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Lesão Celular Isquémica

A lesão celular isquémica é a lesão de uma célula que resulta da redução do fluxo sanguíneo. O processo envolve hipoxia por interrupção do fornecimento de sangue, falta de nutrientes e acumulação de metabolitos tóxicos. Os danos celulares podem ser reversíveis (a função regressa quando o fluxo sanguíneo recomeça) ou irreversíveis (o limiar de reversibilidade já foi ultrapassado). Apesar de o fluxo sanguíneo poder ser restaurado e permitir a recuperação celular, é possível haver lesão de reperfusão em tecidos previamente isquémicos. Ao produzir sobrecarga de cálcio, stress oxidativo e mecanismos inflamatórios envolvendo células imunes, citocinas e o sistema de complemento, a reperfusão também pode levar à morte celular (muitas vezes por necrose). A suscetibilidade à isquemia é afetada por diferentes fatores, que incluem uma atividade metabólica elevada, a presença de circulação colateral, áreas com duplicação do suprimento sanguíneo e a magnitude da isquemia. O órgão mais suscetível à isquemia é o cérebro. Outros órgãos suscetíveis incluem o coração, os rins, o fígado e o intestino grosso.

Última atualização: Jul 12, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

A lesão celular isquémica é um dano resultante de uma diminuição do fluxo sanguíneo, que leva à hipoxia, à falta de nutrientes e à acumulação de metabolitos tóxicos.

  • Hipoxia: diminuição do fornecimento de oxigénio (o fluxo sanguíneo mantém-se frequentemente)
  • Lesão por reperfusão: dano nos tecidos causado pela restauração do suprimento sanguíneo após um evento isquémico

Lesão celular

Num contexto de lesão celular, ou as células não se conseguem adaptar ou excede-se a resposta adaptativa máxima a estímulos fisiológicos ou patológicos.

A isquemia e a lesão de reperfusão são duas causas de estímulos que levam à lesão e à morte celular.

Outros estímulos danosos incluem causas físicas como traumatismos ou radiação, produtos químicos, perda de nutrientes críticos e mutações.

Fases de lesão e morte celular:

  • Lesões reversíveis: danos na célula → depleção de ATP → fuga de iões → desequilíbrio iónico → edema da célula e dos organelos
  • Lesão irreversível:
    • O limiar de reversibilidade para a célula foi ultrapassado e não é possível restaurar a função celular.
    • A célula fica condicionada a morte celular.
  • Morte celular (através de processos como necrose e apoptose)

Morte celular

Necrose (causa mais comum):

  • Não-fisiológica
  • Morte celular descontrolada após lesão irreversível
  • Os danos da membrana provocam um influxo de cálcio → edema dos organelos → libertação de enzimas digestivas, que leva a:
    • Picnose: encolhimento nuclear
    • Cariorrexis: fragmentação nuclear
    • Cariólise: desvanecimento nuclear

Apoptose (pequena percentagem):

  • Morte celular programada
  • Ativada pela libertação de moléculas pró-apoptóticas das mitocôndrias (resposta fisiológica)
  • Vias extrínsecas:
    • Fas (CD95) → Fas ligando (FasL)
    • Fator de necrose tumoral (TNF)-α → recetor de TNF 1 (TNR1)
  • Via intrínseca (via mitocondrial):
    • Danos no DNA → p53 ativado → paragem do ciclo celular → p53 ativa a apoptose
    • ↑ proteínas proapoptóticas (por exemplo, BAK e BAX), ↓ proteínas anti-apoptóticas (por exemplo, Bcl-2) → mitocôndrias libertam citocromo c
    • O citocromo c liga-se à protease-ativadora de apoptose (APAF)-1 → ativação de caspase e endonuclease
  • Via de perforina/granzima:
    • Utilizada pelas células T citotóxicas e pelas células NK (natural killer)
    • A perforina cria poros em células-alvo, que permitem a entrada de granzimas tipo caspase.

As células mortas são substituídas por fosfolípidos e mielina, resultando na clarificação ou fagocitose por macrófagos.

