia, cardiomiopatía (la fibrosis endomiocárdica es la complicación más grave)
    • La afectación cardiaca es impredecible (no se correlaciona con el nivel de eosinofilia).
    • Se encuentran también en una variante diferente con fusión FIP1L1-PDGFRA
  • Neurológicos: neuropatía, pérdida de memoria

Diagnóstico

Diagnóstico

La leucemia eosinofílica crónica, no especificada de otra manera, es un diagnóstico de exclusión (requiere descartar otras afecciones eosinofílicas) y se define de acuerdo con los criterios de diagnóstico de la OMS:

• Cumple con los siguientes criterios:
  • Recuento eosinofílico: recuento absoluto de eosinófilos ≥ 1,5 x 10⁹/L
  • Recuento de blastos en sangre periférica: > 2 %
  • Recuento de células blásticas en la médula ósea: 5%–19% de todas las células nucleadas
  • Evidencia de clonalidad:
    • Detección de anormalidad citogenética clonal O
    • Por demostración de una expresión muy sesgada de los genes del cromosoma X.
• No cumple con los criterios de diagnóstico de la OMS para:
  • Otras neoplasias mieloproliferativas:
    • LMC
    • Policitemia vera
    • Trombotictemia esencial
    • Mielofibrosis primaria
    • Leucemia neutrofílica crónica
  • inv(16)(p13q22) o t(16;16)(p13;q22)
  • Síndrome mielodisplásico/neoplasia mieloproliferativa (leucemia mielomonocítica crónica o LMC atípica)
  • Variante linfocítica de la hipereosinofilia
• Sin reordenamiento de PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 o con PCM1-JAK2

Pruebas de laboratorio

• Características de laboratorio halladas en la leucemia eosinofílica crónica, no especificada de otra manera (que también se encuentran en otras variantes mieloides):
  • Hemograma y frotis de sangre periférica:
    • Eosinófilos: recuento absoluto de eosinófilos ≥ 1,5 x 10⁹/L
    • Anemia
    • Trombocitopenia
    • Precursores de leucocitos circulantes
  • Vitamina sérica B₁₂ (elevada)
  • Biopsia de médula ósea: médula hipercelular con incremento marcado de los precursores de eosinófilos y de los eosinófilos (maduración ordenada)
• Verificar los estudios de anomalías cromosómicas o genéticas para descartar otros trastornos:
  • BCR-ABL /cromosoma Filadelfia
  • PDGFRA
  • PDGFRB
  • PCM1-JAK2
  • FGFR1
• Evaluar la afectación de órganos diana según la presentación:
  • Panel metabólico
  • Perfil hepático
  • Ecocardiograma
  • Imagenología:
    • Ecocardiograma
    • Radiografía/TC de tórax
    • TC de abdomen

Tratamiento

• Objetivos de la terapia:
  • Reducción del recuento absoluto de eosinófilos: mantener por debajo de 1.500 células/μl (para evitar daños en los órganos diana)
  • Mejora de los signos y síntomas.
  • Prevención de la progresión de la enfermedad
• Curso clínico de la leucemia eosinofílica crónica, no especificada de otra manera:
  • El curso es variable.
  • Se observa transformación a leucemia aguda
• Tratamiento:
  • Debido a la rareza y la variabilidad en el curso de la enfermedad, el tratamiento óptimo no está claro.
  • Abordaje inicial: corticoides (terapia de primera línea, como en el síndrome hipereosinfílico idiopático)
  • Casos refractarios a esteroides:
    • Agentes quimioterapéuticos: hidroxiurea, ciclofosfamida, vincristina
    • Interferón-α
  • Algunos pacientes pueden beneficiarse de una prueba de imatinib, un inhibidor de la tirosina quinasa (que es eficaz para las variantes del síndrome hipereosinofílico positivas para PDGFRA).
  • Otras terapias que han demostrado cierta eficacia:
    • Anti-IL-5 (mepolizumab)
    • Anti-CD52 (alemtuzumab)

