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Daño Celular Isquémico

El daño celular isquémico es la lesión celular derivada de la reducción del flujo sanguíneo. El proceso implica hipoxia por interrupción del suministro de sangre, falta de nutrientes y acumulación de metabolitos tóxicos. El daño celular puede ser reversible (la función vuelve cuando el flujo sanguíneo se reanuda) o irreversible (cuando se ha pasado el umbral de reversibilidad). Aunque el flujo sanguíneo puede restablecerse y permitir la recuperación de las células, es posible que se produzcan lesiones por reperfusión en los tejidos previamente isquémicos. Al producir una sobrecarga de calcio, estrés oxidativo y mecanismos inflamatorios en los que intervienen las células inmunitarias, citoquinas y el sistema del complemento, la reperfusión también puede provocar la muerte celular (a menudo por necrosis). La susceptibilidad a la isquemia se ve afectada por diferentes factores, entre los que se encuentran la alta actividad metabólica, la presencia de circulación colateral, zonas limítrofes entre arterias y la magnitud de la isquemia. El órgano más susceptible a la isquemia es el cerebro. Otros órganos susceptibles son el corazón, riñones, hígado e intestino grueso.

Última actualización: 30 May, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Definición

La lesión celular isquémica es el daño derivado de la disminución del flujo sanguíneo, que provoca hipoxia, falta de nutrientes y acumulación de metabolitos tóxicos.

  • Hipoxia: disminución del suministro de oxígeno (el flujo sanguíneo suele mantenerse)
  • Lesión por reperfusión: daño tisular por el restablecimiento del suministro de sangre tras un evento isquémico

Lesión celular

En las lesiones celulares, las células no pueden adaptarse o bien se supera la respuesta máxima de adaptación a los estímulos fisiológicos o patológicos.

La isquemia y la lesión por reperfusión son 2 causas de estímulos que conducen a lesión y muerte celular.

Otros estímulos perjudiciales son las causas físicas, como los traumatismos o la radiación, sustancias químicas, pérdida de nutrientes críticos y las mutaciones.

Etapas de la lesión y muerte celular:

  • Lesión reversible: daño celular → agotamiento del adenosin trifosfato (ATP, por sus siglas en inglés) → fuga de iones → desequilibrio iónico → edema de células y organelos
  • Lesión irreversible:
    • Se ha pasado el umbral de reversibilidad de la célula y la función celular no puede ser restaurada.
    • La célula está destinada a la muerte celular.
  • Muerte celular (mediante procesos como la necrosis y apoptosis)

Muerte celular

Necrosis (causa más común):

  • No fisiológica
  • Muerte celular incontrolada tras una lesión irreversible
  • El daño de la membrana provoca una afluencia de calcio → edema de los organelos → liberación de enzimas digestivas, lo que provoca:
    • Picnosis: contracción nuclear
    • Cariorrexis: fragmentación nuclear
    • Cariolisis: disolución nuclear

Apoptosis (pequeño porcentaje):

  • Muerte celular programada
  • Se activa por la liberación de moléculas proapoptóticas de las mitocondrias (respuesta fisiológica)
  • Vías extrínsecas:
    • Fas (CD95) → Fas ligando (FasL)
    • Factor de necrosis tumoral (TNF, por sus siglas en inglés)-α → Receptor TNF 1 (TNR1)
  • Vía intrínseca (vía mitocondrial):
    • Daño en el ácido desoxirribonucleico (ADN) → p53 activado → detención del ciclo celular → p53 activa la apoptosis
    • ↑ Proteínas proapoptóticas (e.g., BAK y BAX), ↓ proteínas antiapoptóticas (e.g., Bcl-2) → las mitocondrias liberan citocromo c
    • El citocromo c se une al factor activador de la proteasa de la apoptosis-1 → activación de la caspasa y la endonucleasa
  • Vía de la perforina/granzima:
    • Utilizada por las células T citotóxicas y las células asesinas naturales
    • Se crean poros de perforina en las células diana, que permiten la entrada de la granzima similar a la caspasa.

Las células muertas son sustituidas por fosfolípidos y figuras de mielina, lo que da lugar a la clarificación o fagocitosis por parte de los macrófagos.