Differences between apoptosis and necrosis at structural level

Diferenças entre a apoptose e a necrose, a nível estrutural

Imagem por Lecturio.

Lesão Isquémica

Isquemia

As lesões por isquemia podem dever-se a:

  • ↓ Fornecimento de sangue: obstrução arterial mecânica (mais comum):
    • Aterosclerose: acumulação de placa nas paredes arteriais
    • Tromboembolismo: bloqueio de um vaso sanguíneo por um coágulo embolizado de outra local do corpo
  • ↓ Drenagem venosa sanguínea: o fluxo venoso para:
    • Trombose venosa profunda: coágulo de sangue nas veias profundas
    • Doença venosa periférica: estenose venosa progressiva
  • Choque:
    • Distúrbio que ameaça a vida devido à falta de fluxo sanguíneo
    • 4 tipos principais:
      • Hipovolémico: ↓ volume intravascular (por exemplo, perda de sangue)
      • Cardiogénico: ↓ função do ventrículo esquerdo (por exemplo, insuficiência cardíaca)
      • Distributivo: séptico (de sépsis), neurogénico (por exemplo, lesão da medula espinhal) ou anafilático
      • Obstrutivo: perda de débito cardíaco (por exemplo, pneumotórax de tensão/tamponamento ou embolismo pulmonar)

Mecanismo de lesão

  • ↓ Disponibilidade de oxigénio (interrupção do metabolismo aeróbio) → produção reduzida de ATP → falência de sistemas dependentes de energia:
    • A bomba Na+-K+ (Na⁺, K⁺-ATPase) da membrana plasmática entra em falência → o sódio entra na célula → edema celular
    • O metabolismo anaeróbio compensa a perda de ATP → depleção de glicogénio → ↑ ácido lático → ↓ pH intracelular → enzimas afetadas
    • Enzimas danificadas levam à redução da síntese proteica → destacamento dos ribossomas
  • Alterações microscópicas:
    • Perda de microvilosidades e formação de “bolhas” no citoplasma e na membrana celular
    • Edema da célula e dos organelos
  • As células começam a perder funcionalidades.
  • ↑ Concentrações intracelulares de água, sódio e cloreto, mas potássio
  • Todas as alterações são reversíveis se a perfusão e a oxigenação forem restauradas.
  • Se a isquemia persistir, o tecido sucumbe a lesões irreversíveis e à morte.

Lesão de Reperfusão

Reperfusão

  • Restauração do fluxo sanguíneo após um evento isquémico
  • Pode alcançar-se recuperação (especialmente com lesões reversíveis).
  • Pode paradoxalmente agravar a lesão e levar à morte celular → lesão de isquemia-reperfusão:
    • A reperfusão pode exacerbar os danos e danificar órgãos distantes quando são libertados mediadores para a corrente sanguínea.
    • Uma consideração clinicamente significativa no tratamento no enfarte do miocárdio e do acidente vascular cerebral

Mecanismo de lesão

A perfusão é restaurada, o que traz vias prejudiciais:

  • Stress oxidativo: ↑ produção de espécies reativas de oxigénio (ROS) ou radicais livres (moléculas com um eletrão não emparelhado na órbita externa):
    • Produzidas a partir de leucócitos e de células danificadas
    • ↑ Devido aos danos mitocondriais e à incapacidade de reduzir o oxigénio (compromisso dos mecanismos antioxidantes pela isquemia)
  • Sobrecarga de cálcio intracelular:
    • ↑ Cálcio → abertura do poro de transição da permeabilidade mitocondrial (mPTP) → depleção de ATP
    • ↑ Cálcio → enzimas celulares (por exemplo, protease, fosfolipase, ATPase, endonuclease) → danos membranares e nucleares
  • Leucócitos e citocinas → recrutam mais células imunitárias → ↑ inflamação (“inflamação estéril”)
  • Ativação do sistema de complemento → proteínas do complemento ligam-se aos tecidos isquémicos com anticorpos → ↑ inflamação

A combinação dos mecanismos induz:

  • Danos no DNA, nas proteínas estruturais e nos lípidos
  • Ativação adicional de cascatas pró-inflamatórias e pró-trombóticas

A arquitetura celular é perdida e segue-se a morte celular.

