Leishmania/Leishmaniose

As espécies de Leishmania são parasitas intracelulares obrigatórios transmitidos por flebótomos infetados. A doença é endémica na Ásia, Médio Oriente, África, Mediterrâneo e América do Sul e Central. A apresentação clínica é variável, dependendo da patogenicidade da espécie e da resposta imune do hospedeiro. A forma mais ligeira da doença é a leishmaniose cutânea (LC), caracterizada por úlceras cutãneas não dolorosas. O tipo mucocutâneo envolve maior destruição dos tecidos, provocando deformações. A leishmaniose visceral (LV), a forma mais grave da doença, apresenta-se com hepatoesplenomegalia, anemia, trombocitopenia e febre. O tratamento depende da gravidade clínica e do estado imune do paciente. Algumas lesões cutâneas resolvem espontaneamente ou requerem tratamento local. No entanto, o tratamento sistémico (anfotericina B) é necessário na LV.

Última atualização: May 23, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Características Gerais

Leishmania spp.

  • Estrutura:
    • Unicelular, com corpo esguio e flagelo polar (dependendo da forma)
    • Espécies morfologicamente semelhantes, mas com características moleculares diferentes
  • 2 formas:
    • Promastigota: microorganismo flagelado extracelular encontrado no flebótomo
    • Amastigota: microorganismo intracelular obrigatório, ovóide e não flagelado, encontrado no hospedeiro humano ou animal
  • Doenças associadas:
    • Leishmaniose cutânea (LC), também conhecida por:
      • Úlcera oriental
      • Úlcera de Chiclero
      • Úlcera de Bagdad
    • Leishmaniose mucosa ou mucocutânea (também conhecida por espúndia)
    • Leishmaniose visceral (LV; também denominada kala-azar ou “febre negra”)

Espécies clinicamente relevantes

  • Leishmania donovani (L. donovani), L. infantum (LV)
  • L. tropica, L. major (LV do Velho Mundo)
  • L. mexicana (LC do Novo Mundo)
  • L. braziliensis, L. panamensis, e L. peruviana (leishmaniose mucocutânea)

Epidemiologia

  • Prevalência global: 4,8 milhões
  • 20.000-30.000 mortes por ano
  • Áreas geográficas afetadas:
    • Leishmaniose do Velho Mundo:
      • Espécies encontradas em África, Ásia e Europa
      • Associada a doenças cutâneas ou viscerais
    • Leishmaniose do Novo Mundo:
      • Espécies encontradas na América (predominantemente na América Central e do Sul)
      • Associada a doenças cutâneas, mucocutâneas e viscerais

Patogénese

Reservatórios e transmissão

  • Reservatórios: mamíferos (e.g., cães, roedores e raposas)
  • Transmissão:
    • Picada de um flebótomo infetado (vetor):
      • Antroponótica (de humanos infetados para humanos saudáveis)
      • Zoonótica (de animais infetados para humanos saudáveis)
    • A transmissão de humano para humano também pode ocorrer através de partilha de agulhas infetadas.

Fisiopatologia

Nos flebótomos:

  • As moscas-da-areia noturnas ingerem formas amastigotas de um hospedeiro zoonótico.
  • No intestino, as formas amastigotas transformam-se em promastigotas flagelados e multiplicam-se.
  • As formas promastigotas acabam por migrar para a probóscide.
  • Quando o flebótomo morde um humano, as formas promastigotas são então injetadas na pele.

Nos humanos:

  • Promastigotas:
    • São fagocitados por macrófagos
    • Perdem o flagelo e transformam-se em amastigotas
  • Os amastigotas multiplicam-se dentro dos fagolisossomas e aparecem sob manchas com um formato distinto: os corpos de Leishman-Donovan.
  • Evasão e sobrevivência facilitadas por:
    • Lipofosfoglicanos de superfície (↓ fixação ao complemento, ↑ inativação do complemento)
    • Fosfatase ácida de membrana: ↓ explosão oxidativa de macrófagos e enzimas lisossómicas
    • Supressão dos linfócitos T CD4+
  • A multiplicação de amastigotas leva à ruptura das células:
    • Disseminação dos microorganismos para outras células
    • Permitindo que o microorganismo seja possivelmente ingerido por um flebótomo.

