Leishmania/Leishmaniose

Características Gerais

Leishmania spp.

• Estrutura:
  • Unicelular, com corpo esguio e flagelo polar (dependendo da forma)
  • Espécies morfologicamente semelhantes, mas com características moleculares diferentes
• 2 formas:
  • Promastigota: microorganismo flagelado extracelular encontrado no flebótomo
  • Amastigota: microorganismo intracelular obrigatório, ovóide e não flagelado, encontrado no hospedeiro humano ou animal
• Doenças associadas:
  • Leishmaniose cutânea (LC), também conhecida por:
    • Úlcera oriental
    • Úlcera de Chiclero
    • Úlcera de Bagdad
  • Leishmaniose mucosa ou mucocutânea (também conhecida por espúndia)
  • Leishmaniose visceral (LV; também denominada kala-azar ou “febre negra”)

Espécies clinicamente relevantes

• Leishmania donovani (L. donovani), L. infantum (LV)
• L. tropica, L. major (LV do Velho Mundo)
• L. mexicana (LC do Novo Mundo)
• L. braziliensis, L. panamensis, e L. peruviana (leishmaniose mucocutânea)

Epidemiologia

• Prevalência global: 4,8 milhões
• 20.000-30.000 mortes por ano
• Áreas geográficas afetadas:
  • Leishmaniose do Velho Mundo:
    • Espécies encontradas em África, Ásia e Europa
    • Associada a doenças cutâneas ou viscerais
  • Leishmaniose do Novo Mundo:
    • Espécies encontradas na América (predominantemente na América Central e do Sul)
    • Associada a doenças cutâneas, mucocutâneas e viscerais

Patogénese

Reservatórios e transmissão

• Reservatórios: mamíferos (e.g., cães, roedores e raposas)
• Transmissão:
  • Picada de um flebótomo infetado (vetor):
    • Antroponótica (de humanos infetados para humanos saudáveis)
    • Zoonótica (de animais infetados para humanos saudáveis)
  • A transmissão de humano para humano também pode ocorrer através de partilha de agulhas infetadas.

Fisiopatologia

Nos flebótomos:

• As moscas-da-areia noturnas ingerem formas amastigotas de um hospedeiro zoonótico.
• No intestino, as formas amastigotas transformam-se em promastigotas flagelados e multiplicam-se.
• As formas promastigotas acabam por migrar para a probóscide.
• Quando o flebótomo morde um humano, as formas promastigotas são então injetadas na pele.

Nos humanos:

• Promastigotas:
  • São fagocitados por macrófagos
  • Perdem o flagelo e transformam-se em amastigotas
• Os amastigotas multiplicam-se dentro dos fagolisossomas e aparecem sob manchas com um formato distinto: os corpos de Leishman-Donovan.
• Evasão e sobrevivência facilitadas por:
  • Lipofosfoglicanos de superfície (↓ fixação ao complemento, ↑ inativação do complemento)
  • Fosfatase ácida de membrana: ↓ explosão oxidativa de macrófagos e enzimas lisossómicas
  • Supressão dos linfócitos T CD4+
• A multiplicação de amastigotas leva à ruptura das células:
  • Disseminação dos microorganismos para outras células
  • Permitindo que o microorganismo seja possivelmente ingerido por um flebótomo.

Evolução da doença

• Depende da patogenicidade da espécie e da resposta imune do hospedeiro.
• LC localizada:
  • As espécies que obtêm uma resposta imune celular adequada (linfócitos T CD4+) levam à libertação de óxido nítrico tóxico pelos macrófagos, que diminui os parasitas.
  • A doença tem uma eventual resolução espontânea com lesões que desaparecem.
• Leishmaniose mucosa ou mucocutânea:
  • Sequência semelhante à LC, mas seguida de lesões secundárias após semanas a meses
  • Destruição de tecidos observada principalmente em estruturas nasofaríngeas
• LV:
  • Outras estirpes não conseguem gerar uma resposta imune celular, resultando em infeção disseminada.
  • Disseminação pela circulação sanguínea até às células reticuloendoteliais: fígado, baço, medula óssea e gânglios linfáticos

Apresentação Clínica

Leishmaniose cutânea (LC)

