Leucemia Eosinofílica Crónica

Descrição Geral

Definição

A leucemia eosinofílica crónica, não especificada (LEC-NE) é uma neoplasia mieloproliferativa crónica rara caracterizada pela expansão clonal eosinofílica na medula óssea com aumento de blastos (< 20%).

Classificação da LEC-NE

Com base em eosinofilias:

• Hipereosinofilia: contagem absoluta de eosinófilos ≥ 1,5 x 10⁹/L
• Síndrome hipereosinofílica (SHE) : hipereosinofilia com lesão de órgão associada
  • Variantes mielóides de SHE:
    • LEC-NE: hipereosinofilia com anomalia clonal comprovada ou excesso de mieloblastos
    • Neoplasias mielóides/linfóides com eosinofilia e rearranjo de PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 ou com PCM1-JAK2
  • SHE idiopática é o termo apropriado se SHE:
    • Sem clonalidade comprovada ou não associada a aumento de blastos
    • Sem causas secundárias
  • Outras variantes clinicamente relevantes (e.g., variantes linfocíticas, variantes familiares)

A LEC-NE integra a categoria de neoplasias mieloproliferativas crónicas (classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS)):

• Leucemia mielóide crónica (LMC)
• Policitemia vera ( PV PV Polycythemia vera (PV) is a chronic myeloproliferative neoplasm characterized by the overproduction of rbcs. In addition, the wbc and platelet counts are also increased, which differentiate pv from erythrocytosis seen with chronic hypoxia and other chronic conditions. Polycythemia Vera)
• Mielofibrose primária (MFP)
• Trombocitemia essencial (TE)
• Leucemia neutrofílica crónica (LNC)
• LEC-NE
• Neoplasia mieloproliferativa, não classificada

Epidemiologia e etiologia

• Doença rara
• Pela dificuldade em comprovar a clonalidade ou distinguir a LEC-NE da SHE idiopática, a prevalência exata é desconhecida.
• Em cerca de 10% dos doentes, a eosinofilia é detetada incidentalmente.
• Dados limitados sugerem predileção pelo sexo masculino.

Fisiopatologia

Hematopoiese

A hematopoiese inicia-se com uma célula estaminal hematopoiética, estimulada a dividir-se e a diferenciar-se com estímulos químicos apropriados (fatores de crescimento hemopoiéticos).

• Célula estaminal linfóide: dá origem a linfócitos
• Célula estaminal mielóide: eventualmente diferencia-se em plaquetas, eritrócitos, granulócitos (neutrófilos, basófilos, eosinófilos) e monócitos
  • A IL-3 estimula a diferenciação de células estaminais hematopoéticas multipotentes em células progenitoras mielóides.
  • Fator estimulador de colónias de granulócitos e macrófagos ( GM-CSF GM-CSF An acidic glycoprotein of mw 23 kda with internal disulfide bonds. The protein is produced in response to a number of inflammatory mediators by mesenchymal cells present in the hemopoietic environment and at peripheral sites of inflammation. GM-CSF is able to stimulate the production of neutrophilic granulocytes, macrophages, and mixed granulocyte-macrophage colonies from bone marrow cells and can stimulate the formation of eosinophil colonies from fetal liver progenitor cells. GM-CSF can also stimulate some functional activities in mature granulocytes and macrophages. White Myeloid Cells: Histology, pela sigla em inglês) → diferenciação de progenitores mielóides em granulócitos (neutrófilos) e monócitos
  • IL-5 → diferenciação em eosinófilos
  • Trombopoietina (TPO) → diferenciação em trombócitos (plaquetas)
  • Eritropoietina ( EPO EPO Glycoprotein hormone, secreted chiefly by the kidney in the adult and the liver in the fetus, that acts on erythroid stem cells of the bone marrow to stimulate proliferation and differentiation. Erythrocytes: Histology) → diferenciação em eritrócitos/glóbulos vermelhos (GVs)

Eosinofilia

• Na LEC-NE ocorre produção excessiva de eosinófilos na medula óssea, mas o mecanismo subjacente que facilita este processo não está claro.
• Outras variantes associadas a SHE apresentam aberrações cromossómicas (e.g., fusão PDGFRA com outros genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure, rearranjos associados a PDGFRB).
• Teoricamente, existe a suspeita de atividade aumentada ou regulação defeituosa da síntese de eosinófilos.
• Com o ↑ eosinófilos, ocorre infiltração de órgãos → intensificação da fibrose → dano e disfunção de tecidos e órgãos

