Lesão Celular Isquémica

Descrição Geral

Definição

A lesão celular isquémica é um dano resultante de uma diminuição do fluxo sanguíneo, que leva à hipoxia, à falta de nutrientes e à acumulação de metabolitos tóxicos.

• Hipoxia: diminuição do fornecimento de oxigénio (o fluxo sanguíneo mantém-se frequentemente)
• Lesão por reperfusão: dano nos tecidos causado pela restauração do suprimento sanguíneo após um evento isquémico

Lesão celular

Num contexto de lesão celular, ou as células não se conseguem adaptar ou excede-se a resposta adaptativa máxima a estímulos fisiológicos ou patológicos.

A isquemia e a lesão de reperfusão são duas causas de estímulos que levam à lesão e à morte celular.

Outros estímulos danosos incluem causas físicas como traumatismos ou radiação, produtos químicos, perda de nutrientes críticos e mutações.

Fases de lesão e morte celular:

• Lesões reversíveis: danos na célula → depleção de ATP → fuga de iões → desequilíbrio iónico → edema da célula e dos organelos
• Lesão irreversível:
  • O limiar de reversibilidade para a célula foi ultrapassado e não é possível restaurar a função celular.
  • A célula fica condicionada a morte celular.
• Morte celular (através de processos como necrose e apoptose)

Morte celular

Necrose (causa mais comum):

• Não-fisiológica
• Morte celular descontrolada após lesão irreversível
• Os danos da membrana provocam um influxo de cálcio → edema dos organelos → libertação de enzimas digestivas, que leva a:
  • Picnose: encolhimento nuclear
  • Cariorrexis: fragmentação nuclear
  • Cariólise: desvanecimento nuclear

Apoptose (pequena percentagem):

• Morte celular programada
• Ativada pela libertação de moléculas pró-apoptóticas das mitocôndrias (resposta fisiológica)
• Vias extrínsecas:
  • Fas (CD95) → Fas ligando (FasL)
  • Fator de necrose tumoral (TNF)-α → recetor de TNF 1 (TNR1)
• Via intrínseca (via mitocondrial):
  • Danos no DNA → p53 ativado → paragem do ciclo celular → p53 ativa a apoptose
  • ↑ proteínas proapoptóticas (por exemplo, BAK e BAX), ↓ proteínas anti-apoptóticas (por exemplo, Bcl-2) → mitocôndrias libertam citocromo c
  • O citocromo c liga-se à protease-ativadora de apoptose (APAF)-1 → ativação de caspase e endonuclease
• Via de perforina/granzima:
  • Utilizada pelas células T citotóxicas e pelas células NK (natural killer)
  • A perforina cria poros em células-alvo, que permitem a entrada de granzimas tipo caspase.

As células mortas são substituídas por fosfolípidos e mielina, resultando na clarificação ou fagocitose por macrófagos.

Lesão Isquémica

Isquemia

As lesões por isquemia podem dever-se a:

• ↓ Fornecimento de sangue: obstrução arterial mecânica (mais comum):
  • Aterosclerose: acumulação de placa nas paredes arteriais
  • Tromboembolismo: bloqueio de um vaso sanguíneo por um coágulo embolizado de outra local do corpo
• ↓ Drenagem venosa sanguínea: o fluxo venoso para:
  • Trombose venosa profunda: coágulo de sangue nas veias profundas
  • Doença venosa periférica: estenose venosa progressiva
• Choque:
  • Distúrbio que ameaça a vida devido à falta de fluxo sanguíneo
  • 4 tipos principais:
    • Hipovolémico: ↓ volume intravascular (por exemplo, perda de sangue)
    • Cardiogénico: ↓ função do ventrículo esquerdo (por exemplo, insuficiência cardíaca)
    • Distributivo: séptico (de sépsis), neurogénico (por exemplo, lesão da medula espinhal) ou anafilático
    • Obstrutivo: perda de débito cardíaco (por exemplo, pneumotórax de tensão/tamponamento ou embolismo pulmonar)