• Estirpes responsáveis:
  • L. tropica
  • L. mexicana
  • L. major
• Período de incubação: semanas a meses
• Espectro de doenças cutâneas:
  • LC localizada:
    • A mais comum
    • Uma única ou várias pápulas cor-de-rosa indolores, no local da picada.
    • Afeta as áreas expostas
    • As lesões aumentam e ulceram centralmente, cobertas por uma escara hiperqueratósica ou material fibrinoso branco.
    • Podem haver lesões satélite
    • Muitas vezes resolve após meses, deixando uma cicatriz despigmentada.
  • Leishmaniose recidivante (LR):
    • Associada à L. tropica
    • As pápulas desenvolvem-se em redor da cicatriz de uma lesão primária cicatrizada.
    • Pode aparecer muitos anos após um trauma na mesma localização da lesão cicatrizada
  • LC Difusa (LCD):
    • Desenvolve-se uma lesão localizada, sem úlcera.
    • Os amastigotas disseminam-se por outras áreas cutâneas, manifestando-se com nódulos ou placas.
    • Afeta a face e as superfícies dos membros extensores e pode mesmo afetar o corpo todo.
    • Os doentes de risco apresentam um defeito na resposta imune mediada por células (a biópsia revela uma reação linfocítica mínima).

Leishmaniose mucocutânea

• Estirpes responsáveis:
  • L. braziliensis
  • L. panamensis
  • L. peruviana
• Período de incubação: semanas
• Sinais e sintomas:
  • As lesões podem ser únicas ou múltiplas.
  • As lesões da mucosa, destrutivas e dolorosas, afetam a mucosa nasofaríngea e palatina (e, ocasionalmente, o períneo).
  • Pode destruir completamente o septo nasal
  • Apresenta-se com secreções mucosas, dor e deformações

Leishmaniose visceral (LV)

• Estirpes responsáveis:
  • L. donovani
  • L. Infantum
• Período de incubação: 2-6 meses (mas pode durar até 24 meses)
• Sinais e sintomas:
  • A disseminação ocorre desde a lesão inicial até às células reticuloendoteliais, incluindo o baço, fígado, gânglios linfáticos e medula óssea.
  • Sintomas sistémicos:
    • Febre, rigidez e arrepios
    • Anorexia
    • Perda de peso
  • Hiperpigmentação da pele
  • Linfadenopatia
  • Desconforto abdominal (secundário à hepatoesplenomegalia)
  • Palidez (secundária à anemia resultante de sequestro esplénico ou supressão da medula óssea)
  • Erupção e hemorragia petequial (por trombocitopenia e/ou pancitopenia por disfunção da medula óssea)
  • Na doença avançada: ascite e edema (pela hipoalbuminemia)
  • Leishmaniose dérmica pós-Kala-Azar (PKDL):
    • Na Índia, Sudão e outros países da África Oriental, alguns desenvolvem lesões cutâneas durante a LV ou após o seu tratamento.
    • Apresenta-se com máculas hipopigmentadas, pápulas ou nódulos; é possível a infiltração da pele e mucosa oral

Diagnóstico

Métodos de diagnóstico

• Dependentes da história (incluindo viagens) e dos achados clínicos
• Espécies:
  • LC: aspiração, raspagem ou biópsia da lesão cutânea
  • Leishmaniose mucosa: biópsia da mucosa, raspagens dentárias
  • LV: aspirado de medula óssea, fígado, gânglios linfáticos ou baço
• Testes:
  • Observação histopatológica da espécie:
    • Uso de coloração de Giemsa, Leishman, ou Wright
    • Visualização de corpos amastigotas ou corpos de Leishman-Donovan (microorganismos redondos com núcleo, citoplasma e cinetoplasma em forma de bastão)
  • Cultura de aspirado de tecido (resultados em cerca de 1-3 semanas)
  • Testes moleculares (requerem laboratórios especializados): reação em cadeia da polimerase (PCR – “polymerase chain reaction”)
  • Teste cutâneo (teste cutâneo de Montenegro):
    • Injeção de promastigotas mortos; ≥ 5-mm de área de endurecimento é positivo
    • Utilizado na LC (exceto na forma difusa)
    • Teste positivo: infeção presente ou antiga (resolvida)
    • Teste negativo em pacientes imunodeprimidos, LV ativa (torna-se positivo após o tratamento)
    • Indisponível nos Estados Unidos