Apresentação Clínica

• Início insidioso
• Sintomas constitucionais (febre, perda ponderal, suores noturnos)
• Sintomas associados a:
  • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types: fadiga, palpitações
  • Trombocitopenia: hematomas, petéquias
• Hepatoesplenomegalia
• Podem existir sintomas sobrepostos (associados à ativação eosinofílica):
  • Angioedema Angioedema Angioedema is a localized, self-limited (but potentially life-threatening), nonpitting, asymmetrical edema occurring in the deep layers of the skin and mucosal tissue. The common underlying pathophysiology involves inflammatory mediators triggering significant vasodilation and increased capillary permeability. Angioedema
  • Dermatológicos: lesões cutâneas, erupções cutâneas
  • Pulmonares/respiratórios: tosse, asma ASMA Autoimmune Hepatitis
  • Gastrointestinais: gastroenterite/diarreia
  • Reumatológicos: vasculite, artralgias
  • Cardíacos:
    • Cardiomegalia, cardiomiopatia (fibrose endomiocárdica é a complicação mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome grave)
    • O envolvimento cardíaco é imprevisível (sem correlação com o nível de eosinofilia).
    • Também são possíveis numa variante diferente com a fusão FIP1L1-PDGFRA
  • Neurológicos: neuropatia, perda de memória

Diagnóstico

Diagnóstico

A leucemia eosinofílica crónica, não especificada, é um diagnóstico de exclusão (requer a exclusão de outras condições eosinofílicas), sendo definida segundo os critérios de diagnóstico da OMS:

• Cumpre os seguintes critérios:
  • Contagem de eosinófilos: contagem absoluta de eosinófilos ≥ 1,5 x 10⁹/L
  • Contagem de blastos no sangue periférico: > 2%
  • Contagem de células blásticas na medula óssea: 5%–19% de todas as células nucleadas
  • Evidência de clonalidade:
    • Deteção de anomalias citogenéticas clonais OU
    • Demonstração de expressão muito distorcida de genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure do cromossoma X
• Não cumpre os critérios de diagnóstico da OMS para:
  • Outras neoplasias mieloproliferativas:
    • LMC
    • PV PV Polycythemia vera (PV) is a chronic myeloproliferative neoplasm characterized by the overproduction of rbcs. In addition, the wbc and platelet counts are also increased, which differentiate pv from erythrocytosis seen with chronic hypoxia and other chronic conditions. Polycythemia Vera
    • TE
    • MFP
    • LNC
  • inv(16)(p13q22) ou t(16;16)(p13;q22)
  • Síndrome mielodisplásica/neoplasia mieloproliferativa (leucemia mielomonocítica crónica ou LMC atípica)
  • Variante linfocítica de hipereosinofilia
• Sem rearranjo de PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 ou com PCM1-JAK2

Exames

• Resultados de análises laboratoriais na LEC-NE (também podem ser semelhantes noutras variantes mielóides):
  • Hemograma e esfregaço de sangue periférico:
    • Eosinófilos: contagem absoluta de eosinófilos ≥ 1,5 x 10⁹/L
    • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types
    • Trombocitopenia
    • Precursores de leucócitos circulantes
  • Vitamina B₁₂ sérica (elevada)
  • Biópsia de medula óssea: medula hipercelular com aumento acentuado de precursores de eosinófilos e eosinófilos (maturação ordenada)
• Verificar se existem estudos de anomalias cromossómicas ou genéticas para exclusão de outras doenças:
  • BCR-ABL/cromossoma Filadélfia
  • PDGFRA
  • PDGFRB
  • PCM1-JAK2
  • FGFR1
• Avaliar o envolvimento de órgão-alvo, dependendo da apresentação:
  • Painel metabólico
  • Perfil hepático
  • Ecocardiograma
  • Imagiologia:
    • Ecocardiograma
    • Raio-X/TC de tórax
    • TC abdominal

Tratamento

• Objetivos do tratamento:
  • Redução da contagem absoluta de eosinófilos: manter abaixo de 1.500 células/μL (para evitar danos nos órgãos-alvo)
  • Melhoria de sinais e sintomas
  • Prevenção da progressão da doença
• Curso clínico da LEC-NE:
  • A evolução é variável.
  • Observa-se transformação em leucemia aguda
• Tratamento:
  • Por ser uma doença rara e apresentar um curso clínico variável, o tratamento ideal não é claro.
  • Abordagem inicial: corticosteróides (tratamento de 1.ª linha, como na SHE idiopática)
  • Casos refratários a corticosteróides:
    • Agentes de quimioterapia: hidroxiureia, ciclofosfamida, vincristina
    • Interferão-α
  • Alguns doentes podem beneficiar de terapêutica experimental com imatinib Imatinib A tyrosine kinase inhibitor and antineoplastic agent that inhibits the bcr-abl kinase created by chromosome rearrangements in chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia, as well as pdg-derived tyrosine kinases that are overexpressed in gastrointestinal stromal tumors. Targeted and Other Nontraditional Antineoplastic Therapy, um inibidor da tirosina quinase (eficaz para variantes de SHE positivas para PDGFRA).
  • Outras terapêuticas que revelaram alguma eficácia:
    • Anti-IL-5 ( mepolizumab Mepolizumab Asthma Drugs)
    • Anti-CD52 (alemtuzumab)