Mecanismo de lesão

• ↓ Disponibilidade de oxigénio (interrupção do metabolismo aeróbio) → produção reduzida de ATP → falência de sistemas dependentes de energia:
  • A bomba Na⁺-K⁺ (Na⁺, K⁺-ATPase) da membrana plasmática entra em falência → o sódio entra na célula → edema celular
  • O metabolismo anaeróbio compensa a perda de ATP → depleção de glicogénio → ↑ ácido lático → ↓ pH intracelular → enzimas afetadas
  • Enzimas danificadas levam à redução da síntese proteica → destacamento dos ribossomas
• Alterações microscópicas:
  • Perda de microvilosidades e formação de “bolhas” no citoplasma e na membrana celular
  • Edema da célula e dos organelos
• As células começam a perder funcionalidades.
• ↑ Concentrações intracelulares de água, sódio e cloreto, mas ↓ potássio
• Todas as alterações são reversíveis se a perfusão e a oxigenação forem restauradas.
• Se a isquemia persistir, o tecido sucumbe a lesões irreversíveis e à morte.

Lesão de Reperfusão

Reperfusão

• Restauração do fluxo sanguíneo após um evento isquémico
• Pode alcançar-se recuperação (especialmente com lesões reversíveis).
• Pode paradoxalmente agravar a lesão e levar à morte celular → lesão de isquemia-reperfusão:
  • A reperfusão pode exacerbar os danos e danificar órgãos distantes quando são libertados mediadores para a corrente sanguínea.
  • Uma consideração clinicamente significativa no tratamento no enfarte do miocárdio e do acidente vascular cerebral

Mecanismo de lesão

A perfusão é restaurada, o que traz vias prejudiciais:

• Stress oxidativo: ↑ produção de espécies reativas de oxigénio (ROS) ou radicais livres (moléculas com um eletrão não emparelhado na órbita externa):
  • Produzidas a partir de leucócitos e de células danificadas
  • ↑ Devido aos danos mitocondriais e à incapacidade de reduzir o oxigénio (compromisso dos mecanismos antioxidantes pela isquemia)
• Sobrecarga de cálcio intracelular:
  • ↑ Cálcio → abertura do poro de transição da permeabilidade mitocondrial (mPTP) → depleção de ATP
  • ↑ Cálcio → enzimas celulares (por exemplo, protease, fosfolipase, ATPase, endonuclease) → danos membranares e nucleares
• Leucócitos e citocinas → recrutam mais células imunitárias → ↑ inflamação (“inflamação estéril”)
• Ativação do sistema de complemento → proteínas do complemento ligam-se aos tecidos isquémicos com anticorpos → ↑ inflamação

A combinação dos mecanismos induz:

• Danos no DNA, nas proteínas estruturais e nos lípidos
• Ativação adicional de cascatas pró-inflamatórias e pró-trombóticas

A arquitetura celular é perdida e segue-se a morte celular.

Relevância Clínica

Danos isquémicos

• Enfarte: área de células necróticas num órgão, decorrente principalmente de hipoxia e isquemia:
  • Enfarte vermelho ou “hemorrágico”:
    • Afeta órgãos com suprimento de sangue múltiplo ou com parênquima pouco firme, que permite que o sangue extravaze para o tecido (por exemplo, os pulmões)
    • Enfartes venosos: a veia está bloqueada, mas a artéria fornece sangue.
    • Lesão por reperfusão: a restauração do fluxo sanguíneo causa extravazamento de sangue através dos vasos danificados.
  • Enfarte pálido/branco ou “anémico”: lesão de órgãos com um suprimento arterial único ou um parênquima sólido (por exemplo, rim, coração)
• Tempo de tolerância isquémica: tempo para desenvolver danos irreversíveis nos tecidos após uma lesão isquémica:
  • Cérebro:
    • O órgão mais suscetível à isquemia
    • O que demora menos tempo antes que ocorra lesão irreversível
  • Os órgãos mais suscetíveis à redução do suprimento de sangue após o cérebro: o coração/miocárdio é o 2º e os rins são o 3º.
  • Tanto a pele como o músculo esquelético toleram períodos de isquemia mais longos:
    • Muitas vezes visto na aplicação emergente de torniquetes (por vezes durante horas) com poucas lesões nos tecidos
    • A libertação (após as primeiras 2 horas) seguida da reaplicação da compressão produz lesões mínimas.
• Anatomicamente, alguns órgãos têm áreas de irrigação dupla (zonas de fronteira):
  • As regiões têm suprimento de sangue duplo, mas estão localizadas no ponto mais distal das artérias.
  • Suscetíveis a isquemia