Lesión Isquémica

Isquemia

La lesión por isquemia puede deberse a:

  • ↓ Suministro de sangre: obstrucción arterial mecánica (la más común):
    • Aterosclerosis: formación de placas en las paredes arteriales
    • Tromboembolismo: obstrucción de un vaso sanguíneo por un coágulo desprendido de otra parte del cuerpo
  • ↓ Drenaje venoso de la sangre: el flujo venoso se detiene:
    • Trombosis venosa profunda: un coágulo de sangre en las venas profundas
    • Enfermedad venosa periférica: estenosis progresiva de las venas
  • Shock:
    • Trastorno potencialmente mortal debido a la falta de flujo sanguíneo
    • 4 tipos principales:
      • Hipovolémico: ↓ volumen intravascular (e.g., pérdida sanguínea)
      • Cardiogénico: ↓ función del ventrículo izquierdo (e.g., insuficiencia cardíaca congestiva)
      • Distributivo: séptico (por sepsis), neurogénico (e.g., lesión de la médula espinal) o anafiláctico
      • Obstructivo: pérdida del flujo de salida cardíaco (e.g., neumotórax a tensión/tamponamiento o tromboembolismo pulmonar)

Mecanismo de la lesión

  • ↓ Disponibilidad de oxígeno (se interrumpe el metabolismo aeróbico) → reducción de la producción de ATP → fallo de los sistemas dependientes de energía:
    • Fallo de la membrana plasmática + bomba de Na+-K+ (Na⁺, K⁺-ATPasa) → entra sodio en la célula → la célula se edematiza
    • El metabolismo anaeróbico compensa la pérdida de ATP → glucógeno agotado → ↑ ácido láctico → ↓ pH intracelular → enzimas deterioradas
    • El deterioro de las enzimas conduce a una menor síntesis de proteínas → desprendimiento de ribosomas
  • Cambios microscópicos:
    • Pérdida de microvellosidades y formación de “manchas” en el citoplasma y en la membrana celular
    • La célula y los organelos se edematizan
  • Las células comienzan a perder funcionalidad.
  • ↑ Concentraciones intracelulares de agua, sodio y cloruro, pero potasio
  • Todos los cambios son reversibles si se restablece la perfusión y la oxigenación.
  • Si la isquemia persiste, el tejido sucumbe a una lesión irreversible y muere.

Lesión por Reperfusión

Reperfusión

  • Restauración del flujo sanguíneo tras un evento isquémico
  • Se puede lograr la recuperación (especialmente en el caso de lesiones reversibles).
  • Puede, paradójicamente, empeorar la lesión y provocar la muerte celular → lesión por isquemia-reperfusión:
    • La reperfusión puede agravar el daño y lesionar órganos distantes cuando se liberan mediadores en el torrente sanguíneo.
    • Una consideración clínicamente significativa en el tratamiento del infarto de miocardio y accidente cerebrovascular

Mecanismo de la lesión

Se restablece la perfusión, lo que conlleva a vías nocivas:

  • Estrés oxidativo: ↑ producción de especies reactivas de oxígeno o radicales libres (moléculas con un electrón no apareado en la órbita externa):
    • Producidos a partir de leucocitos y daño celular
    • ↑ Debido a daño mitocondrial y la incapacidad de reducir el oxígeno (mecanismos antioxidantes deteriorados por la isquemia)
  • Sobrecarga de calcio intracelular:
    • ↑ Calcio → apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial → agotamiento del ATP
    • ↑ Calcio → enzimas celulares (e.g., proteasa, fosfolipasa, ATPasa, endonucleasa) → daños en la membrana y en el núcleo
  • Leucocitos y citoquinas → reclutan más células inmunitarias → ↑ inflamación (“inflamación estéril”)
  • Activación del sistema del complemento → las proteínas del complemento se unen a tejidos isquémicos de los anticuerpos → ↑ inflamación

La combinación de los mecanismos induce:

  • Daños en el ADN, proteínas estructurales y lípidos
  • Mayor activación de las cascadas proinflamatorias y protrombóticas

Se pierde la arquitectura celular y se produce la muerte celular.