Diagnóstico Diferencial

Outras eosinofilias

• Eosinofilia secundária: fenómeno reativo derivado de citocinas (IL-5). Em todo o mundo, as doenças parasitárias são a causa predominante, mas, nos países desenvolvidos, as doenças alérgicas são a etiologia mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum. Os sinais e sintomas são constitucionais e os doentes podem apresentar-se com envolvimento de órgãos-alvo. O diagnóstico é realizado com hemograma completo com contagem diferencial, bioquímica e potencial aspiração de medula óssea. O tratamento é realizado com corticosteróides, evitando o agente incitante subjacente e intervenções de suporte.
• Leucemia eosinofílica aguda: uma doença neoplásica caracterizada por um aumento acentuado no número de eosinófilos imaturos (ao contrário da LEC) no sangue e/ou medula, formação de > 10% de blastos na medula óssea e infiltração de tecidos (sistema nervoso e osso) com formas imaturas de eosinófilos. É possível observar anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types, trombocitopenia, hepatoesplenomegalia e suscetibilidade a infeções. O diagnóstico é realizado pela história clínica e achados ao exame objetivo, com análises sanguíneas e avaliação da medula óssea. O tratamento é realizado com quimioterapia e transplante de células estaminais hematopoiéticas.
• Mastocitose sistémica com eosinófilia: uma forma de doença mastocitária causada pela acumulação de mastócitos funcionalmente defeituosos, associada a mutações KIT (frequentemente KIT D816V) na maioria dos doentes. Observa-se uma erupção cutânea característica (urticária pigmentosa) e sintomas gastrointestinais com hepatoesplenomegalia. O diagnóstico é realizado pelas lesões cutâneas características e infiltrados densos de mastócitos na medula ou em órgãos extracutâneos. Os testes Testes Gonadal Hormones revelam triptase sérica elevada e mutação positiva para KIT D816V. O tratamento é realizado com corticosteróides, intervenções sintomáticas e diferentes agentes (midostaurina, hidroxiureia e outros em diferentes contextos).
• Eosinofilia com mutação PDGFRA: eosinofilia proeminente por mutações ativadoras que afetam os recetores de fator de crescimento derivados de plaquetas α (PDGFRA no cromossoma 4q12) e β (PDGFRB no cromossoma 5q31-q32). Estudos genéticos em casos de hipereosinofilia ajudam na distinção destas doenças. Ambas as doenças associadas ao PDGFRA e PDGFRB respondem ao imatinib Imatinib A tyrosine kinase inhibitor and antineoplastic agent that inhibits the bcr-abl kinase created by chromosome rearrangements in chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia, as well as pdg-derived tyrosine kinases that are overexpressed in gastrointestinal stromal tumors. Targeted and Other Nontraditional Antineoplastic Therapy.

Outras neoplasias mieloproliferativas crónicas

• Leucemia mieloide crónica: uma proliferação maligna de leucócitos, uma doença mieloproliferativa com diferenciação relativamente normal. A patologia subjacente envolve a translocação de material genético que resulta num cromossoma Filadélfia com produção desregulada de tirosina quinase. Os sintomas incluem queixas constitucionais, saciedade precoce, desconforto esternal e hepatoesplenomegalia. As análises laboratoriais revelam aumento de leucócitos e o esfregaço de sangue periférico aumento do número de células imaturas. O tratamento baseia-se na inibição da tirosina quinase.
• Mielofibrose primária: neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada por fibrose da medula óssea e hematopoiese extramedular no baço e no fígado. Esta doença está associada a mutações em JAK2, CALR e MPL. Os achados clínicos são fadiga severa, esplenomegalia, hepatomegalia e anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types. O esfregaço de sangue periférico é leucoeritroblástico e contém precursores de leucócitos e hemácias, hemácias nucleadas e células em forma de lágrima. O diagnóstico é realizado através da avaliação da medula óssea e testes Testes Gonadal Hormones moleculares. O tratamento inclui o transplante de células hematopoiéticas alogénico e fármacos, como o ruxolitinib Ruxolitinib Targeted and Other Nontraditional Antineoplastic Therapy e fedratinib.
• Policitemia Vera: uma produção excessiva desregulada de células estaminais hematopoiéticas, principalmente hemácias, apesar dos baixos níveis de EPO EPO Glycoprotein hormone, secreted chiefly by the kidney in the adult and the liver in the fetus, that acts on erythroid stem cells of the bone marrow to stimulate proliferation and differentiation. Erythrocytes: Histology. Existe uma mutação de ganho de função no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics JAK2. A maioria dos doentes apresenta sintomas de hiperviscosidade. O tratamento inclui flebotomias, aspirina em doses baixas e agentes mielossupressores.
• Trombocitemia essencial: uma proliferação de megacariócitos que geralmente ocorre por mutações JAK2, CALR e MPL resultando em trombocitose. As manifestações clínicas caracterizam-se por cefaleias, distúrbios visuais e eritromialgias. A contagem excessiva de plaquetas resulta em trombose e hemorragia. O tratamento visa a redução da contagem plaquetária (com fármacos como a hidroxiureia) e a diminuição do risco de trombose (com anticoagulação sistémica e/ou agentes antiplaquetários).