Alterações celulares e respostas adaptativas nos danos celulares isquémicos

Fluxograma que resume os principais eventos patológicos que contribuem para os componentes de isquemia (painel superior) e de reperfusão (painel médio) da lesão tecidual:
Na isquemia prolongada, a hipoxia leva à depleção de ATP e à redução do pH intracelular (a partir da acumulação de lactato). Os mecanismos de transporte de iões dependentes de ATP tornam-se desorganizados, causando sobrecarga de cálcio celular, edema/ruptura, e morte.
Quando os níveis de oxigénio são restaurados (reperfusão), geram-se espécies reativas de oxigénio (ROS). Também ocorrem alterações pró-inflamatórias: Os neutrófilos infiltram-se nos tecidos isquémicos e agravam a lesão isquémica. Os eventos patológicos levam à abertura do poro de transição de permeabilidade mitocondrial (mPTP) na membrana mitocondrial interna, o que permite a passagem de moléculas para as mitocôndrias e afeta ainda mais a produção de ATP.
PFK: fosfofrutocinase

Imagem por Lecturio.

Relevância Clínica

Danos isquémicos

  • Enfarte: área de células necróticas num órgão, decorrente principalmente de hipoxia e isquemia:
    • Enfarte vermelho ou “hemorrágico”:
      • Afeta órgãos com suprimento de sangue múltiplo ou com parênquima pouco firme, que permite que o sangue extravaze para o tecido (por exemplo, os pulmões)
      • Enfartes venosos: a veia está bloqueada, mas a artéria fornece sangue.
      • Lesão por reperfusão: a restauração do fluxo sanguíneo causa extravazamento de sangue através dos vasos danificados.
    • Enfarte pálido/branco ou “anémico”: lesão de órgãos com um suprimento arterial único ou um parênquima sólido (por exemplo, rim, coração)
  • Tempo de tolerância isquémica: tempo para desenvolver danos irreversíveis nos tecidos após uma lesão isquémica:
    • Cérebro:
      • O órgão mais suscetível à isquemia
      • O que demora menos tempo antes que ocorra lesão irreversível
    • Os órgãos mais suscetíveis à redução do suprimento de sangue após o cérebro: o coração/miocárdio é o 2º e os rins são o 3º.
    • Tanto a pele como o músculo esquelético toleram períodos de isquemia mais longos:
      • Muitas vezes visto na aplicação emergente de torniquetes (por vezes durante horas) com poucas lesões nos tecidos
      • A libertação (após as primeiras 2 horas) seguida da reaplicação da compressão produz lesões mínimas.
  • Anatomicamente, alguns órgãos têm áreas de irrigação dupla (zonas de fronteira):
    • As regiões têm suprimento de sangue duplo, mas estão localizadas no ponto mais distal das artérias.
    • Suscetíveis a isquemia

Cérebro

  • Com alta atividade metabólica e baixas reservas de carboidratos, o cérebro tem a maior suscetibilidade à isquemia.
  • A isquemia ocorre quando um trombo ou um êmbolo (AVC isquémico) reduz o fluxo sanguíneo:
    • A sobrevivência do tecido depende de:
      • Circulação colateral
      • Duração da isquemia
      • Grau e rapidez da interrupção do fluxo sanguíneo
    • Os neurónios morrem em 5 minutos no caso de bloqueio completo.
  • Áreas de suprimento duplo:
    • As zonas de fronteira entre territórios arteriais
    • A área entre a distribuição das artérias cerebrais anterior e média está em maior risco.
    • Os enfartes desenvolvem-se após uma hipotensão significativa.
Áreas de suprimento sanguíneo duplo indicando enfarte cerebral

Áreas de suprimento duplo e enfartes vistos na RMN:
a: As áreas de suprimento duplo entre os territórios das artérias cerebrais anterior e média são vistas na região azul anterior.
As áreas de suprimento duplo entre os territórios das artérias média e posterior são vistas na região azul posterior.
b: O enfarte da região de suprimento duplo occipital é visto nos limites dos territórios das artérias média e posterior.