Testes adicionais para a LV

• Serologia ou deteção de anticorpos:
  • Teste de imunoabsorção enzimática (ELISA)
  • Teste de anticorpos imunofluorescentes indiretos (IFAT)
• Teste imunocromatográfico rápido:
  • Deteta anticorpos para um antigénio recombinante rK39 (39 aminoácidos na região da cinesina de L. infantum)
  • Utilizados na área (resultados em cerca de 15 minutos)
  • Sangue ou soro da picada
  • Positivo durante anos, logo não é utilizado na deteção de recidiva ou cura
• Hemograma completo: ↓ glóbulos brancos, hemoglobina, plaquetas
• Alteração dos parâmetros hepáticos

Tratamento

Leishmaniose cutânea

• A maioria das lesões não complicadas (pequenas (< 1 cm), lesão única em pacientes imunocompetentes) resolvem espontaneamente.
• O tratamento acelera a cura e diminui a sobreinfeção e o tempo de cicatrização.
• Tratamento local recomendado em:
  • Lesões persistentes ou disseminadas
  • Lesões no rosto ou nas mãos
• Opções de tratamento local:
  • Crioterapia
  • Tratamento com calor local
  • Fármacos antimoniais pentavalentes intralesionais
  • Paromomicina tópica
• Tratamento sistémico recomendado:
  • LC Difusa, LR
  • Lesão de grandes dimensões (≥ 5 cm)
  • Lesões múltiplas cutâneas (> 4)
  • Nódulos subcutâneos
  • Pacientes imunodeprimidos com LC
  • Resistência ao tratamento local
• Opções de tratamento sistémico:
  • Miltefosina
  • Azóis
  • Anfotericina desoxicolato
  • Anfotericina lipossomal B
  • Fármacos antimoniais pentavalentes (estibogluconato de sódio, antimoniato de meglumina)
  • Pentamidina

Leishmaniose mucocutânea

• Fármacos antimoniais pentavalentes (com pentoxifilina)
• Anfotericina lipossomal B
• Miltefosina

LV

• Anfotericina lipossomal B (mais utilizada na América e Europa)
• Fármacos antimoniais pentavalentes
• Miltefosina
• Tratar a infeção por VIH, se presente, quando tolerado pelo paciente.
• Prognóstico: taxa de mortalidade de 75%–90% sem tratamento

Prevenção

• Reduzir a carga de flebótomos, pulverizando as áreas de estar/dormir com inseticida.
• Minimizar a exposição a flebótomos:
  • Reduzir o tempo ao ar livre desde o amanhecer até ao anoitecer.
  • Usar redes mosquiteiras pulverizadas com inseticida.
  • Aplicar repelente de insetos na pele exposta.

Comparação de Protozoários Flagelados

Diagnósticos Diferenciais

• Histoplasmose: infeção fúngica que pode apresentar lesões cutâneas (nódulos, úlceras, placas). A histoplasmose também se propaga até aos gânglios linfáticos, fígado, baço e medula óssea por disseminação hematogénica, em pacientes imunodeprimidos. No entanto, a doença pulmonar é a manifestação mais comum. Testes de urina e antigénio sérico e cultura com história de viagens podem ajudar a diferenciar o agente etiológico.
• Coccidioidomicose: infeção fúngica que se manifesta principalmente com sintomas pulmonares. Também podem surgir nódulos eritematosos dolorosos. O hemograma pode mostrar leucocitose e eosinofilia. A história clínica e os testes serológicos orientam para o diagnóstico.
• Lepra: doença causada por Mycobacterium leprae, apresenta-se frequentemente com manifestações cutâneas semelhantes, que causam cicatrizes e deformações. A lepra afeta a pele e os nervos periféricos. A lepra provoca muitas vezes uma desfiguração grave associada a neuropatia, diferenciando-se assim da leishmaniose.
• Carcinoma espinhocelular: as ulcerações centrais podem ser confundidas com um carcinoma espinocelular. A biópsia e a história de viagens são úteis para distinguir as lesões cutâneas.
• Esporotricose: infeção causada por Sporothrix schenckii. A infeção linfocutânea é a forma mais comum e apresenta-se como a nocardiose cutânea (inoculação do solo através da pele com lesão(ões) eritematosa(s) nodular(es) ao longo dos vasos linfáticos). A cultura do material aspirado ajuda na distinção dos microorganismos.
• Malária: doença infeciosa transmitida por mosquitos causada por microrganismos unicelulares do grupo Plasmodium. A malária apresenta-se com febre e calafrios em intervalos, com anemia e esplenomegalia, entre outros achados semelhantes à LV. A história clínica e o esfregaço de sangue periférico (que identifica o parasita infecioso) ajudam no diagnóstico.