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Intoxicação por Paracetamol

O paracetamol é um medicamento analgésico e antipirético não opióide de venda livre. É o analgésico mais utilizado em todo o mundo. A intoxicação por paracetamol é uma das causas mais comuns de intoxicação medicamentosa e morte. Como o paracetamol é metabolizado sobretudo a nível hepático, pode ocorrer hepatotoxicidade com risco de vida. Nos adultos, é recomendado um limite de < 4.000 mg/ dia de dose total de paracetamol (incluindo todas as fontes e vias). Durante a avaliação, é importante uma história clínica completa e a avaliação dos níveis de paracetamol sérico, uma vez que os estadios clínicos iniciais da intoxicação por paracetamol podem ser inespecíficos. O tratamento da intoxicação inclui concentração sérica do fármaco, estabilização, descontaminação e administração de N-acetilcisteína (NAC). O uso de NAC em menos de 8 horas após a ingestão está associado a bons outcomes. No entanto, sem tratamento, existe risco significativo de hepatotoxicidade grave e potencialmente morte.

Última atualização: 25 Feb, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Epidemiologia

  • Causa mais comum de insuficiência hepática aguda (IHA) nos Estados Unidos
  • Populações em risco:
    • Alfabetização limitada
    • Consumo marcado de paracetamol
    • Uso combinado de paracetamol/opióide
  • Um grande número de intoxicações são não intencionais:
    • Não reconhecer o paracetamol como parte da medicação habitual
    • Não compreensão das instruções de toma
  • A identificação precoce da intoxicação está associada a taxas de mortalidade baixas.
  • Desenvolvimento de IHA:
    • Associada a 28% de mortalidade
    • Um terço dos casos requer transplante hepático.

Fisiopatologia

Farmacocinética

  • O paracetamol é absorvido rapidamente pelo trato GI.
  • As concentrações séricas da dose terapêutica atingem o pico após 0,5–2 horas.
  • Em caso de intoxicação:
    • As concentrações séricas atingem o pico em 4 horas.
    • Pode ser > 4 horas se ingerido em conjunto com fármacos que atrasam o esvaziamento gástrico
  • Dose Terapêutica:
    • Crianças: 10–15 mg/kg a cada 4–6 horas
    • Adultos: 325–1.000 mg a cada 4–6 horas (máximo: 4 g por dia)
  • Dose tóxica (ingestão única):
    • > 250 mg/kg ou > 12 g num período de 24 horas
    • Nota: limiar de dose mais baixo nos casos de alcoolismo/uso de anticonvulsivantes
    • A ingestão de > 350 mg/kg, se não for tratada, pode resultar em toxicidade grave
    • Toxicidade hepática grave: pico de AST ou ALT > 1.000 UI/L

Metabolismo normal

  • Cerca de 90% é metabolizado no fígado em sulfato e glicuronídeo → excretado na urina
  • O restante sofre oxidação através do citocromo hepático P450 (principalmente CYP2E1)
    • A via CYP2E1 produz o metabolito tóxico N-acetil-p-benzoquinona-imina (NAPQI).
    • O NAPQI normalmente é desintoxicado pela glutationa → compostos não tóxicos de cisteína e mercaptato → excretados na urina

Patogénese

  • Em doses terapêuticas de paracetamol:
    • A via NAPQI é subutilizada.
    • Os metabolitos do NAPQI são rapidamente conjugados a compostos não tóxicos.
  • Em doses tóxicas:
    • As vias primárias do metabolismo hepático tornam-se sobressaturadas.
    • ↑ Metabolismo de paracetamol via citocromo P450 → ↑ Produção de NAPQI
    • ↑ NAPQI esgota os níveis de glutationa e satura as vias de eliminação
    • ↑ NAPQI livre liga-se a macromoléculas hepáticas → produz adutos de proteína NAPQI (processo irreversível) → ↑ stresse oxidativo → necrose hepatocelular

Apresentação Clínica

O curso clínico da intoxicação por paracetamol é frequentemente dividido em 4 fases classificadas consoante a duração desde o momento da ingestão.

  • Fase I (primeiras 24 horas) :
    • Náuseas e vómitos, mal-estar
    • Pode ser assintomático
    • Os exames laboratoriais habitualmente não têm alterações
  • Fase II (24–72 horas) :
    • A necrose hepática contínua leva a ↑ transaminases em 36 horas
    • Ocorre dor no hipocôndrio direito e hepatomegalia
    • ↑ Tempo de protrombina (TP) e bilirrubina total, pode ocorrer oligúria e alterações da creatinina
  • Fase III (72–96 horas) :
    • Pico de disfunção hepática.
    • Regressam os sintomas da fase I juntamente com icterícia, confusão e diátese hemorrágica.
    • Hepatotoxicidade grave:
      • ALT, AST > 10.000 UI/L
      • TP/INR aumentado
      • Acidose láctica
      • Bilirrubina > 4 mg/dL
    • Podem surgir complicações como IHA, insuficiência renal e pancreatite
    • A morte geralmente ocorre devido à falência de múltiplos órgãos.
  • Fase IV (4 dias a 2 semanas) :
    • Se sobreviverem à fase III, entram numa fase de recuperação.
    • Por norma, existe recuperação completa na 1ª semana (recuperação mais longa nos pacientes gravemente doentes).
    • Os sintomas e as análises laboratoriais podem levar semanas para voltarem ao normal.