Evolução da doença

  • Depende da patogenicidade da espécie e da resposta imune do hospedeiro.
  • LC localizada:
    • As espécies que obtêm uma resposta imune celular adequada (linfócitos T CD4+) levam à libertação de óxido nítrico tóxico pelos macrófagos, que diminui os parasitas.
    • A doença tem uma eventual resolução espontânea com lesões que desaparecem.
  • Leishmaniose mucosa ou mucocutânea:
    • Sequência semelhante à LC, mas seguida de lesões secundárias após semanas a meses
    • Destruição de tecidos observada principalmente em estruturas nasofaríngeas
  • LV:
    • Outras estirpes não conseguem gerar uma resposta imune celular, resultando em infeção disseminada.
    • Disseminação pela circulação sanguínea até às células reticuloendoteliais: fígado, baço, medula óssea e gânglios linfáticos
Ciclo de vida da leishmaniose

Ciclo de vida dos parasitas do género Leishmania, agentes etiológicos da leishmaniose:

No lado esquerdo (a começar pela base): O flebótomo ingere formas amastigotas de um mamífero infetado. Os amastigotas transformam-se em promastigotas extracelulares que se multiplicam no intestino médio. Eventualmente, os promastigotas migram para a probóscide do flebótomo, prontos para serem transferidos para um hospedeiro quando o flebótomo morder.
No lado direito (a começar pelo topo): Os promastigotas são transferidos para os mamíferos e são fagocitados por macrófagos. Na célula, os promotastigotas transformam-se em amastigotas e multiplicam-se. A rutura das células e as formas amastigotas disseminam-se para infetar outras células.

Imagem: “Leishmaniasis life cycle diagram” por Mariana Ruiz Villarreal. Licença: Public Domain

Apresentação Clínica

Leishmaniose cutânea (LC)

  • Estirpes responsáveis:
    • L. tropica
    • L. mexicana
    • L. major
  • Período de incubação: semanas a meses
  • Espectro de doenças cutâneas:
    • LC localizada:
      • A mais comum
      • Uma única ou várias pápulas cor-de-rosa indolores, no local da picada.
      • Afeta as áreas expostas
      • As lesões aumentam e ulceram centralmente, cobertas por uma escara hiperqueratósica ou material fibrinoso branco.
      • Podem haver lesões satélite
      • Muitas vezes resolve após meses, deixando uma cicatriz despigmentada.
    • Leishmaniose recidivante (LR):
      • Associada à L. tropica
      • As pápulas desenvolvem-se em redor da cicatriz de uma lesão primária cicatrizada.
      • Pode aparecer muitos anos após um trauma na mesma localização da lesão cicatrizada
    • LC Difusa (LCD):
      • Desenvolve-se uma lesão localizada, sem úlcera.
      • Os amastigotas disseminam-se por outras áreas cutâneas, manifestando-se com nódulos ou placas.
      • Afeta a face e as superfícies dos membros extensores e pode mesmo afetar o corpo todo.
      • Os doentes de risco apresentam um defeito na resposta imune mediada por células (a biópsia revela uma reação linfocítica mínima).

Leishmaniose mucocutânea

  • Estirpes responsáveis:
    • L. braziliensis
    • L. panamensis
    • L. peruviana
  • Período de incubação: semanas
  • Sinais e sintomas:
    • As lesões podem ser únicas ou múltiplas.
    • As lesões da mucosa, destrutivas e dolorosas, afetam a mucosa nasofaríngea e palatina (e, ocasionalmente, o períneo).
    • Pode destruir completamente o septo nasal
    • Apresenta-se com secreções mucosas, dor e deformações

Leishmaniose visceral (LV)

  • Estirpes responsáveis:
    • L. donovani
    • L. Infantum
  • Período de incubação: 2-6 meses (mas pode durar até 24 meses)
  • Sinais e sintomas:
    • A disseminação ocorre desde a lesão inicial até às células reticuloendoteliais, incluindo o baço, fígado, gânglios linfáticos e medula óssea.
    • Sintomas sistémicos:
      • Febre, rigidez e arrepios
      • Anorexia
      • Perda de peso
    • Hiperpigmentação da pele
    • Linfadenopatia
    • Desconforto abdominal (secundário à hepatoesplenomegalia)
    • Palidez (secundária à anemia resultante de sequestro esplénico ou supressão da medula óssea)
    • Erupção e hemorragia petequial (por trombocitopenia e/ou pancitopenia por disfunção da medula óssea)
    • Na doença avançada: ascite e edema (pela hipoalbuminemia)
    • Leishmaniose dérmica pós-Kala-Azar (PKDL):
      • Na Índia, Sudão e outros países da África Oriental, alguns desenvolvem lesões cutâneas durante a LV ou após o seu tratamento.
      • Apresenta-se com máculas hipopigmentadas, pápulas ou nódulos; é possível a infiltração da pele e mucosa oral