Cambios celulares y respuestas adaptativas en el daño celular isquémico

Diagrama de flujo que resume los principales acontecimientos patológicos que contribuyen a los componentes de isquemia (panel superior) y reperfusión (panel central) de la lesión tisular:
En la isquemia prolongada, la hipoxia conduce a un agotamiento del ATP y a una reducción del pH intracelular (por acumulación de lactato). Los mecanismos de transporte de iones dependientes del ATP se alteran, provocando una sobrecarga de calcio celular, edema/ruptura y muerte.
Cuando se restablecen los niveles de oxígeno (reperfusión), se generan especies reactivas de oxígeno (ROS). También se producen cambios proinflamatorios: Los neutrófilos se infiltran en los tejidos isquémicos y empeoran la lesión isquémica. Los acontecimientos patológicos conducen a la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (mPTP) en la membrana mitocondrial interna, lo que permite el paso de moléculas al interior de la mitocondria y perjudica aún más la producción de ATP.
PFK: fosfofructoquinasa

Imagen por Lecturio.

Relevancia Clínica

Daño isquémico

  • Infarto: área de células necróticas en un órgano, que surge principalmente de la hipoxia y la isquemia:
    • Infarto rojo o “hemorrágico”:
      • Afecta a órganos con múltiples suministros de sangre o parénquima laxo que permite que la sangre filtre al tejido (e.g., pulmones)
      • Por infartos venosos: La vena está bloqueada, pero la arteria suministra sangre.
      • Lesión por reperfusión: El restablecimiento del flujo sanguíneo hace que la sangre se filtre a través de los vasos dañados.
    • Infarto pálido/blanco o “anémico”: lesión de órganos con un único suministro arterial o parénquima sólido (e.g., riñón, corazón)
  • Tiempo de tolerancia a la isquemia: cantidad de tiempo para desarrollar un daño tisular irreversible tras una lesión isquémica:
    • Cerebro:
      • El órgano más susceptible a la isquemia
      • El menor tiempo antes de que se produzca la irreversibilidad
    • Los órganos más susceptibles a la reducción del suministro de sangre después del cerebro: el corazón/miocardio es el 2do y los riñones los 3ros.
    • Tanto la piel como el músculo esquelético toleran periodos más largos de isquemia:
      • A menudo se observa en la aplicación urgente de torniquetes (a veces durante horas) con poca lesión tisular
      • La liberación (después de las 1ras 2 horas) seguida de la reaplicación de la compresión produce lesiones mínimas.
  • Desde el punto de vista anatómico, algunos órganos tienen zonas limítrofes entre arterias (zona fronteriza):
    • Las regiones tienen doble irrigación sanguínea, pero están situadas en los tramos más distales de las arterias.
    • Susceptibles a la isquemia

Cerebro

  • Con una alta actividad metabólica y pocas reservas de carbohidratos, el cerebro es el más susceptible a la isquemia.
  • La isquemia se produce cuando un émbolo o un trombo (accidente cerebrovascular isquémico) reduce el flujo sanguíneo:
    • La supervivencia de los tejidos depende de:
      • Circulación colateral
      • Duración de la isquemia
      • Grado y rapidez de la interrupción del flujo sanguíneo
    • Las neuronas mueren en 5 minutos en caso de bloqueo completo.
  • Zonas limítrofes:
    • Las zonas fronterizas de los territorios arteriales
    • El área entre la distribución de las arterias cerebral anterior y cerebral media es la de mayor riesgo.
    • Los infartos se desarrollan tras una hipotensión importante.
Zonas limítrofes que indican un infarto cerebral

Zonas limítrofes e infartos observados en resonancia magnética (RM):
a: Las áreas limítrofes entre los territorios arteriales cerebrales anterior y medio se ven en el sombreado azul anterior.
Las áreas limítrofes entre los territorios arteriales medio y posterior se ven en el sombreado azul posterior.
b: El infarto de la zona limítrofe occipital se observa en los límites de los territorios arteriales medio y posterior.

Imagen: “Watershed territories” por Clothilde Isabel et al. Licencia: CC BY 4.0

Corazón

  • En el establecimiento de isquemia severa:
    • La lesión de miocardio es potencialmente reversible dentro de los primeros 30 minutos.
    • La viabilidad disminuye progresivamente después de 30 minutos; la irreversibilidad se produce entre 6–12 horas después.
  • El tejido más susceptible del corazón es el músculo subendocárdico del ventrículo izquierdo.
  • El daño de la isquemia cardíaca conduce a:
    • Angina estable:
      • La angina (dolor torácico) cede en 15 minutos de reposo o con la administración de nitroglicerina.
      • Derivado de un desajuste entre la demanda de oxígeno del miocardio y el suministro de oxígeno
    • Síndrome coronario agudo:
      • Angina inestable o in crescendo: Angina que dura > 20 minutos en reposo o con un esfuerzo mínimo (los niveles de troponina son normales).
      • Infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IAMSEST):
        • Infarto de miocardio con angina y aumento de troponinas
        • No se asocia a elevación del segmento ST en el electrocardiograma (ECG)
      • IAMCEST: un infarto de miocardio con angina y elevación del segmento ST en el ECG