Diagnóstico

Avaliação

  • Colher uma história clínica completa: intenção, dose, hora da ingestão, fármacos ingeridos e comorbilidades.
  • A concentração sérica de paracetamol é a chave para o diagnóstico.
    • Deve ser avaliada em todos os casos
    • Retirar 4 horas após o momento da ingestão (níveis < 4 horas podem não ser indicativos de valores de pico).
    • Se o tempo de ingestão for > 4 horas ou for desconhecido → avaliação imediata dos níveis séricos de paracetamol → repetir em 4 horas
    • Se os valores séricos iniciais forem indetetáveis → observar o paciente e repetir o doseamento passado 4 horas
  • O tempo de ingestão e os níveis séricos de paracetamol são os melhores preditores de hepatotoxicidade.
  • Se a toxicidade for confirmada ou previsível, devem solicitar-se exames adicionais:
    • Bioquímica
    • Função hepática
    • TP/INR
    • Análise súmaria da urina

Nomograma de Rumack-Mateus

  • Orientação relativamente ao uso do antídoto N-acetilcisteína (NAC) com base no nível sérico de paracetamol e as horas desde a ingestão em relação à probabilidade de hepatotoxicidade
  • Os casos que ficam acima da linha de tratamento são tratados com NAC.
  • Não pode ser utilizado nos casos de ingestão > 24 horas, doses elevadas repetidas, intoxicação intravenosa ou dose de libertação sustentada
Rumack matthew nomograma overdose de acetaminofeno

Nomograma de Rumack-Matthew (nomograma de toxicidade para paracetamol):
Utilizado após ingestão única aguda de paracetamol.
O nomograma prevê hepatotoxicidade potencial a partir de 4 horas após a ingestão. Níveis medidos antes das 4 horas podem não ser confiáveis.
O nomograma não pode ser utilizado para ingestões que ocorreram > 24 horas antes da apresentação.

A linha superior (vermelha) é a linha Rumack-Mateus; valores acima desta linha desenvolvem toxicidade (observada em 60% casos).
A linha inferior (azul) é a linha de tratamento (a linha de tratamento exigida pela Food and Drug Administration dos EUA deve estar 25% abaixo da linha original).

O tratamento com NAC é administrado quando o nível de paracetamol está na linha de tratamento 4 horas após a ingestão (que está abaixo do limite de toxicidade).

Imagem por Lecturio.

Tratamento

Abordagem terapêutica

Implica cuidados de suporte, limitando a absorção de fármacos e o tratamento dos efeitos tóxicos:

  • Tratamento inicial: assegurar a via aérea, respiração e circulação
  • Descontaminação GI: carvão ativado para todos os adultos com ingestão há menos de 4 horas
    • Mais eficaz do que induzir vómito e lavagem gástrica
    • Não utilizar nos casos de sedação ou incapacidade de controlar a via aérea
Algoritmo de tratamento para acetaminofeno

Visão geral do algoritmo de tratamento para toxicidade de acetaminofeno

Imagem por Lecturio.

N-acetilcisteína (NAC)

  • Antídoto para intoxicação por paracetamol, administrado a todos os indivíduos em risco de hepatotoxicidade
  • Repõe as reservas de glutationa e, posteriormente, diminui a produção de NAPQI
  • Indicações para NAC:
    • História de ingestão de paracetamol e evidência de qualquer lesão hepática
    • Niveís séricos de paracetamol (avaliados após ≥ 4 horas) acima da linha de tratamento do nomograma
    • Tempo de ingestão desconhecido e nível sérico do fármaco > 10 µg/mL
    • Suspeita de dose única > 7,5 g ou 150 mg/kg (se o valor sérico de paracetamol não estiver disponível > 8 horas após a ingestão)
    • > 24 horas após a ingestão com evidência de lesão hepática
  • Se for administrado em menos de 8 horas, evita a hepatotoxicidade grave e a morte é rara.
  • Protocolo e duração do tratamento:
    • Pode variar caso a caso tendo por base a avaliação e decisão médica
    • O tratamento dura cerca de 20 a 72 horas.
  • Disponível nas formas oral e IV
    • Em geral, ambas são aceitáveis.
    • Utilizar via IV nos casos de:
      • Vómitos incoercíveis
      • Insuficiência hepática
      • Contraindicação para a via oral: pancreatite, íleo, obstrução/lesão intestinal
  • Efeitos adversas:
    • Anafilaxia: 10%–20% desenvolvem uma reação de hipersensibilidade.
    • Vómitos: Cerca de 33% dos casos desenvolvem náuseas e vómitos.
      • Se ocorrer vómito ≤ 1 hora após a administração de NAC → repetir a dose
      • Se vómitos persistentes → administrar por via IV

Referências

  1. Burns, MJBurns, M. J., Friedman, S. L. & Larson, A. M. (2021). Acetaminophen (paracetamol) poisoning in adults: Pathophysiology, presentation, and evaluation. UpToDate. Retrieved July 30, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/acetaminophen-paracetamol-poisoning-in-adults-pathophysiology-presentation-and-evaluation
  2. Heard, K. & Dart, R. (2021). Acetaminophen (paracetamol) poisoning in adults: Treatment. UpToDate. Retrieved July 30, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/acetaminophen-paracetamol-poisoning-in-adults
  3. Ghanem, C. I., Pérez, M. J., Manautou, J. E. & Mottino, A. D. (2016). Acetaminophen from liver to brain: New insights into drug pharmacological action and toxicity. Pharmacol Res 109, 119–131.

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