Sobredosis Por Acetaminofén

El acetaminofén es un medicamento analgésico y antipirético no opioide de venta libre. El acetaminofén es el analgésico más utilizado a nivel mundial. La sobredosis por acetaminofén es también una de las causas más comunes de intoxicación y muerte por medicamentos. Dado que se metaboliza principalmente en el hígado, la sobredosis puede provocar una hepatotoxicidad que pone en peligro la vida. En adultos, se recomienda limitar la dosis total de acetaminofén (de todas las fuentes y vías) a < 4 000 mg al día. Durante la evaluación, es importante realizar una anamnesis detallada y medir los niveles de acetaminofén en suero, ya que las fases clínicas iniciales de la sobredosis pueden ser inespecíficas. El tratamiento de la sobredosis incluye la concentración sérica del medicamento, la estabilización, la descontaminación y la administración de N-acetilcisteína. El uso de N- acetilcisteína dentro de las 8 horas siguientes a la ingestión se asocia con buen pronóstico. Sin embargo, sin tratamiento, los casos corren un riesgo significativo de hepatotoxicidad grave y potencialmente mortal.

Última actualización: 2 Feb, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Epidemiología

  • La causa más común de insuficiencia hepática aguda en Estados Unidos
  • Poblaciones de riesgo:
    • Personas analfabetas
    • Uso intensivo de acetaminofén
    • Uso de la combinación acetaminofén/opioides
  • Un número importante de sobredosis son involuntarias:
    • No reconocer el contenido de acetaminofén en la medicación
    • Comprensión incorrecta de las instrucciones de dosificación
  • La identificación temprana de la sobredosis se asocia a una baja tasa de mortalidad.
  • Desarrollo de injuria hepática aguda:
    • Asociado a un 28% de mortalidad
    • Un-tercio de los casos de injuria hepática aguda requieren un trasplante de hígado.

Fisiopatología

Farmacocinética

  • El acetaminofén se absorbe rápidamente a través del tracto gastrointestinal.
  • Las concentraciones séricas de la dosis terapéutica alcanzan su máximo después de 0,5-2 horas.
  • En sobredosis:
    • Las concentraciones séricas alcanzan su máximo en 4 horas.
    • Puede ser > 4 horas si se toma con medicamentos que retrasan el vaciado gástrico
  • Dosis terapéutica:
    • Niños: 10–15 mg/kg cada 4–6 horas
    • Adultos: 325–1000 mg cada 4–6 horas (máximo: 4 g al día)
  • Dosis tóxica (ingestión única):
    • > 250 mg/kg o > 12 g en un periodo de 24 horas
    • Nota: El umbral de dosis es más bajo en los consumidores de alcohol/anticonvulsivantes
    • La ingestión de > 350 mg/kg puede provocar una toxicidad hepática severa si no se trata
    • Toxicidad severa del hígado: pico de AST o ALT > 1000 UI/L

Metabolismo normal

  • Alrededor del 90% se metaboliza en el hígado a sulfato y glucurónido → se excreta en la orina
  • El resto se oxida a través del citocromo P450 hepático (principalmente CYP2E1)
    • La vía CYP2E1 produce el metabolito tóxico N-acetil-p-benzoquinona-imina (NAPQI).
    • El NAPQI es normalmente desintoxicado por el glutatión → compuestos de cisteína y mercaptato no tóxicos → excretados en la orina

Patogénesis

  • A dosis terapéuticas de acetaminofén:
    • La vía NAPQI está relativamente fuera de uso.
    • Los metabolitos del NAPQI se conjugan rápidamente en compuestos no tóxicos.
  • A dosis tóxicas:
    • Las vías primarias del metabolismo hepático se sobresaturan.
    • ↑ Metabolismo del acetaminofén a través del citocromo P450 → ↑ Producción de NAPQI
    • ↑ NAPQI agota los niveles de glutatión y satura las vías de eliminación
    • ↑ El NAPQI libre se une a macromoléculas hepáticas → produce aductos NAPQI-proteína (proceso irreversible) → ↑ estrés oxidativo → necrosis hepatocelular.

Presentación Clínica

El curso clínico de la intoxicación por acetaminofén suele dividirse en 4 estadios que se clasifican según la duración desde el momento de la ingestión.

  • Estadio I (primeras 24 horas):
    • Náuseas y vómitos, malestar general
    • Puede ser asintomático
    • Los estudios de laboratorio suelen ser normales.
  • Estadio II (24–72 horas):
    • La necrosis hepática en curso da lugar a transaminasas ↑ a las 36 horas
    • Se produce dolor abdominal en el hipocondrio derecho y hepatomegalia.
    • ↑ Puede producirse tiempo de protrombina (TP) y bilirrubina total, oliguria y creatinina anormal
  • Estadio III (72–96 horas):
    • Pico de alteraciones de la función hepática.
    • Los síntomas de la fase I vuelven a aparecer con ictericia, confusión y diátesis hemorrágica.
    • Hepatotoxicidad grave:
      • ALT, AST > 10 000 IU/L
      • TP/INR prolongado
      • Acidosis láctica
      • Bilirrubina > 4 mg/dL
    • Posiblemente complicado con insuficiencia hepática aguda, insuficiencia renal y pancreatitis
    • La muerte suele producirse por un fallo multiorgánico.
  • Estadio IV (de 4 días a 2 semanas):
    • Si se sobrevive a la fase III, los casos entran en una fase de recuperación.
    • La recuperación suele ser completa en la primera semana (más tiempo si la enfermedad es grave).
    • Los síntomas y los valores de laboratorio pueden tardar semanas en volver a la normalidad.