Cérebro

• Com alta atividade metabólica e baixas reservas de carboidratos, o cérebro tem a maior suscetibilidade à isquemia.
• A isquemia ocorre quando um trombo ou um êmbolo (AVC isquémico) reduz o fluxo sanguíneo:
  • A sobrevivência do tecido depende de:
    • Circulação colateral
    • Duração da isquemia
    • Grau e rapidez da interrupção do fluxo sanguíneo
  • Os neurónios morrem em 5 minutos no caso de bloqueio completo.
• Áreas de suprimento duplo:
  • As zonas de fronteira entre territórios arteriais
  • A área entre a distribuição das artérias cerebrais anterior e média está em maior risco.
  • Os enfartes desenvolvem-se após uma hipotensão significativa.

Coração

• No cenário de isquemia severa:
  • A lesão no miocárdio é potencialmente reversível num período de 30 minutos.
  • A viabilidade diminui progressivamente após 30 minutos; a irreversibilidade ocorre 6-12 horas mais tarde.
• O tecido mais susceptível no coração é o músculo subendocárdico do ventrículo esquerdo.
• Os danos da isquemia cardíaca levam a:
  • Angina estável:
    • A angina (dor retroesternal) diminui com 15 minutos de descanso ou com a administração de nitroglicerina.
    • Derivado de uma disparidade entre as necessidades miocárdicas de oxigénio e o suprimento de oxigénio.
  • Síndrome coronária aguda:
    • Angina instável ou crescendo: Angina com duração de > 20 minutos em repouso ou com esforço mínimo (os níveis de troponina são normais).
    • Enfarte do miocárdio sem elevação do segmento ST (NSTEMI):
      • Enfarte do miocárdio com angina e aumento das troponinas
      • Não associado à elevação do segmento ST no ECG
    • STEMI: enfarte do miocárdio com angina e elevação do segmento ST no ECG

Rim

• Vulnerável devido a:
  • Uma quantidade significativa do débito cardíaco (25%) move-se para os rins
  • Fornecimento limitado de sangue colateral de locais extrarrenais
  • Alta atividade metabólica
• Apresenta enfarte pálido/branco quando ocorrem danos isquémicos
• A isquemia pode ocorrer em casos de:
  • Hipotensão
  • Sépsis
  • Cirurgia
• Interrupção por obstrução completa do fornecimento de sangue em caso de:
  • Doença cardioembólica (por exemplo, fibrilhação auricular)
  • Lesão da artéria renal
  • Estados de hipercoagulabilidade
• Áreas mais afetadas:
  • Túbulos proximais (segmento S3): capacidade mínima para produzir energia em condições anaeróbias
  • A porção grossa do ramo ascendente da ansa de Henle (medular)

Fígado

• Com uma vasculatura complexa e elevada atividade metabólica, a lesão hepática resulta de uma hipoperfusão grave.
• Pode ocorrer com uma interrupção do suprimento de sangue para o fígado:
  • Crise hepáticas na drepanocitose
  • Trombose da artéria hepática
  • Outras situações clínicas sistémicas (por exemplo, choque, insuficiência respiratória)
• Interrupção do suprimento hepático de sangue manifesta-se com:
  • Elevação de transaminases
  • Ocasionalmente com sintomas GI (por exemplo, náuseas, dores abdominais)
• Muitas vezes acompanhado por hipoperfusão de outros órgãos terminais (por exemplo, isquemia renal que se apresenta como ↑ creatinina)
• Área mais afetada: zona 3 (área mais próxima da veia central e em torno desta)

Intestino

• Extensa circulação colateral (proteção contra a hipoperfusão)
• Mesmo que o fluxo de sangue mesentérico diminua 75% durante um período até 12 horas, a lesão é mínima devido à circulação colateral.
• Fontes de isquemia:
  • Oclusão arterial mesentérica (trombose ou embolia)
  • Trombose venosa (↑ resistência do fluxo venoso → edema intestinal e isquemia)
  • Isquemia mesentérica não oclusiva (hipoperfusão esplâncnica)
• Áreas de supriemento duplo (intestino grosso): ângulo esplénico:
  • Fornecimento de sangue a partir dos ramos terminais da artéria mesentérica superior
  • Ponto de Griffiths: área de fragilidade 
• Junção retossigmóide:
  • Suprimento de sangue a partir dos ramos terminais da artéria mesentérica inferior
  • Ponto de Sudeck: área de fraqueza