Diagnóstico Diferencial

Otras eosinofilias

• Eosinofilia secundaria: Un fenómeno reactivo derivado de citoquinas (IL-5). A nivel mundial, las enfermedades parasitarias son la causa predominante, pero en los países desarrollados, las enfermedades alérgicas son la etiología más común. Los signos y síntomas son constitucionales y se pueden observar presentaciones dependiendo a la afectación de órganos diana. Las pruebas de diagnóstico son hemograma con diferencial, química sanguínea y potencial evaluación mediante aspirado de médula ósea. El tratamiento es con esteroides, evitando el agente desencadenante subyacente e intervenciones de soporte.
• Leucemia eosinofílica aguda: Una enfermedad neoplásica caracterizada por un marcado aumento en el número de eosinófilos inmaduros (a diferencia de la leucemia eosinofílica crónica, no especificada de otra manera) en la sangre y/o la médula, > 10% formas blásticas en médula ósea e infiltración de tejidos (sistema nervioso y hueso) con formas eosinofílicas inmaduras. También se observan anemia, trombocitopenia, hepatoesplenomegalia y susceptibilidad a infecciones. El diagnóstico se realiza mediante los antecedentes y los hallazgos del examen físico junto con evaluaciones sanguíneas y de médula ósea. El tratamiento es con quimioterapia y trasplante de células madre hematopoyéticas.
• Mastocitosis sistémica con eosinofilia: Un tipo de enfermedad de los mastocitos causada por la acumulación de mastocitos funcionalmente defectuosos, asociada con mutaciones de KIT (a menudo KIT D816V) en la mayoría de los pacientes. Se observa una erupción cutánea característica (urticaria pigmentosa) y síntomas gastrointestinales junto con hepatoesplenomegalia. El diagnóstico se realiza mediante las lesiones cutáneas características y densos infiltrados de mastocitos en la médula ósea o en órganos extracutáneos. Las pruebas muestran triptasa sérica elevada y la detección de una mutación positiva para KIT D816V. El tratamiento es con corticosteroides, intervenciones sintomáticas y diferentes agentes (midostaurina, hidroxiurea y otros en diferentes entornos).
• Eosinofilia mutada en PDGFRA: Eosinofilia prominente con receptores de factor de crecimiento derivados de plaquetas α ( PDGFRA en el cromosoma 4q12) y β ( PDGFRB en el cromosoma 5q31-q32) afectados por mutaciones activadoras. Los estudios genéticos en casos con hipereosinofilia ayudan a distinguir estas condiciones. Tanto los trastornos relacionados con PDGFRA como con PDGFRB responden al imatinib.

Otras neoplasias mieloproliferativas crónicas

• Leucemia mieloide crónica: Una proliferación maligna de los leucocitos, un trastorno mieloproliferativo con una diferenciación bastante normal. La patología subyacente implica la translocación de material genético que da como resultado un cromosoma Filadelfia con producción desregulada de la tirosina cinasa. Los síntomas incluyen malestares constitucionales, saciedad temprana, hipersensibilidad esternal y hepatoesplenomegalia. Los estudios de laboratorio muestran leucocitosis y un frotis periférico con un mayor número de células inmaduras. El tratamiento se centra en la inhibición de la tirosina quinasa.
• Mielofibrosis primaria: Una neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada por fibrosis de la médula ósea y hematopoyesis extramedular en el bazo y el hígado. La condición está relacionada con mutaciones en JAK2, CALR y MPL. Los hallazgos clínicos son fatiga intensa, esplenomegalia, hepatomegalia y anemia. El frotis periférico es leucoeritroblástico y contiene precursores leucocitarios y eritrocitos nucleados y dacriocitos. El diagnóstico se realiza mediante examen de médula ósea y pruebas moleculares. El tratamiento incluye el trasplante alogénico de células hematopoyéticas y los medicamentos ruxolitinib y fedratinib.
• Policitemia vera: Una sobreproducción no regulada de células madre hematopoyéticas, principalmente los eritrocitos, a pesar de los bajos niveles de eritropoyetina. Existe una mutación de ganancia de función en el gen JAK2. La mayoría de los pacientes presentan síntomas de hiperviscosidad. El tratamiento incluye flebotomía, aspirina en dosis bajas y terapias mielosupresoras.
• Trombocitemia esencial: Una proliferación de megacariocitos generalmente debido a JAK2, CALR, y mutaciones de MPL que dan como resultado trombocitosis. Las manifestaciones clínicas son cefaleas, alteraciones visuales y eritromelalgia. Los recuentos excesivos de plaquetas provocan tanto trombosis como hemorragias. El objetivo del tratamiento es reducir el recuento de plaquetas (con medicamentos como la hidroxiurea) y disminuir el riesgo de trombosis (mediante anticoagulación sistémica y/o agentes antiplaquetarios).