Riñón

  • Vulnerable debido a:
    • Una cantidad significativa del gasto cardíaco (25%) se desplaza hacia los riñones
    • Suministro de sangre colateral limitada desde sitios extrarrenales
    • Alta actividad metabólica
  • Muestra un infarto pálido/blanco cuando se produce un daño isquémico
  • La isquemia puede ocurrir en casos de:
    • Hipotensión
    • Sepsis
    • Cirugía
  • Interrupción hasta obstrucción completa del suministro de sangre observada en:
    • Enfermedad cardioembólica (e.g., fibrilación auricular)
    • Lesión de la arteria renal
    • Estado de hipercoagulabilidad
  • Zonas más afectadas:
    • Túbulo proximal (segmento S3): capacidad mínima de producir energía en condiciones anaeróbicas
    • La rama ascendente gruesa medular del asa de Henle

Hígado

  • Con una irrigación compleja y una elevada actividad metabólica, la lesión hepática es el resultado de una hipoperfusión grave.
  • Puede cursar con una interrupción del suministro de sangre al hígado:
    • Crisis hepática de células falciformes
    • Trombosis de la arteria hepática
    • Otras afecciones sistémicas (e.g., shock, insuficiencia respiratoria)
  • La interrupción del suministro de sangre hepática se manifiesta con:
    • Elevación de las transaminasas
    • Ocasionalmente con síntomas gastrointestinales (e.g., náuseas, dolor abdominal)
  • A menudo se acompaña de otra hipoperfusión de órganos finales (e.g., isquemia renal que se presenta como ↑ creatinina)
  • Zona más afectada: zona 3 (área más cercana a y alrededor de la vena central)

Intestino

  • Amplia circulación colateral (protección contra la hipoperfusión)
  • Aunque el flujo sanguíneo mesentérico disminuya en un 75% hasta 12 horas, la lesión es mínima debido a la circulación colateral.
  • Fuentes de isquemia:
    • Oclusión arterial mesentérica (trombosis o émbolos)
    • Trombosis venosa (↑ resistencia del flujo venoso → edema intestinal e isquemia)
    • Isquemia mesentérica no oclusiva (hipoperfusión esplácnica)
  • Zonas limítrofes entre arterias (intestino grueso): ángulo esplénico:
    • Suministro de sangre de las estrechas ramas terminales de la arteria mesentérica superior
    • Punto de Griffith: área de debilidad
  • Unión rectosigmoidea:
    • Suministro de sangre de las estrechas ramas terminales de la arteria mesentérica inferior
    • Punto de Sudeck: área de debilidad

Referencias

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  2. Friedman, L. (2021). Ischemic hepatitis, hepatic infarction, and ischemic cholangiopathy. UpToDate. Retrieved Aug 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/ischemic-hepatitis-hepatic-infarction-and-ischemic-cholangiopathy#H2
  3. Kalogeris, T., Baines, C.P., Krenz, M., Korthuis, R.J. (2016). Ischemia/Reperfusion. Comprehensive Physiology, 7(1), 113–170. https://doi.org/10.1002/cphy.c160006
  4. Kalogeris, T., Baines, C.P., Krenz, M., Korthuis, R.J. (2012). Cell biology of ischemia/reperfusion injury. International review of cell and molecular biology. 298 : p.229–317. doi: 10.1016/B978-0-12-394309-5.00006-7 
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  7. Mitchell, R., Connolly, A. (2021). The Heart. In Kumar, V., Abbas, A., Aster, J., Robbins, S. (Eds.),Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease (10th ed., pp. 527–555). Elsevier, Inc.
  8. Oakes, S. (2021). Cell injury, cell death and adaptations. In Kumar, V., Abbas, A., Aster, J., Robbins, S. (Eds.),Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease (10th ed., pp. 55–57). Elsevier, Inc.

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