Diagnóstico

Métodos de diagnóstico

  • Dependentes da história (incluindo viagens) e dos achados clínicos
  • Espécies:
    • LC: aspiração, raspagem ou biópsia da lesão cutânea
    • Leishmaniose mucosa: biópsia da mucosa, raspagens dentárias
    • LV: aspirado de medula óssea, fígado, gânglios linfáticos ou baço
  • Testes:
    • Observação histopatológica da espécie:
      • Uso de coloração de Giemsa, Leishman, ou Wright
      • Visualização de corpos amastigotas ou corpos de Leishman-Donovan (microorganismos redondos com núcleo, citoplasma e cinetoplasma em forma de bastão)
    • Cultura de aspirado de tecido (resultados em cerca de 1-3 semanas)
    • Testes moleculares (requerem laboratórios especializados): reação em cadeia da polimerase (PCR – “polymerase chain reaction”)
    • Teste cutâneo (teste cutâneo de Montenegro):
      • Injeção de promastigotas mortos; ≥ 5-mm de área de endurecimento é positivo
      • Utilizado na LC (exceto na forma difusa)
      • Teste positivo: infeção presente ou antiga (resolvida)
      • Teste negativo em pacientes imunodeprimidos, LV ativa (torna-se positivo após o tratamento)
      • Indisponível nos Estados Unidos

Testes adicionais para a LV

  • Serologia ou deteção de anticorpos:
    • Teste de imunoabsorção enzimática (ELISA)
    • Teste de anticorpos imunofluorescentes indiretos (IFAT)
  • Teste imunocromatográfico rápido:
    • Deteta anticorpos para um antigénio recombinante rK39 (39 aminoácidos na região da cinesina de L. infantum)
    • Utilizados na área (resultados em cerca de 15 minutos)
    • Sangue ou soro da picada
    • Positivo durante anos, logo não é utilizado na deteção de recidiva ou cura
  • Hemograma completo: ↓ glóbulos brancos, hemoglobina, plaquetas
  • Alteração dos parâmetros hepáticos

Tratamento

Leishmaniose cutânea

  • A maioria das lesões não complicadas (pequenas (< 1 cm), lesão única em pacientes imunocompetentes) resolvem espontaneamente.
  • O tratamento acelera a cura e diminui a sobreinfeção e o tempo de cicatrização.
  • Tratamento local recomendado em:
    • Lesões persistentes ou disseminadas
    • Lesões no rosto ou nas mãos
  • Opções de tratamento local:
    • Crioterapia
    • Tratamento com calor local
    • Fármacos antimoniais pentavalentes intralesionais
    • Paromomicina tópica
  • Tratamento sistémico recomendado:
    • LC Difusa, LR
    • Lesão de grandes dimensões (≥ 5 cm)
    • Lesões múltiplas cutâneas (> 4)
    • Nódulos subcutâneos
    • Pacientes imunodeprimidos com LC
    • Resistência ao tratamento local
  • Opções de tratamento sistémico:
    • Miltefosina
    • Azóis
    • Anfotericina desoxicolato
    • Anfotericina lipossomal B
    • Fármacos antimoniais pentavalentes (estibogluconato de sódio, antimoniato de meglumina)
    • Pentamidina

Leishmaniose mucocutânea

  • Fármacos antimoniais pentavalentes (com pentoxifilina)
  • Anfotericina lipossomal B
  • Miltefosina

LV

  • Anfotericina lipossomal B (mais utilizada na América e Europa)
  • Fármacos antimoniais pentavalentes
  • Miltefosina
  • Tratar a infeção por VIH, se presente, quando tolerado pelo paciente.
  • Prognóstico: taxa de mortalidade de 75%–90% sem tratamento

Prevenção

  • Reduzir a carga de flebótomos, pulverizando as áreas de estar/dormir com inseticida.
  • Minimizar a exposição a flebótomos:
    • Reduzir o tempo ao ar livre desde o amanhecer até ao anoitecer.
    • Usar redes mosquiteiras pulverizadas com inseticida.
    • Aplicar repelente de insetos na pele exposta.