Diagnóstico

Evaluación

  • Obtener unos antecedentes exhaustivos: intención, dosis, tiempo de ingestión, medicamentos adicionales ingeridos y comorbilidades.
  • La concentración sérica de acetaminofén es la base del diagnóstico.
    • Debe medirse en todos los casos
    • Extraer 4 horas después del momento de la ingestión (los niveles < 4 horas pueden no ser indicativos de los valores máximos).
    • Si el tiempo de ingestión > 4 horas o se desconoce → obtener los niveles de acetaminofén séricos de inmediato → repetir en 4 horas.
    • Si los niveles de acetaminofén iniciales no son detectables → observar al individuo y repetir en 4 horas
  • El tiempo de ingestión y los niveles de acetaminofén séricos son los mejores predictores de hepatotoxicidad.
  • Si se confirma o predice la toxicidad, se deben solicitar análisis adicionales:
    • Química sanguínea
    • Perfil hepático
    • TP/INR
    • Análisis de orina

Nomograma de Rumack-Matthew

  • Orientar el uso del antídoto N-acetilcisteína (NAC) en función de los niveles séricos de acetaminofén y de las horas transcurridas desde la ingestión en relación con la probabilidad de hepatotoxicidad
  • Los casos que se encuentran por encima de la línea de tratamiento se tratan con NAC.
  • No se puede utilizar para la ingestión que ocurrió > 24 horas antes de la presentación, dosis elevadas repetidas, sobredosis intravenosa o dosis de liberación sostenida
Rumack matthew nomograma sobredosis de acetaminofén

Nomograma de Rumack-Matthew (nomograma de toxicidad del acetaminofén):
Se utiliza tras una única ingestión aguda de acetaminofén.
El nomograma predice la hepatotoxicidad potencial a partir de las 4 horas después de la ingestión. Los niveles medidos antes de las 4 horas pueden no ser confiables.
El nomograma no puede utilizarse para las ingestas que se produjeron > 24 horas antes de la presentación.

La línea superior (roja) es la línea Rumack-Matthew; los valores por encima de esta línea desarrollan toxicidad (señalada en el 60%).
La línea inferior (azul) es la línea de tratamiento (la FAD exige que la línea de tratamiento esté un 25% por debajo de la línea original).

El tratamiento con NAC se administra cuando el nivel de acetaminofén está en la línea de tratamiento 4 horas después de la ingestión (que está por debajo del umbral de toxicidad).

Imagen por Lecturio.

Tratamiento

Enfoque de tratamiento

Contempla los cuidados de soporte, la limitación de la absorción del medicamento y el tratamiento de los efectos tóxicos:

  • Tratamiento inicial: asegurar la vía aérea, la respiración y la circulación
  • Descontaminación gastrointestinal: carbón activado a todos los adultos que se presenten dentro de las 4 horas siguientes a la ingestión
    • Más eficaz que la emesis inducida y el lavado gástrico
    • No administrar si la persona está sedada o es incapaz de manejar su vía respiratoria.
Algoritmo de tratamiento del acetaminofén

Resumen del algoritmo de tratamiento de la toxicidad por acetaminofén

Imagen por Lecturio.

N-acetilcisteína (NAC)

  • Antídoto para el acetaminofén, administrado a todas las personas con riesgo de hepatotoxicidad
  • Completa las reservas de glutatión y posteriormente disminuye la producción de NAPQI
  • Indicaciones de la NAC:
    • Antecedentes de ingestión de acetaminofén y evidencia de cualquier lesión hepática
    • Niveles de acetaminofén séricos (extraída a ≥ 4 horas) por encima de la línea de tratamiento del nomograma
    • Hora de ingestión poco clara y nivel de droga en suero de > 10 µg/mL
    • Sospecha de dosis única de > 7,5 g o 150 mg/kg (si los niveles de acetaminofén séricos no están disponibles > 8 horas después de la ingestión)
    • > 24 horas después de la ingestión con evidencia de lesión hepática
  • Si se administra dentro de las 8 horas, se previene la hepatotoxicidad grave y la muerte es rara.
  • Protocolo y duración del tratamiento:
    • Puede variar según el caso individual y el juicio clínico
    • Los casos se tratan generalmente durante 20–72 horas.
  • Disponible en forma oral e intravenosa
    • En general, ambos son aceptables.
    • Utiliza la intravenosa para:
      • Casos con vómitos intratables
      • Insuficiencia hepática
      • Contraindicaciones de la vía oral: pancreatitis, íleo, obstrucción/lesión intestinal
  • Reacciones adversas:
    • Anafilaxia: 10%–20% desarrollan una reacción de hipersensibilidad.
    • Vómitos: Alrededor del 33% de los casos desarrollan náuseas y vómitos.
      • Si se producen vómitos ≤ 1 hora después de la administración de NAC → repetir la dosis
      • Si los vómitos son persistentes → administrar vía intravenosa

Referencias

  1. Burns, M. J., Friedman, S. L. y Larson, A. M. (2021). Acetaminophen (paracetamol) poisoning in adults: Pathophysiology, presentation, and evaluation. UpToDate. Retrieved July 30, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/acetaminophen-paracetamol-poisoning-in-adults-pathophysiology-presentation-and-evaluation
  2. Heard, K. & Dart, R. (2021). Acetaminophen (paracetamol) poisoning in adults: Treatment. UpToDate. Retrieved July 30, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/acetaminophen-paracetamol-poisoning-in-adults
  3. Ghanem, C. I., Pérez, M. J., Manautou, J. E. & Mottino, A. D. (2016). Acetaminophen from liver to brain: New insights into drug pharmacological action and toxicity. Pharmacol Res 109, 119–131.

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