Imagem: “Watershed territories” por Clothilde Isabel et al. Licença: CC BY 4.0

Coração

  • No cenário de isquemia severa:
    • A lesão no miocárdio é potencialmente reversível num período de 30 minutos.
    • A viabilidade diminui progressivamente após 30 minutos; a irreversibilidade ocorre 6-12 horas mais tarde.
  • O tecido mais susceptível no coração é o músculo subendocárdico do ventrículo esquerdo.
  • Os danos da isquemia cardíaca levam a:
    • Angina estável:
      • A angina (dor retroesternal) diminui com 15 minutos de descanso ou com a administração de nitroglicerina.
      • Derivado de uma disparidade entre as necessidades miocárdicas de oxigénio e o suprimento de oxigénio.
    • Síndrome coronária aguda:
      • Angina instável ou crescendo: Angina com duração de > 20 minutos em repouso ou com esforço mínimo (os níveis de troponina são normais).
      • Enfarte do miocárdio sem elevação do segmento ST (NSTEMI):
        • Enfarte do miocárdio com angina e aumento das troponinas
        • Não associado à elevação do segmento ST no ECG
      • STEMI: enfarte do miocárdio com angina e elevação do segmento ST no ECG

Rim

  • Vulnerável devido a:
    • Uma quantidade significativa do débito cardíaco (25%) move-se para os rins
    • Fornecimento limitado de sangue colateral de locais extrarrenais
    • Alta atividade metabólica
  • Apresenta enfarte pálido/branco quando ocorrem danos isquémicos
  • A isquemia pode ocorrer em casos de:
    • Hipotensão
    • Sépsis
    • Cirurgia
  • Interrupção por obstrução completa do fornecimento de sangue em caso de:
    • Doença cardioembólica (por exemplo, fibrilhação auricular)
    • Lesão da artéria renal
    • Estados de hipercoagulabilidade
  • Áreas mais afetadas:
    • Túbulos proximais (segmento S3): capacidade mínima para produzir energia em condições anaeróbias
    • A porção grossa do ramo ascendente da ansa de Henle (medular)

Fígado

  • Com uma vasculatura complexa e elevada atividade metabólica, a lesão hepática resulta de uma hipoperfusão grave.
  • Pode ocorrer com uma interrupção do suprimento de sangue para o fígado:
    • Crise hepáticas na drepanocitose
    • Trombose da artéria hepática
    • Outras situações clínicas sistémicas (por exemplo, choque, insuficiência respiratória)
  • Interrupção do suprimento hepático de sangue manifesta-se com:
    • Elevação de transaminases
    • Ocasionalmente com sintomas GI (por exemplo, náuseas, dores abdominais)
  • Muitas vezes acompanhado por hipoperfusão de outros órgãos terminais (por exemplo, isquemia renal que se apresenta como ↑ creatinina)
  • Área mais afetada: zona 3 (área mais próxima da veia central e em torno desta)

Intestino

  • Extensa circulação colateral (proteção contra a hipoperfusão)
  • Mesmo que o fluxo de sangue mesentérico diminua 75% durante um período até 12 horas, a lesão é mínima devido à circulação colateral.
  • Fontes de isquemia:
    • Oclusão arterial mesentérica (trombose ou embolia)
    • Trombose venosa (↑ resistência do fluxo venoso → edema intestinal e isquemia)
    • Isquemia mesentérica não oclusiva (hipoperfusão esplâncnica)
  • Áreas de supriemento duplo (intestino grosso): ângulo esplénico:
    • Fornecimento de sangue a partir dos ramos terminais da artéria mesentérica superior
    • Ponto de Griffiths: área de fragilidade 
  • Junção retossigmóide:
    • Suprimento de sangue a partir dos ramos terminais da artéria mesentérica inferior
    • Ponto de Sudeck: área de fraqueza

Referências

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  7. Mitchell, R., Connolly, A. (2021). The Heart. In Kumar, V., Abbas, A., Aster, J., Robbins, S. (Eds.),Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease (10th ed., pp. 527–555). Elsevier, Inc.
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