Comparação de Protozoários Flagelados

Tabela: Comparação de protozoários flagelados clinicamente relevantes
Giardia Leishmania Trypanosoma Trichomonas
Características
  • 4 pares de flagelos
  • Forma oval
  • Disco adesivo
  • Anaeróbio
  • Variação antigénica
  • Flagelo polar único
  • Corpo esguio e alongado
  • Flagelo polar único
  • Membrana ondulada
  • Fino, com forma irregular
  • Variação antigénica
  • 5 flagelos
  • Membrana ondulada
  • Forma oval
  • Anaeróbio facultativo
Formas
  • Quisto
  • Trofozoíto
  • Promastigota
  • Amastigota
  • Tripomastigota
  • Amastigota
  • Epimastigota
  • Trofozoíto
  • Sem forma de quisto
Transmissão
  • Ingestão de água
  • Fecal-oral
  • Vetorial (flebótomo)
  • De humano para humano
  • Zoonótica (roedores, cães, raposas)
  • Vetor (mosca tsé-tsé, triatomíneos)
  • Transfusão de sangue
Sexualmente transmitidos
Clínica Giardíase Leishmaniose
  • Doença do sono africana (também conhecida como tripanossomose humana)
  • Doença de Chagas
Tricomoníase
Diagnóstico
  • ELISA
  • DFA
  • NAAT
  • Microscopia das fezes
  • Esfregaço de sangue periférico
  • Biópsia
  • PCR
  • Teste cutâneo para leishmaniose
  • Título de anticorpos
  • Esfregaço de sangue periférico
  • Título de anticorpos
  • Xenodiagnóstico
  • Microscopia das secreções vaginais
  • NAAT
  • Urina ou cultura de esfregaço uretral
Tratamento
  • Metronidazol
  • Tinidazole
  • Nitazoxanida
Dependendo da clínica:
  • Anfotericina B
  • Antimoniais pentavalentes
  • Miltefosina
Dependendo da doença clínica:
  • Suramina
  • Pentamidina
  • Melarsoprol
  • Eflornitina
  • Nifurtimox
  • Benzonidazole
  • Metronidazol
  • Tinidazole
Prevenção
  • Lavagem das mãos
  • Tratamento da água
  • Inseticida
  • Repelente de insetos
  • Roupa protetora
  • Inseticidas
  • Repelente de insetos
  • Redes mosquiteiras
  • Roupa protetora
  • Tratamento dos parceiros sexuais
  • Preservativos

ELISA: teste de imunoabsorção enzimática

DFA: teste direto de imunofluorescência

NAAT: teste de amplificação de ácidos nucleicos

PCR: reação em cadeia da polimerase

Diagnósticos Diferenciais

  • Histoplasmose: infeção fúngica que pode apresentar lesões cutâneas (nódulos, úlceras, placas). A histoplasmose também se propaga até aos gânglios linfáticos, fígado, baço e medula óssea por disseminação hematogénica, em pacientes imunodeprimidos. No entanto, a doença pulmonar é a manifestação mais comum. Testes de urina e antigénio sérico e cultura com história de viagens podem ajudar a diferenciar o agente etiológico.
  • Coccidioidomicose: infeção fúngica que se manifesta principalmente com sintomas pulmonares. Também podem surgir nódulos eritematosos dolorosos. O hemograma pode mostrar leucocitose e eosinofilia. A história clínica e os testes serológicos orientam para o diagnóstico.
  • Lepra: doença causada por Mycobacterium leprae, apresenta-se frequentemente com manifestações cutâneas semelhantes, que causam cicatrizes e deformações. A lepra afeta a pele e os nervos periféricos. A lepra provoca muitas vezes uma desfiguração grave associada a neuropatia, diferenciando-se assim da leishmaniose.
  • Carcinoma espinhocelular: as ulcerações centrais podem ser confundidas com um carcinoma espinocelular. A biópsia e a história de viagens são úteis para distinguir as lesões cutâneas.
  • Esporotricose: infeção causada por Sporothrix schenckii. A infeção linfocutânea é a forma mais comum e apresenta-se como a nocardiose cutânea (inoculação do solo através da pele com lesão(ões) eritematosa(s) nodular(es) ao longo dos vasos linfáticos). A cultura do material aspirado ajuda na distinção dos microorganismos.
  • Malária: doença infeciosa transmitida por mosquitos causada por microrganismos unicelulares do grupo Plasmodium. A malária apresenta-se com febre e calafrios em intervalos, com anemia e esplenomegalia, entre outros achados semelhantes à LV. A história clínica e o esfregaço de sangue periférico (que identifica o parasita infecioso) ajudam no diagnóstico.

Referências

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  2. Aronson, N. (2020). Cutaneous leishmaniasis: Treatment. UpToDate, Retrieved December 11, 2020, from https://www.uptodate.com/contents/cutaneous-leishmaniasis-treatment
  3. Bern, C. (2019). Visceral leishmaniasis: Epidemiology and control. UpToDate, Retrieved December 11, 2020, from https://www.uptodate.com/contents/visceral-leishmaniasis-epidemiology-and-control
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  7. Sundar, S. (2018). Leishmaniasis. Jameson J, & Fauci A.S., & Kasper D.L., & Hauser S.L., & Longo D.L., & Loscalzo J (Eds.), Harrison’s Principles of Internal Medicine, 20e. McGraw-Hill.
  8. Stark, C., & Vidyashankar, C. (2020) Leishmaniasis. Medscape. Retrieved 27 Dec 2020, from https://emedicine.medscape.com/article/220298-overview

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